Trans-4-[[(5S)-5-[[[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]metyl](2-metyl-2H- tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5,-tetrahydro-7,9-dimetyl-1H-1-benzazepín-1-yl]metyl]cyklohexánkarboxylová kyselina

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predmetný vynález sa týka trans-4-(5 S)-5-3,5-bis(trifluórmetyl)fenylmetyI(2-metyl-2 H-tetrazol-5-yI)amino-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimetyI-1 H 1-benzazepín-1-yImetyIcykIohexánkarboxylovej kyseliny, farmaceuticky prijateľných solí a kryštalických foriem tejto zlúčeniny a ich prípravy a použití tejto zlúčeniny.0002 Dyslipidémia je hlavným rizikovým faktorom kardiovaskulárnych ochorení (CD). Nízke plazmatické hladiny komplexu vysoko hustotného Iipoproteínu a cholesterolu (HDL-c) buď snormálnymi alebo zvýšenými hladinami komplexu nízko hustotného Iipoproteínu a cholesterolu (LDL-c) sú významným rizikovým faktorom pre vývoj aterosklerózy a s ňou spojeného ochorenia koronárnej artérie. Transportný proteín prenášajúci estery cholesterolu (CETP) je glykoproteín, ktorý uľahčuje výmenu cholesterylesterov vHDL za triglyceridy vlipoprotelnoch bohatých na triglyceridy. Čistým výsledkom aktivity CETP je zníženie hladiny HDL cholesterolu a zvýšenie hladiny LDL cholesterolu. Predpokladá sa, že tento účinok na proñl Iipoproteínu je pro-aterogénny, obzvlášť u jedincov, ktorých Iipidový proteín predstavuje zvýšené riziko pre CHD.0003 Zverejnená PCT prihláška W 0 06/002342 opisuje niektoré zlúčeniny,ktoré majú nižšie uvedenú štruktúru, kde R-R° majú význam opísaný vcitovanom dokumente, ktoré sú vhodné na liečbu kardiovaskulárnych ochorení.0004 Nehľadiac na vyššie uvedený dokument stále existuje veľký dopyt po účinných zlúčeninách, ktoré sú užitočné na liečbu kardiovaskulárnych ochorení,vrátane aterosklerózy a/alebo dyslipidémie.0005 Existuje potreba poskytnúť zlúčeniny účinné pri liečbe kardiovaskulárnej choroby prostrednictvom perorálneho podávania, ktoré sú stabilné vkyslom prostredi, ako je prostredie panujúce vžalúdku. Ďalej,akonáhle sa zlúčeniny aplikujú, je potrebné, aby vykazovali dostatočne vysokú biologickú dostupnosť a/alebo perorálnu expozíciu pre účinnejšiu liečbu.0006 Predmetný vynález sa týka týchto potrieb a poskytuje zlúčeniny vhodné na liečbu kardiovaskulárnych chorôb, vrátane, avšak bez obmedzenia na nasledujúci výpočet, dyslipidémie a aterosklerózy. Predmetný vynález poskytuje zlúčeniny vykazujúce zvlášť výhodné a nečakané vlastnosti. Fyzikálne a farmakologické vlastnosti zlúčeniny podľa predmetného vynálezu ich činia zvlášť vhodnými pre formulovanie do tabliet na perorálnu aplikáciu. Uvedené zvlášť výhodné vlastnosti zahŕňajú, okrem iného, väčšiu stabilitu,rozpustnosť a/alebo biologickú dostupnosť.0007 Predmetný vynález poskytuje zlúčeninu, ktorou je trans-4-(5 S)-53,5-bis(trifluórmetyl)fenylmetyl(2-metyl-2 H-tetrazol-5-yl)amino-2,3,4,5 tetrahydro-7,9-dimetyl-1 H-1-benzazepín-1-yümetyljgyklohexánjgarboxylová kyselina identiñkovaná podľa Chemical Abstracts Index Name (označovaná vtomto texte ako BCCA), ktorá má štruktúru znázornenú nižšie vzórcom I, a farmaceuticky prijateľné soli tejto zlúčeniny.0008 Uvedená zlúčenina, BCCA, môže byt voľná kyselina (označovaná v tomto texte ako BCCA voľná kyselina) alebo jej farmaceuticky prijatelná soľ,rovnako ako solvát (tu označovaný ako BCCA.soIvát) a hydrát (tu označovaný ako BCCA.hydrát). Molekuly solvátu zahŕňajú vodu (ako hydrát), metanol,etanol, kyselinu mravčiu, kyselinu octovú a izopropanol.0009 Predmetný vynález poskytuje zlúčeninu, ktorou je BCCA, jej farmaceuticky prijateIná sol alebo jej hydrát alebo solvát. Vjednej forme je BCCA poskytnutá ako voľná kyselina. V iných formách je BCCA poskytnutá ako BCCA.hydrát alebo BCCA(buď voľná kyselina alebo sol).solvát v kryštalickej forme. V ďalších formách predmetný vynález poskytuje BCCA z BCCA.hydrátu alebo BCCA.soIvátu v amorfnej pevnej forme.0010 Predmetný vynález poskytuje zlúčeninu, ktorou je BCCA.hydrát v kryštalickej forme charakteristickej röntgenovým práškovým difraktogramom získaným z CuKa zdroja (A 1,54056 A), ktorý zahŕňa píky pri a) 7,5, 9,2, 10,7 a 15,5 /- 0,2 v 20 b) 7,5, 9,2, 10,7, 13,8, 15,0, 15,5 a 19,5 /- 0,2 v 28 alebo c) 7,5, 9,2, 10,7, 13,8, 11,3, 15,0, 15,5, 17,7, 19,5 a 25,1 /- 0,2 v 20.0011 V ďalších formách je BCCA poskytnutá ako BCCA.hydrát v kryštalickej forme charakteristickej NMR spektrom v pevnej fáze, ktoré zahŕňa píky,vztiahnuté na adamantán (ô 29,5 ppm) pri a) 175,6, 168,0, 61,1, 21,2 a 18,30012 V ďalších formách je BCCA poskytnutá ako BCCA.hydrát v kryštalickej forme charakteristickej aspoň jedným z nasledujúcich znakov a) röntgenovým práškovým difraktogramom získaným z CuKa zdroja (A 1,54056 A), ktorý zahŕňa píky pri 7,5, 9,2, 10,7 a 15,5 1 0,2 v 28 alebo b) NMR spektrom v pevnej fáze, ktoré zahŕňa píky, vztiahnuté na adamantán (ö 29,5 ppm) pri 175,6,168,0, 61 ,1, 21 ,2 a 18,3 /- 0,2 ppm.0013 Predmetný vynález poskytuje zlúčeninu, ktorou je BCCA.hemi-tercbutylamínová soI.hemietanoIový solvát, v kryštalickej forme charakteristickej röntgenovým práškovým difraktogramom získaným z CuKa zdroja(A 1,54056 A), ktorý zahŕňa píky pri a) 5,5, 9,0, 14,3, 22,0 a 22,5 /-0,2 v 29 alebo b) 5,5, 9,0, 14,3, 17,5, 18,2, 19,4, 20,6, 22,0 a 22,5/-0,2 v 2 G alebo c) 5,5, 9,0, 13,2, 13,6, 14,3, 15,2, 17,5, 18,2, 19,4, 19,8, 20,6, 22,0 a 22,5 /-0,2 v 29.0014 Predmetný vynález poskytuje zlúčeninu, ktorou je solvátBCCA.kyse|ina mravčia v kryštalickej forme charakteristickej röntgenovým práškovým difraktogramom získaným z CuKa zdroja (A 1,54056 A), ktorý zahŕňa píky pri a) 15,4, 16,9, 18,2 a 18,6 /- 0,2 v 29 alebo b) 15,4, 15,7, 16,9,18,2, 18,6, 19,5, 22,8, 25,7 a 25,5 /- 0,2 v 29 alebo c) 13,0, 13,9, 15,4, 15,7,16,9, 16,4, 18,2, 18,6, 19,5, 20,8, 22,8, 25,7 a 25,5 /- 0,2 v 2 G.0015 Predmetný vynález poskytuje zlúčeninu, ktorou je solvát BCCA.kyse|ina octová v kryštalickej forme charakteristickej röntgenovým práškovým difraktogramom získaným z CuKa zdroja (A 1,54056 A), ktorý zahŕňa píky pri a) 12,9, 15,1, 18,4, 19,4 a 20,8 /- 0,2 v 26 alebo b) 12,9, 13,8,15,1, 16,4, 17,8, 18,4, 19,4, 20,1 a 20,8 /- 0,2 v 26 alebo c) 11,00, 12,9, 13,8,15,1, 15,6, 16,4, 17,8, 18,4, 19,4, 20,1, 20,8 a 21,7 /- 0,2 v 29.0016 Predmetný vynález poskytuje zlúčeninu, ktorou je solvát BCCA.tercbutylamínová so|.izopropano|ový solvát v kryštalickej forme charakteristickej röntgenovým práškovým difraktogramom získaným z CuKo zdroja (A 1,54056 A), ktorý zahŕňa píky pri a) 5,6, 11,3, 12,6 a 17,9 /- 0,2 v 2 G alebo b) 5,6, 8,0,11,3, 12,6, 17,9, 20,4 a 24,1 /- 0,2 v 29.0017 Vďalšej forme predmetný vynález poskytuje BCCA alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ ako solvát, kde solvát je vybratý z vody(označovaný taktiež ako hydrát), metanolu, etanolu, izopropanolu, kyseliny mravčej alebo kyseliny octovej. Molárny pomer BCCA k solvátu môže byt od 110,3 do 11, výhodnejšie medzi 120,5 a 11 /- 0,2 (BCCA alebo soľzsolvát). Medzi výhodné solváty patrí voda, izopropanol a etanol.0018 Vďalšej forme predmetný vynález poskytuje BCCA vo forme farmaceutický prijateľnej soli. Výhodné kaüóny pre farmaceuticky prijateľnú sol môžu byť Vybraté zo skupiny zahŕňajúcej sodík, draslík, horčík, vápnik, zinok alebo terc-butylamln (alebo terc-butylamónium). Výhodnejšlmi katiónmi sú sodík, vápnik alebo terc-butylamin.0019 Predmetný vynález poskytuje vpodstate čistú BCCA ako voľnú kyselinu BCCA alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ, BCCA.hydrát,BCCA.solvát (alebo BCCA.hydrát) a BCCA soI.soIvát v kryštalickej forme

MPK / Značky

MPK: A61P 9/10, A61K 31/55, C07D 403/12

Značky: tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5,-tetrahydro-7,9-dimetyl-1h-1-benzazepín-1-yl]metyl]cyklohexánkarboxylová, trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]metyl](2-metyl-2h, kyselina

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/66-e15280-trans-4-5s-5-35-bistrifluormetylfenylmetyl2-metyl-2h-tetrazol-5-ylamino-2345-tetrahydro-79-dimetyl-1h-1-benzazepin-1-ylmetylcyklohexankarboxylova-kyselina.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Trans-4-[[(5S)-5-[[[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]metyl](2-metyl-2H- tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5,-tetrahydro-7,9-dimetyl-1H-1-benzazepín-1-yl]metyl]cyklohexánkarboxylová kyselina</a>

Podobne patenty