Zlúčeniny na inhibíciu enzýmov

Číslo patentu: E 14449

Dátum: 09.11.2006

Autori: Laidig Guy, Zhou Han-jie, Sun Congcong, Shenk Kevin

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 V eukaryotoch je proteínová degradácia prevažne sprostredkovaná prostredníctvom ubikvitinovej dráhy. kde sú proteíny zacielené na deštrukciu viazané na ubikvitín, polypeptid so 76 aminokyselinami. Ked sú zacielené, ubikvitinované proteíny potom slúžia ako substráty pre 26 s proteazóm, multikatalytickú proteázu,ktorá štiepi proteíny na krátke peptidy prostredníctvom pôsobenia svojich troch hlavných proteolytických aktivít. Zatial čo proteazómom spôsobená degradácia zohráva hlavnú úlohu v zmene vnútrobunkového proteínu,zohráva tiež kľúčovú úlohu v mnohých procesoch, ako je prezentácia hlavného komplexu histokompatibility0002 20 s proteazóm je 700 kDa cylindrický tvarovaný multíkatalytický proteázový komplex pozostávajúci z 28 podjednotiek usporiadaných do štyroch kruhov. ktorý zohráva dôležité úlohy v regulácii bunkového rastu,prezentácii hlavného komplexu histokompatibility triedy l, apoptóze, spracovaní antigénu, NF-KB aktivácii a transdukcii prozápalových signálov. V kvasinkách a iných eukaryotoch, 7 rôznych a podjednotiek tvorí vonkajšie kruhy a 7 rôznychB podjednotiek obsahuje vnútorné kruhy. Podjednotkya slúžia ako vázbové miestapre 19 S (PA 700) a 118 (PA 28) regulačné komplexy, ako aj fyzická bariéra pre vnútornú proteolytickú komoru tvorenú dvomaB podjednotkovými kruhmi. Teda. in vivo, sa predpokladá, že proteazóm existuje ako 26 s ćastica (26 S proteazóm). /n vivo experimenty ukázali, že inhibícia 20 s formy proteazómu sa môže ľahko dať do súvzťažnosti s inhibíciou 26 s proteazómu. Štiepenie amino-terminálových prosekvencií B podjednotiek počas tvorby častíc odkrýva amino-terminálové treonínové zvyšky, ktoré slúžia ako katalytické nukleofily. Podjednotky zodpovedné za katalytickú aktivitu v proteazóme teda majú amino terminálový nukleoñlny zvyšok a tieto podjednotky patria do rodiny N-terrninálových nukleoñlných (Ntn) hydroláz (kde nukleoñlným Nterminálovým zvyškom je napríklad Cys, Ser, Thr a iné nukleoñlné skupiny). Táto rodina zahŕňa napríklad penicilín G acylázu (PGA), penicilín V acylázu (PVA), glutamln PRPP amidotransferázu (GAT) a bakteriálnu glykozylasparaginázu. Okrem ubikvitínom exprimovaných 3 podjednotiek, vyššie stavovce majú tiež tri vinterferónom indukovateľné B podjednotky (LMP 7, LMP 2 a MECL 1), ktoré nahrádzajú ich normálne náprotivky,X, Y, respektíve Z, teda menia katalytickú aktivitu proteazómu. Prostredníctvom použitia rôznych peptidových substrátov, boli definované tri hlavné proteolytidté aktivity eukaryotickáho ZOS proteazómu chymotrypsínu podobná aktivita (CT-L), ktorá štiepi na velké hydrofóbne zvyšky trypslnu podobná aktivita (T-L). ktorá štiepi na základne zvyšky a peptidylglutamylpeptid hydrolyzujúca aktivita (PGPH), ktoré štiepi na kyselinové zvyšky. Proteazómu boli pripísané aj dve ďalšie menej určené aktivity BrAAP aktivita, ktorá štiepi na amino kyseliny s rozvetveným reťazcom a SNAAP aktivita, ktorá štíepi na malé neutrálne amino kyseliny. Zdá sa, že k hlavným proteazómovým proteolytickým aktivitám prispievajú rôzne katalytické polohy, pretože inhibítory, bodové mutácie vB podjednotkách a výmena v interíerón indukujúcich B podjednotiek mení tieto aktivity v rôznej miere.0003 V posledných rokoch sa proteazóm stal atraktívnym cieľom terapeutickej intervencie pri rakovine,imunitných a autoimunitných ochoreniach, zápale, ischemických stavoch, neurodegeneratívnych ochoreniach a iných ochoreniach, Dodnes je jediným FDA schváleným proteazómovým inhibítorom bortezomib(VELCADEW), avšak niekolko ďalších proteazómových inhibítorov je v súčasnosti hodnotených v klinických testoch. Doteraz sú všetky tieto terapeutické proteazómové inhibítory v súčasnosti podávané prostredníctvom IV. Klinické použitie proteazómových inhibítorov v liečení hematologických zhubných nádorov, ako je myelóm a Iymfóm, je obmedzené čiastočne potrebou častých lV podávaní a zlepšilo by sa perorálnym (PO) podávaním. Avšak, kvôli peptidovej povahe týchto molekúl, systémové vystavenie po PO podávaní týchto inhibítorov je obmedzené rôznymi faktormi vrátane pH v žalúdku, žalúdoćných a intestinálnych peptidáz, efluxných púmp,vylučovania žlče a intestinálnych a hepatálnych metabolických aktivít.0004 Spôsoby použité na prekonanie schopnosti peptidov, aby boli enzymaticky degradované a aby sa zlepšila absorpcia do krvného obehu zo zažívacieho traktu zahŕňajú výrobu analógov, ktoré sú menej podobné peptidu štruktúrou a ktoré sú menšie. Takéto spôsoby sa považujú za užitočné, ked peptidový analóg dosiahne uspokojivé krvné hladiny po perorálnom podávaní alebo v prípade proteazómových inhibítorov, ked je proteazómová aktivita v krvi uspokojivo znížená.0005 Vyššie uvedené spôsoby sa použili na prípravu analógov peptidových epoxyketónových proteazómových inhibítorov, čím sa urobili perorálne biodostupnými.0006 Vynález sa týka tried molekúl známych ako peptidové oĽE-epoxidy a peptidové a,| 3-aziridíny. Rozumie sa, že rodičovské molekuly sa viažu efektívne, nezvratne a selektívne na N-terminálové nukleoñlné (Ntn) hydrolázy a môžu špecificky inhibovat konkrétne aktivity enzýmov, ktoré majú viacnásobné katalytické aktivity.0007 Predtým sa o proteazóme uvažovalo iba na odstránenie denaturovaných a zle zložených proteínov,teraz sa uznáva, že proteazóm tvorí proteolytický mechanizmus, ktorý reguluje hladiny rôznych vnútrobunkových proteínov prostredníctvom ich degradácie spôsobom závislým na signáli. Existuje teda velký záujem identiñkovat reakčné činidlá, ktoré môžu špecitidxy narúšat aktivitu proteazómu a iných Ntn hydroláz a.2 teda sa použiť ako sondy v štúdiách úlohy týchto enzýmov v biologickom procese. Zlúčeniny, ktoré zacieIujú Ntn hydrolázy sú tu opísané, syntetizované a skúmané. Peptidové epoxidy a peptidové aziridíny, ktoré môžu silno, selektívne a nezvratne inhibovat konkrétne aktivity proteazómu sú opísané a nárokované.0008 Na rozdiel od niekoľkých iných inhibitorov na báze peptidu, neočakáva sa, že tu opísané peptidové epoxidy a peptidové aziridíny podstatne inhibujú neproteazomálne proteázy, ako je trypsin, chymotrypsín,katepsín B, papaín a kalpain v koncentraciách do 50 mM. Pri vyšších koncentráciách sa môže pozorovať inhibícia, ale očakáva sa, že bude kompetitívna a nie nezvratná, ak inhibítor súťaží iba so substrátom. Očakáva sa tiež, že nové peptidové epoxidy a peptidové aziridíny inhibujú NF-KB aktiváciu a stabilizujú p 53 hodnoty v bunkovej kultúre. Okrem toho sa očakáva, že tieto zlúčeniny budú mat protizápalovú aktivitu. Teda tieto zlúčeniny môžu byt jedinečnými molekulovými sondami, ktoré majú schopnost skúmať Ntn enzýmovú funkciu v nonnálnych biologických a patologických procesoch.0009 V jednom aspekte vynález poskytuje inhibítory zahŕňajúce heteroatóm obsahujúci trojčlenný kruh. Tieto inhibílory môžu inhibovat katalytickú aktivitu N-terrninálových nukleofiiných hydrolázových enzýmov (napriklad,20 S proteazómu alebo 263 proteazómu), ked je uvedený inhibítor prítomný v koncentráclách nižších ako okolo 50 mM. S ohľadom na 20 S proteazóm, najmä hydrolázové inhibítory inhibujú chymotrypslnu podobnú aktivitu 20 S proteazómu, ked je inhibítor prítomný v koncentráciách nižších ako okolo 5 mM a nelnhibujú trypslnu podobnú aktivitu alebo PGPH aktivitu 20 S proteazómu, ked je prítomný V koncentráciách nižších ako okolo 5 mM. Hydrolázový inhibítor môže byť napríklad peptidový E-epoxyketón alebou ,j 3-aziridlnketón a peptidom može byt tetrapeptid. Peptid môže zahŕňať rozvetvené alebo nerozvetvené vedľajšie reťazce, ako je vodík, C 1.eaIkyI, Cwhydroxyalkyl, Cmalkoxyalkyl, aryl, Cmaralkyl, Cmalkylamid, Cmalkylamín, Cmkarboxylová kyselina. Cągkarboxylový ester, Cpsalkyltiol alebo Cmalkyltioéter, napríklad izobutyl, i-naftyl. fenylmetyl a 2-fenyletyl. ď-uhllk atlť-epoxyketónu alebo aüpüaziridlnketónu môže byt chirálny uhlíkový atóm, ako je (R) alebo 3 konfigurovaný uhlík, keďže tieto sú tu deñnované.0010 V ďalšom aspekte, vynález poskytuje farmaceutické prostriedky, vrátane fannaceuticky prijateIného nosiča a farmaceutický účinného množstva hydrolázového inhibítora, ktoré okrem iného zmierňujú účinky neurodegeneratívneho ochorenia (ako je Alzheimerova choroba), ochorenia úbytku svalstva, rakoviny,chronických infekčných chorôb, horúčky, nepoužívania svalov, denervácie, poškodenia nervov, hladovania a s imunitou spojených stavov.0011 V ďalšom aspekte poskytuje vynález zlúčeniny a farmaceutické prostriedky, ktoré sú perorálne biodostupné.0012 V ďalšom aspekte poskytuje vynález protízápalové prostriedky.0013 V ďalšom aspekte poskytuje vynález zlúčeniny na použitie v spôsoboch na nasledovné inhibovanie alebo zmiemenie HlV infekcie u jedinca ovplyvnenie hladiny vírusovej génovej expresie u jedinca zmenu rôznych antigénnych peptidov produkovaných proteazómom v organizme určenie či je bunkový, vývojový alebo fyziologický proces alebo výstup v organizme regulovaný proteolytickou aktivitou konkrétnej Ntn hydrolázy liečenie Alzheimerovej choroby u jedinca zníženie rýchlosti svalovej proteínovej degradácie v bunke zníženie rýchlosti vnútrobunkovej proteínovej degradácie v bunke zníženie rýchlosti p 53 proteínovej degradácie v bunke inhibovanie rastu rakovín spojených s p 53 u jedinca inhibovanie antigénovej prezentácie v bunke potlačenie imunitného systému u jedinca inhibovanie l KBa degradácie v organizme znlžen ie obsahu NF-KB v bunke, svale, orgáne alebo u jedinca ovplyvnenie eukaryotických bunkových cyklov závislých na cykllne liečenie proliferatívneho ochorenia u jedinca ovplyvnenie na proteazóme závislej regulácie onkoproteínov v bunke liečenie rakovinového rastu u jedinca liečenie s p 53 spojene apoptózy u jedinca a skríning proteínov spracovaných N-lerrninálovými nukleofilnými hydrolázami v bunke. Každý z týchto spôsobov zahŕňa podávanie alebo privedenie do kontaktu účinného množstva prostriedku obsahujúceho hydrolázové inhibítory tu opísané jedincovi, bunke, tkanivu, orgánu alebo organizmu.0014 Ďalšie vlastnosti a výhody predkladaného vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu a z nárokov.0015 vynález zahŕňa zlúčeniny užitočné ako enzýmové inhibltory. Tieto zlúčeniny sú vo všeobecnosti užitočné na inhibovanie enzýmov, ktoré majú nukleoñlnú skupinu na N-konci. Napríklad aktivity enzýmov alebo enzýmových podjednotiek, ktoré majú N-terminálové aminokyseliny s nukleoñlmi v ich vedľajších reťazcoch,ako je treonín, serín alebo cysteín, sa môžu úspešne inhibovať tu opísanými enzýmovými inhibítormi. Aktivity enzýmov alebo enzýmových podjednotiek, ktoré majú neaminokyselinové nukleofilné skupiny na ich N-konci,ako sú napríklad ochranné skupiny alebo sacharidy, môžu byť tiež úspešne inhibované tu opísanými enzýmovými inhibítormi.0016 Predpokladá sa, že takéto N-terminálové nukleoñly Ntn tvoria kovalentné adukty s epoxidovou funkčnou skupinou enzýmových inhibltorov, ktoré su tu opísané. Napríklad sa predpokladá, že v 35/Pre 2 podjednotke 20 S proteazómu N-tenninálový treonln nezvratne tvorl morfolino alebo piperazino adukt po reakcii s peptidovým epoxidom alebo aziridínom, ako sú tie opísané nižšie. Takéto vytvorenie aduktu by zahŕňalo kruh otvárajúce štiepenie epoxidu alebo aziridinu.0017 V uskutočneniach zahŕňajúcich takéto skupiny naviazané na u uhlíky, môže byt stereochémia d-uhlíka(pričom tento uhlík tvorí časť epoxidového alebo aziridínového kruhu) (R) alebo (S). Vynález je sčasti založený na informácii o funkcii tu opísanej štruktúry, ktorá navrhuje nasledovné výhodné stereochemické vzťahy. Všimnite si, že výhodná zlúčenina môže mať celý rad stereocentier, ktoré majú označenie hore-dole (updown) (alebo B-o, kde B, ako je tu znázornené, je nad rovinou stránky) alebo (R)-(S) vzťah (to znamená, že nie je požadované, aby sa každé stereccentrum v zlúöenine prispôsobilo uvedeným preferenciám). V niektorých uskutočneniach je stereochémia uhlíka (R), to znamená, že X atóm je 3, alebo nad rovinou molekuly.0018 S ohľadom na stereochémiu, Cahn-Ingold-Prelogove pravidlá na určenie absolútnej stereochémie sú nasledovné. Tieto pravidlá sú ogísané, napríklad, v Organic Chemistry, Fox a Whitesell Jones a Bartlett Publishers, Boston, MA (1994) asť 5-6, strany 177-178, pričom táto časť je tu zahrnutá odkazom. Peptidy môžu mať opakujúcu sa štruktúm hlavného reťazca, pričom vedľajšie reťazce presahujú jednotky hlavného reťazca. Vo všeobecnosti má každá jednotka hlavného reťazca vedľajší reťazec s ňou spojený, aj ked v niektorých prípadoch je vedľajším reťazcom vodíkový atóm. V iných uskutočneniach, nemá každá jednotka hlavného reťazca pripojený vedľajší reťazec. Peptidy užitočné v peptidových epoxidoch alebo peptidových aziridlnoch majú dve alebo viacero jednotiek hlavného reťazca. V niektorých uskutočneniach užitočných na inhibovanie chymotrypsínu podobnej (CT-L) aktivity proteazómu, sú prítomné dve až štyri jednotky hlavného reťazca a v niektorých výhodných uskutočneniach CT-L inhibície, sú prítomné tri jednotky hlavného reťazca.0019 vedľajšie retazoe presahujúce z jednotiek hlavného reťazca môžu zahŕňať prírodné alifatické alebo aromatické aminokyselinové vedľajšie reťazce, ako je vodík (glycín), metyl (alanín), izopropyl (valín), sek-butyl(izoleucín), izobutyl (leucín), fenylmetyl (fenylalanín), a vedľajší reťazec tvoriaci aminokyselinu prolín. vedľajšie reťazce môžu byt tiež iné rozvetvené alebo nerozvetvené alifatické alebo aromatické skupiny, ako je etyl, npropyl, n-butyl, t-butyl a aryl substituované deriváty, ako je 1-fenyletyl, 2-fenyletyl. (í-naltynmetyl, (2-naftyl)metyl, 1-(1-naftyI)etyI 1-(2-naftyI)etyI, 2-(1-naftyI)etyI, 2-(2-naftyl)etyI a podobné zlúčeniny. Arylové skupiny sa môžu ďalej substituovať s rozvetvenými alebo nerozvetvenými C 1.saIkylovými skupinami alebo substituovanými alkylovými skupinami, acetyl a podobne alebo ďalšími arylovými skupinami alebo substituovanými arylovými skupinami, ako je benzoyl a podobne. Heteroarylové a heterocyklylové skupiny sa môžu tiež použiť ako substituenty vedľajšieho reťazca. Heteroarylové skupiny zahŕňajú dusik-, kyslík- a síru obsahujúce arylové skupiny, ako je tienyl, benzotienyl, naftotienyl, tiantrenyl, íuryl. pyranyl. izobenzofuranyl, chromenyl, pyrclyl,imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, indolyl, purinyl, chinolyl a podobne. Heterocyklylové skupiny zahŕňajú tetrahydrofuran, piperidín, piperazín, pyrolidin, morfoíín, Iaktóny, laktámy a podobne.0020 V niektorých uskutočneniach sa môžu do peptidových epoxidov alebo peptidových aziridlnov zaviesť poláme alebo nabité zvyšky. Môžu sa zaviesť napríklad prirodne sa vyskytujúce aminokyseliny, ako sú obsahujúce hydroxy (Thr, Tyr, Ser) alebo síru (Met, Cys), ako aj neesenciálne aminokyseliny, napríklad taurín,karnitín, citrulín, cystín, ornitín, noríeucín a iné. Zahmuté môžu byt tiež prirodne sa nevyskytujúce substituenty vedľajšieho reťazca s nabitými alebo polámymi skupinami, ako sú napríklad Cmalkylové reťazce alebo 03.12 arylové skupiny s jednou alebo viacerými hydroxy-, aIkoxy-skupinami s krátkym reťazcom, sulñdovými, tio,karboxylovými. esterovými, fosfo, amido alebo amino skupinami, alebo takéto substituenty substituované s jedným alebo viacerými halogénovými atómami. V niektorých výhodných uskutočneniach je najmenej jedna arylová skupina prítomná vo vedľajšom reťazci peptidovej skupiny.0021 V niektorých uskutočneniach sú jednotkami hlavného reťazca amidové jednotky -NH-CHR-C(0)-, kde R je vedľajší reťazec. Takéto označenie nevylučuje prirodne sa vyskytujúcu aminokyselinu prolín alebo iné prírodne sa nevyskytujúoe cyklické sekundárne aminokyseliny, ktoré budú poznané odbomíkmi v danej oblasti techniky.0022 V iných uskutočneniach sú jednotkami hlavného reťazca N-alkylované amidové jednotky (napríklad Nmetyl a podobne), olefínové analógy (kde je jedna alebo viacero amidových väzieb nahradených olefínovými väzbami), tetrazolové analógy (kde tetrazolový kruh zaviedol cis-konñguráciu na hlavnom reťazci), alebo kombinácie takýchto väzieb hlavného reťazca. V ešte ďalších uskutočneniach je aminokyselinový or-uhlík modiíikovaný o-alkylovou substitúciou, napríklad aminoizcmaslovou kEyselinou. V niektorých ďalších uskutočneniach sú vedľajšie reťazce lokálne modifikované napríklad pomocou A alebo Az dehydro modiñkácie, kde je medzi a a (3 atómami vedľajšieho reťazca prítomná dvojitá väzba alebo napríklad pomocou AE alebo AZ cyklopropylovej modiñkácie, kde je medzi ci a B atómami vedľajšieho reťazca prítomná cyklo propylová skupina. V ešte ďalších uskutočneniach používajúcich aminokyselinové skupiny, sa môžu použiť D-aminokyseliny. Ďalšie uskutočnenia môžu zahŕňať cyklizáciu vedľajšieho reťazca na hlavný reťazec, tvorbu disulñdovej väzby, tvorbu Iaktámu, azo väzbu a iné modifikácie opísané v Peptides and Mimics, Design of Confor-mationally Constrained autormi Hruby a Boteju. v Molecular Biology and Biotechnology A Comprehensive Desk Reference, vyd. Robert A. Meyers, VCH Publishers (1995), str. 658-664.0023 Jeden aspekt tohto vynálezu sa týka zlúčenín štruktúmeho vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľnej soliZ chýba alebo je Cksalkyl alebo Cmalkoxy, výhodne chýbaR, R 2 a R 3 sú každé nezávisle vybrané z vodíka, Cjealkylu, Cmalkenylu, Cpsalkinylu, Cąshydroxyalkylu, 01.salkoxyalkylu, arylu, Cmaralkylu, heteroarylu, heterocyklylu, Cpaheterocykloalkylu, Cmheteroaralkylu. karbocyklylu a CqokarbocyklolalkyluR 5 a R 7 sú nezávisle vybrané z vodíka, Cpsalkylu a Cqoaralkylu, 0024 V niektorých uskutoćneniach. R 1, R 2 a R 3 sú nezávisle vybrané z vodíka, Cmalkylu, Cpshydroxyalkylu,Cmalkoxyalkylu, Cmaralkylu, Cksheterocł/kloalkylu, Cmheteroaralkylu a Cmkarbocyklolalkylu. Vniektorých uskutoćnenlach, ktorékoľvek z R 1, R 2 a R sú nezávisle Cwalkyl vybraný z metylu, etylu, propylu. izopropylu,butylu, sek-butylu a izobutylu. Vniektorých uskutočneniach, ktorékoľvek z R 1, R 2 a R 3 sú nezávisle C 145 hydroxyalkyl. V niektorých výhodných uskutoćneniach. ktorékolvek z R, R 2 a R 3 sú nezávisle vybrané z hydroxymetylu a hydroxyetylu, výhodne hydroxymetylu. V niektorých uskutoćneniach, ktorékoľvek z R . R 2 a R 3 sú nezávisle Cmalkoxyalkyl. V niektorých uskutoćneniach, ktorékoľvek z R 1, R 2 a R 3 sú nezávisle vybrané z metoxymetylu a metoxyetylu, výhodne metoxymetylu. V niektorých uskutočneniach, ktorékoľvek z R 1, R 2 a R 3 sú nezávisle Cusheteroaralkyl. V niektorých takých uskutočneniach, ktorékolvek z R, R 2 a R 3 sú nezávisle vybrané z imidazolylmetylu, pyrazolylmetylu a tiazolylmetylu a pyridylmetylu, výhodne imidazol-4-ylmetylu,tiazol-4-ylmetylu, Z-łayridylmetylu, S-pyridylmetylu alebo 4-pyridylmetylu. V niektorých uskutočneniach, ktoréhokolVek z R 1, R 2 a R sú nezávisle Cksaralkyl. V niektorých takých uskutočneniach, ktorékolvek z R 1, R 2 a R 3 sú nezávisle vybrané z fenylmetylu (benzylu) a fenyletylu, výhodne fenylmetylu. V niektorých uskutočneniach,ktorékoľvek z R 1, R 2 a R sú nezávisle Cmkarbocykloalkyl. v niektorých takých uskutočneniach, R je cyklohexylmetyl. V niektorých uskutočneniach, R 1. R 2 a R 3 sú rôzne. V niektorých uskutočneniach, ktorékolvek dva z R , R 2 a R 3 sú rovnaké. V niektorých uskutočneniach. R, R 2 a R 3 sú všetky rovnaké.0025 V niektorých uskutočneniach aspoň jeden z R a R 2 je vybraný z Ciohydroxyalkylu a Cmalkoxyalkylu. V niektorých takch uskutočneniach aspoň jeden z R a R 2 je alkoxyalkyl. V niektorých takých uskutočnenlach aspoň jeden z R a R 2 je vybraný z metoxymetylu a metoxyetylu.0027 V niektorých uskutočneniach, R Re a R 7 sú nezávisle vybrané z vodíka a metylu, výhodne vodíka. 0028 V niektorých uskutočneniach, R je 5- alebo ô-členný heteroaryl. V niektorých takých uskutočneniach,R 5 je vybrané z izoxazolu. izotiazolu, furánu, tiofénu, oxazolu, tiazolu, pyrazolu alebo imidazolu, výhodne izoxazolu. furánu alebo tiazolu.0029 V niektorých uskutočneniach, R 5 je bicyklický heteroaryl. V niektorých takých uskutočneniach je bicyklický heteroaryl vybraný z benzizoxazolu, benzoxazolu, benzotiazolu, benzizotiazolu.0030 V niektorých uskutoćneniach, L je CO, Z chýba a R 5 je izoxazoI-3 «yl alebo izoxazol-5-yl. V niektorých výhodných uskutočneniach, keď izoxazol-3-yl je substituovaný, je substituovaný aspoň v polohe 5. V niektorých uskutočneniach, ked je izoxazol-5-yl substituovaný, je substituovaný aspoň v polohe 3.0032 Vniektorých uskutočneniach, L je C 0, Zchýba a R 5 je substituovaný izoxazol-3-yl. Vniektorých uskutočneniach, R 5 je izoxazol-3-yl substituovaný substituentom vybraným z Cwalkylu, Cąaalkoxylu, C 14 alkoxyalkylu, Cmhydroxyalkylu, kyseliny karboxylovej, aminokarboxylátu, Cmalkylaminokarboxylátu, (C 16 alkyl) aminokarboxylátu, Cmalkylkarboxylátu, Cmheteroaralkylu, Cpsaralkylu. Cmheterocykloalkylu a 01-6 karbocykloalkylu. V niektorých výhodných uskutočneniach, R je izoxazol-3-yl substituovaný substituentom vybraným z metylu, etylu, izopropylu a cyklopropylmetylu.

MPK / Značky

MPK: A61K 38/55, C07K 5/10, C07K 5/06, C07K 5/08

Značky: inhibíciu, zlúčeniny, enzýmov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/64-e14449-zluceniny-na-inhibiciu-enzymov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zlúčeniny na inhibíciu enzýmov</a>

Podobne patenty