Soli substituovaného 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolínu

Číslo patentu: E 17991

Dátum: 29.03.2012

Autori: Militzer Hans-christian, Peters Jan Georg, Muller Hartwig

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka(ktorá sa ďalej nazýva ako soľ podľa predloženého vynálezu alebo ako dihydrochloridová soľ )spôsobov prípravy uvedenej soli podľa predloženého vynálezuuvedenej soli podľa predloženého vynálezu na terapiu a/alebo profylaxiu ochorenípoužitia uvedenej soli podľa predloženého vynálezu na prípravu lieku na terapiu a/alebo profylaxiu ochorení, obzvlášť hyperproliferatívnej poruchy a/alebo poruchy angiogenézy, obzvlášť na terapiu alebo profylaxiu rakoviny, hlavnerakoviny pľúc, obzvlášť nemalobunkového karcinómu pľúc, kolorektálnej rakoviny, melanómu, rakoviny pankreasu,hepatocelulámeho karcínómu alebo rakoviny prsníkafarmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje uvedenú soľ podľa predloženého vynálezu a farmaceutickej kombinácie, ktorá obsahuje uvedenú soľ podľa predloženého vynálezu vkombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími farmaceutickými činidlami.(ktorá sa ďalej nazýva ako Zlúčenina vzorca (I) alebo voľná báza), je patentovo chránené protirakovinové činidlo s novým mechanizmom účinku, ktoré inhibuje fosfatídylinozitol-3 kinázy triedy I (PI 3 K). Táto trieda kináz je atraktívnym cieľom, pretože kinázy PI 3 K hrajú ústrednú úlohu pri transdukcíi bunkových signálov z povrchových receptorov na prežitie a proliferáciu. Zlúčenina vzorca (I) vykazuje široké spektrum aktivity voči nádorom mnohýchhistologických typov a to ako in vitro tak in vivo.Uvedená zlúčenina vzorca (I) sa môže syntetizovať spôsobmi, ktoré sú opisane v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/EP 2003/010377, publikovanej ako W 0 04/029055 Al 8. apríla 2004, na strane 26 a ďalších.Okrem toho je uvedená Zlúčenina vzorca (I) publikovaná v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/US 2007/024985, publikovanej ako W 0 2008/070150 Al 12. júna 2008, (ktorá je tu zahrnutá odkazom V celom jeho rozsahu) ako Zlúčenina príkladu 13 2-amin 0-N-7-metoxy-8-(3 morfolin-4-ylpropoxy)-2,3-dihydroimidazo l ,2-cchinaz 0 lin-5-yljpyrimidín-S-karboxamid.Ďalej uvedená Zlúčenina vzorca (I) je ďalej opísaná vo W 0 2008/070150 na strane 9 a nasledujúcich a môže sa syntetizovať použitím spôsobov tu opísaných na str. 42 a ďalej. Údajepre biologické testy uvedenej zlúčeniny vzorca (I) sú uvedené na stranách 101 až 107.Uvedená zlúčenina vzorca (I) môže existovať V jednej alebo viacerých tautomérnych formách tautoméry, niekedy nazývané prototropné tautoméry, sú dve alebo viacero zlúčenín, ktoré sú odvodené migráciou vodíkového atómu, ktorá je sprevádzaná migráciou jednej alebo viacerýchjednoduchých väzieb ajednej alebo viacerých susedných dvojitých väzieb.- 3 Zlúčenina vzorca (l) môže napriklad existovať V tautomémej forme (Ia), V tautomémej forme(lb) alebo V tautomérnej forme (Ic) alebo môže existovať ako zmes ktorejkoľvek z týchto foriem,ako je znázomene nižšie. Rozumie sa, že Všetky takéto tautomérne formy sú zahmuté v rozsahuUvedená zlúčenína vzorca (I) môže existovať ako solvát solvátom na účely predloženého vynálezu je komplex rozpúšťadla a zlúčeniny vzorca (I) V pevnom stave. Medzi Vzorové solváty patria, ale nie sú obmedzené na, komplexy zlúčeniny podľa vynálezu s etanolom aleboUvedená zlúčenina vzorca (I) môže existovať ako hydrát hydráty sú špeciñckou formou solvátu, kde rozpúšťadlomje voda.Technický problém na riešenieVšeobecne sa pre danú farrnaceuticky účinnú zlúčeninu požadujú take farmaceuticky prijateľné formy, ktoré by zvyšovali farmaceutickú účinnosť uvedenej farmaceutický účinnej zlúčeniny,napríklad zlepšením fyzikálne-chemických Charakteristik, ako je chemická stabilita, fyzikálna stabilita, rozpustnosť in vivo, lepšia absorpcia farmaceuticky účinnej zlúčeniny in vivo, atď. Navyše by liečivá látka mala byť ideálne V stabilnej kryštalickej forme, ktorá sa môže pripraviť spoľahlivým spôsobom. Amorfné formy alebo kryštalické formy nižšieho rádu (napríklad mezomorfné formy) sú menej atraktívne, pretože so sebou nesú riziko neskoršej zmeny formy aUvedená zlúčenina vzorca (I) (čo je voľna báza) sa však mohla pripraviť iba v mezomorfnej forme, ktorá je stála v pevnom stave, avšak nie je stála pri 70 °C v kyslom vodnom roztoku anesie so sebou vyššie uvedene riziko neskoršej zmeny formy.Vyššie uvedený problém by bolo možné vyriešiť tvorbou kryštalickej soli voľnej bázy (I), ako náhle by vlastnosti tejto formy boli výhodnejšie ako vlastnosti voľnej bázy (l). Pri našej snahe pripraviť kryštalické formy solí zlúčeniny (I) sme zistili, že pripraviť kryštalické formy solí zlúčeniny (I) nie je take ľahké, ako by sa dalo očakávať pri zlúčenine, ktorá obsahuje bázickéOkrem toho zlúčenina vzorca (I) je veľmi málo rozpustná vo vode a vo väčšine organických rozpúšťadiel. V prítomnosti dvoch veľmi bázických centier (tabuľka I, pozri nižšie) sa jej rozpustnosť silne zlepší V kyslom prostredí. Čistenie a konečné spracovanie zlúčeniny vzorca (I)je teda náročnou úlohou.Nasledujúca štruktúra znázorňuje zlúčeninu vzorca (I), kde v zátvorkách sú uvedené vypočítané

MPK / Značky

MPK: C07D 487/04, A61P 35/00, A61K 31/519

Značky: substituovaného, 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolínu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/64-e17991-soli-substituovaneho-23-dihydroimidazo12-cchinazolinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Soli substituovaného 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]chinazolínu</a>

Podobne patenty