Postupy a medziprodukty na prípravu JAK inhibítora

Číslo patentu: E 20494

Dátum: 06.09.2012

Autori: Liu Pingli, Zhou Jiacheng, Wu Yongzhong, Cao Ganfeng

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka postupov a medziproduktov na prípravu (1-(l-3-fluór-2-(trifluórmetyl)izonikotinoylpiperidin-4-yl 1-3-4-(7 H-pyrolo 2,3-dpyrimidin-4-yl)-1 H pyrazol-1-ylazetidín-3-ylłacetonitrilu, užitočného V liečbe ochorení týkajúcich sa aktivity Janus kináz (JAK) vrátane zápalových porúch, autoimunitných porúch, rakoviny a iných0002 Proteínkinázy (PK) regulujú rôzne biologické procesyšpecializované úlohy V hostiteľovi ľudských ochorení, vrátane rakoviny. Cytokíny, nízkomolekulové polypeptidy alebo glykoproteíny, regulujú mnoho dráh zapojených do hostiteľskej zápalovej reakcie na sepsu. Cytokíny ovplyvňujú bunkovú diferenciáciu, proliferáciu a aktiváciu a môžu modulovať aj pre zápalové, aj protizápalové odpovede, aby umožnili hostiteľovivhodne reagovať na patogény. Signalizácia širokého spektra cytokínov zahŕňa skupinu Janus kináz (JAK), proteínových tyrozínkináz a signálnych transduktorov a aktivátorov transkripcie (STAT). Existujú Štyri známe cicavčie JAK JAKl(Janus kináza-1), JAK 2, JAK 3 (tiež známa ako Janus kináza, leukocyt JAKL a L-JAK) a TYK 2 (proteín-tyrozínkináza 2). 0003 Cytokínom stimulované imunitné a zápalové odpovedeprispievajú k patogeneze ochorení patológie ako ťažkákombinovaná imunodeficiencia (SCID) vyplývajú z potlačenia imunitného systému, zatiaľ čo hyperaktívna alebo nevhodná imunitná/zápalová odpoved prispieva 1( patológii autoimunitných ochorení (napr. astma, systémový lupus erythematosus,tyreoiditída, myokarditída) a ochorení ako je napríklad sklerodermia a osteoartritída (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al.0004 Nedostatočnosť V expresii JAK je spojená s mnohými chorobnými stavmi. Napríklad, Jakl-/- myši sú pri narodení zakrpatené, zlyháva kojenie a umierajú perinatálne (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3) 373-83). Jak 2-/myšie embryá sú anemické a umierajú okolo dňa 12,5 postcoitum v dôsledku absencie definitívnej erytropoézy.0005 JAK/STAT dráha sa najmä všetky štyri JAK, pravdepodobne hrajú úlohu V patogenéze astmatickej reakcie, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, bronchitídy a ďalších príbuzných zápalových ochorení dolných dýchacích ciest. Viaceré cytokíny,ktoré signalizujú prostredníctvom JAK boli spájané so zápalovými ochoreniami/stavmi horných dýchacích ciest, ako sú tie, ktoré ovplyvňujú nos a dutiny (napr. rinitída a sinusitída), či klasické alergické reakcie alebo nie. JAK/STAT dráha je tiež zapojená aj do zápalových ochorení/stavov očí a chronických alergických reakcií.0006 K aktivácii JAK/STAT V rakovine môže dôjsť cytokínovou stimuláciou (napr. IL-6 alebo GM-CSF) alebo znížením endogénnych supresorov JAK signalizácie, ako je SOCS (supresorová alebo cytokínová signalizácia) alebo PIAS (proteínový inhibítor aktivovaného STAT) (Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49349-355, 2002). Aktivácia STAT signalizácie, ako aj dalších dráh zostupne JAK (napr. Akt) sa korelovala so zlou prognózou u mnohých typov rakoviny (Bowman, T., et al. Oncogene 19224742488, 2000). Zvýšené hladiny cirkulujúcich cytokínov, ktoré signalizujú prostredníctvom JAK/STAT, hrajú kauzálnu úlohu Vbyť prospešná u pacientov s rakovinou z dôvodov, ktoré presahujú potenciálnu protinádorovú aktivitu.0007 JAK 2 tyrozínkináza môže byť prospešná pre pacientov s myeloproliferatívnymi poruchami, napr. polycytémia Vera (PV),esenciálna trombocytémia (ET), myeloidná metaplázia s myelofibrózou (MMM) (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005 387-397). Inhibícia JAK 2 V 6 l 7 F kinázy znižuje proliferáciu hematopoetických buniek, čo naznačuje JAK 2 ako potenciálny cieľ pre farmakologickú inhibíciu u pacientov s PV, ET a MMM.0008 Z inhibície JAK môžu mať prospech pacienti trpiaci kožnými poruchami imunity, ako je psoriáza a senzibilizácia kože. Udržiavanie psoriázy pravdepodobne závisí na množstve zápalových cytokínov okrem rôznych chemokínov a rastových faktorov (JCI, ll 31664-1675), z ktorých mnohé signalizujú prostredníctvom JAK (Adv Pharmacol. 2000 47113-74).0009 JAK 1 hrá ústrednú úlohu V množstve signálnych dráh cytokínov a rastových faktorov, ktoré pri ich poškodení, môžu mať za následok alebo prispievať k chorobným stavom. Napríklad,hladiny IL-6 sú zvýšené u reumatoidnej artritídy, ochorenia, pri ktorom sa predpokladali škodlivé účinky (Fonesca, J.E. et al.,Autoimmunity Reviews, 82538-42, 2009). Vzhľadom k tomu, že IL-6 signály, najmenej čiastočne, prostredníctvom JAK 1, antagonizácia IL-6 priamo alebo nepriamo prostredníctvom inhibície JAK 1 pravdepodobne poskytujú klinický prospech (Guschin, D., N., et al Embo J l 41421, 1995 Smolen, J. S., et al. Lancet 37 l 987,2008). Okrem toho, V niektorých typoch rakoviny je výsledkom mutácie JAK 1 konštitutívny nežiaduci rast a prežitie nádorových buniek (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci USA, l 069414-8, 2009 Flex E., et al.J Exp Med. 2052751-8, 2008). U iných autoimunitných ochorení a rakovinách zvýšené systémové hladiny zápalových cytokínov, ktoré aktivujú JAKl, môžu prispieť k ochoreniu a/alebo súvisiacim symptómom. Preto pacienti s týmitochorobami môžu mať prospech z inhibície JAK 1. Selektívneinhibítory JAKl môžu byť účinné, a zároveň predchádzať zbytočným a potenciálne nežiaducim účinkom inhibície iných JAK kináz.0010 Selektívne inhibítory JAK 1, v porovnaní s inými JAK kinázami, môžu mať viac terapeutických výhod oproti menej selektívnym. inhibítoron S ohľadonl na selektivitu proti JAK 2,množstvo dôležitých cytokinov a rastových faktorov signalizuje cez JAK 2, vrátane, napríklad, erytropoietínu (Epo) a trombopoetínu (Tpo) (Parganas E, et al. Cell. 932385-95, 1998). Epo je kľúčový rastový faktor produkcie buniek červených krviniek teda nedostatok Epo-závislej signalizácie môže mať za následok znížené množstvo červených krviniek a anémiu(Kaushansky K, NEJM 3542034-45, 2006). Tpo, ďalší príklad JAK 2 závislého rastového faktora, hrá kľúčovú úlohu V regulácii proliferácie a dozrievania megakaryocytov - buniek, z ktorých sa produkujú doštičky (Kaushansky K, NEJM 3542034-45, 2006). Ako taká, znížená Tpo signalizácia by znížila počet megakaryocytov(megakaryocytopénia) a počet cirkulujúcich krvných doštičiek(trombocytopenia). To môže viesť k nežiaducemu a/alebo nekontrolovateľnému krvácaniu. Znížená inhibícia iných JAK, ako JAK 3 a Tyk 2, môže byť tiež žiaduca, pretože sa dokázalo, že ľudia, ktorým chýba funkčná verzia týchto kináz, trpia mnohými chorobami, ako sú ťažké kombinované imunodeficiencie alebo syndróm. hyperimunoglobulínu E (Minegishi, Y, et al. Immunity 25745-55, 2006 Macchi P, et al. Nature. 37765-8, 1995). Preto JAKl inhibitor so zníženou afinitou pre iné JAK by mal mať významné výhody oproti menej selektívnemu inhibítoru, pokiaľ ide o zníženie vedľajších účinkov zahŕňajúcich potlačenie imunity,anémiu a trombocytopéniú.0011 Vzhľadom k užitočnosti JAK inhibítorov, existuje potreba vývoja nových postupov pre prípravu JAK inhibítorov. Tentovynález je zameraný na túto potrebu a ďalšie.

MPK / Značky

MPK: C07D 491/10, C07D 487/04

Značky: inhibítora, postupy, přípravu, medziprodukty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/64-e20494-postupy-a-medziprodukty-na-pripravu-jak-inhibitora.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Postupy a medziprodukty na prípravu JAK inhibítora</a>

Podobne patenty