Sulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca (I), spôsoby ich prípravy, farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené sulfónamidové deriváty a ich použitie ako farmaceuticky účinných zlúčenín na moduláciu JNK dráhy. Uvedené sulfónamidové deriváty sú účinnými modulátormi JNK reakčnej dráhy a sú účinné najmä ako selektívne inhibítory JNK2 a JNK3.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka sulfónamidových derivátov na použitie ako farmaceutický účinných zlúčenín vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich uvedené sulfónarnidové deriváty. Bližšie sa vynález týka sulfónamidových derivátov, ktoré majú výrazný modulačný, najmä inhibičný účinok na NK (Junkináza) funkciu alebo .TNK reakčné dráhy a ktoré sú preto výnimočne užitočné na liečbu a/alebo prevenciu porúch autoimurlimého a neurónového systému. Vynález sa ďalej týka nových sulfónarnidových derivátov a spôsobov ich prípravy.Výraz apoptóza znamená komplexné zošúverenie membrány a organel bunky, ktoré nastáva v procese programovaného zániku buniek. Počas uvedeného procesu bunka aktivuje program vlastného zániku a sama sa systematicky ničí. V tomto procese možno pozorovať postupnosť nasledujúcich javovo na povrchu bunky sa začínajú tvoriť pľuzgieriky a začína expresia profago-cytových signálov. Celá apoptická bunka sa potom rozpadá (fragmentuje) na membránovo viazané mechúriky, ktore sa rýchlo a čisto likvidujú fagocytózou tak, že nastáva iba minimálne porušenie okolitého tkaniva.0 Bunka sa potom oddelí od okolitých buniek.Charakteristickej schéme morfologických zmien v priebehu genetického zániku podlieha tiež jadro bunky,chromatín sa kondenzuje a špecificky štiepi na fragmenty DNA.Dôležitú úlohu v zabezpečení normálneho vývoja nervového systému má zánik neurónových buniek. Ukazuje sa, že zánik vyvíjajúcich sa neurónov závisí od veľkosti cieľa, ktorý inervujú bunky s málo synaptickýrni partnermi ľahšie hynú ako bunky, ktoré vytvárajú početné synaptické partnerstvá. Môže isť o odraz procesu, ktorým sa vyrovnáva vzájomný pomer pre- a post-synaptických neurónov vo vyvíjajúcom sa nervovom systéme. Hoci sa zánik neurónovej bunky považuje za apoptický proces, iba nedávno sa podľa morfologie a fragmentáciou DNA presvedčivo preukázalo, že neuróny vo vyvíjajúcom sa mozgu hlodavca skutočne podliehajú apoptóze. Ak je jasné, že hynutie buniek nie je v priebehu vývoja patologický proces, potom je významné, že bunky skutočne prestávajú existovať. Po poškodení nervov úrazom alebo v priebehu neurodegenerativneho ochorenia nastáva zánik neurónov bud apoptickými, alebo nekrotickými procesmi. Kľúčovú úlohu v neurónovom riadení programovaného zániku buniek má veľa faktorov. Medzi zložky, ktoré vedú k neurónovej apoptóze, patria zložky SAPK/JNK, ktoré sú členmi podskupiny MAP kináz (MAPK).MAPK (mitogénmi aktivované proteínové kinázy) sú serínové/treonínové kinázy, ktoré sú aktivované dvojnásobnou fosforyláciou na treonínovom a tyrozínovom zvyšku. V bunkách cicavcov sú najmenej tri oddelené ale paralelné reakčné cesty, ktorými sa prepravuje informácia, generovaná mimobunkovýrni podnetmi k MAPK. Uvedené reakčné cesty pozostávajú z kinázových kaskád, vedúcich k aktivácii ERK (Extracellular Regulated Kinases), HJNK (c-Jun N-terminálnych kináz) a p 3 8/CSBP kináz. Zatiaľ čo reakčné cesty JNK aj p 38 sú zapojené V prenose mimobunkových signálov stresového typu, ERK reakčná cesta je primárne zodpovedná za transdukciu mitogénnych/diferenciačných signálov do bunkových jadier. SAPK kaskády predstavujú podskupinu skupiny mitogén aktivujúcich proteinových kináz, ktoré sa aktivujú rôznymi vonkajšími podnetmi, vrátane poškodenia DNA po UV ožiarení, TNF-ot, IL-IB, ceramidu, bunkového stresu alebo po účinku reaktívnych kyslíkových látok a majú určité substrátové špeciñckosti. Transdukcia signálov MKK 3/p 38 cez MKK 4/JNK má za následok fosforyláciu indukovateľných transkripčných faktorov c-Jun a ATF 2, ktoré potom pôsobia ako homodiméry alebo heterodiméry na iniciáciu transkripcie V smere efektorov. c-Jun je proteín vytvárajúci homodiméry a heterodiméry (napríklad s c-Fos) za vzniku transaktivujúceho komplexu AP, ktorý je potrebný na aktiváciu mnohých génov (napríklad matrixových metaloproteináz), zapojených do odozvy zápalového procesu. Uvedené JNK boli objavené vtedy, ked sa zistilo, že viac rôznych podnetov (ako je UV svetlo a TNF-oc) stimulovalo fosforyláciu c-Jun na určitých serínových zvyškoch v N-terrninálnej časti proteínu.V nedávnej publikácii autorov Xie X a ďalších (Structure §(8), 983-991 (1998 sa naznačuje, že pre neurónovú apoptózu potkana, vyvolanú odčerpaním NGF, je potrebná aktivácia stresom aktivovaných signálnych transdukčných dráh a horných cervikálnych ganglií (superior cervical ganglia, SCG) sympatických neurónových buniek. Inhibícia špecifických kináz, najmä MAP kinázovej kinázy 3 (MKK 3) a MAP kinázovej kinázy 4 (MKK 4), alebo c-Jun (časť kaskády MKK 4) môže postačovať na blokovanie apoptózy (pozri tiež Kumagae Y. a ďalší v Brain Res. Mol. Brain Res. QM) 10-17 (1999) a Yang D. D. a ďalší v Nature §§ 2(6653), 865 - 870 (1997. V priebehu niekoľkých hodín po znížení HGF v SCG neurónoch sa c-Jun vysoko fosforyluje a znižujú sa hladiny proteínov. Podobne V bunkách potkana PC-12 po znížení NGF, NK a p 38 podliehajú trvalej aktivácii, zatiaľ čo ERK sú ínhibovanć. Zhodne s týmto sú JNK 3 KO myší rezístentne k excytotoxicky vyvolanej apoptóze v hippokampe a ešte významnejšie, myši majú značne znížené epilepsii podobné záchvaty v odozve na excytotoxickosť v porovnaní s normálnyrni zvieratami (Nature E, 865-870(1997. V poslednom období sa poukázalo na to, že JNK signálna dráha je zapojená do proliferácie buniek a môže mať dôležitú úlohu v autoimunitných ochoreniach (Immunity 9, 575-585 (1998) Current Biology ě,116-125 (1999, ktoré sú sprostredkúvané aktiváciou a proliferáciou T-buniek.Prekurzorové CD 4 helper T (Th) bunky rozoznávajú špecifické MHC-peptidové komplexy na antigén prezentujúcich bunkách (APC) cez receptorový komplex T buniek (TCR). Ďalej, TCT-sprostredkovaný signál, ko-stimulačný signál, je prinajmenšom aspoň čiastočne umožnený ligáciou CD 28, exprimovanými na T-bunkách s B 7 proteínmi na APC. Kombinácia uvedených dvoch signálov indukuje expresiu klonových T-buniek.Po 4 až 5 dňoch proliferácie sa prekurzorové CD 4 T-bunky diferencujú na efektorové Th bunky, ktoré sprostredkúvajú funkcie imunitného systému. Počas diferenciačného procesu nastáva podstatné preprogramovanie génovej expresie.Na základe určitých rozdielnych cytokínových sekrečných obrazcov a imuno-modulačných účinkov boli definované dve podskupiny efektorových Th buniek Thl bunky produkujú IFNy a LT (TNF-B), ktoré sú potrebné na bunkami sprostredkované zápalové reakcie Th 2 bunky vylučujú IL-4, IL-5, IL-6, IL-1 O a IL 13,ktoré sprostredkujú B bunkovú aktiváciu a diferenciáciu. Tieto bunky majú ústrednú úlohu v imunitnej odozve. Uvedená NK MAP kinázová dráha je po stimulácii antigénom indukovaná v Thl ale nie v efektorových Th 2 bunkách. Ďalej, pri JNK 1 a .TNK 2 deñcimých myšiach je oslabená diferenciácia prekurzorových CD 4 T-buniek na efektorové Thl, ale nie na Th 2 bunky. Preto sa v posledných rokoch usudzuje, že JNK kinázová dráha cez JNK 1 a JNK 2 je dôležitá pre rovnováhu Thl a Th 2 irnunitnej odozvy.Na základe zistenej inhibície JNK kinázovej dráhy sa vo W 0 98/49 188 uvádza použitie ľudského polypeptidu, to znamená JNK-interagujúceho proteínu (JIP-l), čo je biologický produkt, ktorý bol odskúšaný na prekonanie apoptóze príbuzných porúch. Hoci sa potvrdilo, že uvedené ľudské polypeptidy majú inhibičný účinok na INK kinázovú dráhu, je s ich použitím spojený celý rad nevýhod- aktívne biopeptidy alebo bioproteíny možno získať iba veľmi zložitými a nákladnými biosyntézami, čo často následne obmedzuje ich použitie,- peptidy sú známe svojou slabou membránovou penetráciou a nemusia byť schopné prekonať mozgove-krvnú membránu,- zâsadnou nevýhodou použitia peptidových inhibitorov alebo antagonistov je problém nízkej biologickej využiteľnosti v dôsledku ich degradácie v črevách. Preto sa musia podávať parenterálne a nakoniec- peptidové inhibítory alebo antagonisty sa pre organizmus často javia ako vniknutý cudzí materiál, ktorý treba eliminovať vyvolanim autoimunitnej odozvy.Aby sa predišlo všetkým uvedeným nevýhodám vyplývajúcim z použitia peptidov alebo proteínov, používajú sa v tomto vynáleze pomerne malé molekuly, ktoré sú ale vhodné na liečbu rôznych chorôb, najmä neurónových chorôb alebo chorôb príbuzných poruchám autoimunitného systému.Tento vynález sa týka najmä pomeme malých molekúl chemických zlúčenín, ktoré sú schopné modulovať, výhodne potlàčať alebo inhibovať NK (Jun ldnázovú) reakčnú dráhu tak, že sú vhodné na bežný spôsob liečby chorôb, ktoré sú prevažne sprostredkované funkciou INK. Vynález sa ďalej týka spôsobov prípravy uvedených malých molekúl chemických zlúčenín. Vynález sa ešte ďalej týka novej skupiny farrnaceutíckých prostriedkov na liečenie chorôb, prevažne sprostredkovaných funkciou JNK. Vynález sa konečne týka ich použitia na liečenie a/alebo prevenciu chorôb, ktoré spôsobujú poruchy autoimunitného a/alebo neurónového systému.Uvedené znaky sa dosiahli ďalej uvedenými nezávislýrni nárokmi. Uvedené výhodné uskutočnenia sú v rozsahu závislých nárokov, ktoré sa tu zahŕňajú.Nasledujúce odseky podávajú definície rôznych chemických zoskupení a výrazov, ktore sa týkajú zlúčenín podľa tohto vynálezu a pokiaľ sa výslovne neuvádza inak, používajú sa jednotné v celom opise vynálezu a v patentových nárokoch.CM-alkylľ znamená jednoväzbovú alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka. Príkladmi pre tento výraz môžu byť skupiny, ako je metyl-, etyl-, n-propyl-, izopropyl-, n-butyl-, izobutyl-, terc-butylą n-hexyl- a podobné.Aryl znamená nenasýtenú aromatickú skupinu s uhlíkovým kruhom so 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá má jeden kruh (napríklad fenyl-) alebo viac kondenzovaných kruhov (napríklad naftyl-). Výhodný aryl je fenyl-, nañyl-, fenan-trenyl a podobné.Cpg-alkyl-ary znamená Cps-alkylovú, ktorá má arylový substituent, vrátane skupiny benzyl-, fenetyl- a podobné.Heteroaryl znamená monocyklickú heteroaromatickú alebo bicyklickú, alebo tricyklickú kondenzovanú heteroaromatickú skupinu. Jednotlivé príklady hetero-aromatických skupín zahŕňajú voliteľne substituovanéVýraz Cm-alkyl-heteroarylł znamená CM-alkylové skupiny, ktoré majú heteroarylový substituent vrátane skupín 2-furylmetyl-, 2-tienylmetyl-, 2-(1 H-indol-3-yl)-etyl- a podobné.Výraz alkenyl znamená alkenylové skupiny, výhodne tie, ktore majú 2 až 6 atómov uhlíka a ktoré sú na najmenej jednom alebo dvoch miestach alkenylovo nenasýtené. Výhodné alkenylové skupiny zahŕňajú etenylVýraz alkínyl znamená alkinylové skupiny, ktoré majú od 2 do 6 uhlíkových atómov a ktoré sú na najmenej jednom až dvoch miestach alkinylovo nenasýtené výhodné alkinylové skupiny zahŕňajú etinyl-(-C áĺH), propargyl- (-CHZC aCH) a podobné.Výraz acyl sa týka skupiny -C(O)R, kde R zahŕňa Cm-alkyl, aryl, heteroaryl, CLG-alkyl-aryl alebo 01,5-alkylheteroaryLVýraz alkoxy znamená skupinu -O-R, v ktorej R zahŕňa CM-alkyl, aryl, heteroaryl, CM-alkylaryl alebo CM-alkylheteroaryl. Výhodné skupiny alkoxy zahŕňajú napríklad skupinu metoxy, etoxy, fenoxy a podobné.Výraz alkoxykarbonyl sa týka skupiny -C(O)OR, v ktorej R zahŕňa CM-alkyl, aryl, heteroaryl, CM-alkyl-aryl alebo CM-alkyl-heteroaryl.Výraz aminokarbonyl znamená skupinu -C(O)NRR, kde každé R a R vzájomne nezávisle jeden od druhého zahŕňa Cps-alkyl alebo aryl, heteroaryl, Cm-alkylaryl alebo CW-alkylheteroaryl.Výraz acylaminď znamená skupinu -NR(CO)R, kde každé R a R vzájomne nezávisle jeden od druhého zahŕňa Cm-alkyl, aryl, heteroaryl, Cm-alkyl-aryl alebo Cpg-alkyl-heteroaryl.Výraz halogén znamená atómy Íluóru, chlóru, brómu a jódu.Výraz sulfonyl znamená skupinu -SOZ-R, v ktorej R je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, aryl, heteroaryl, C,,-alkyl, Cw-alkyl substituovaný halogénmi, napriklad skupinu -SO 2 CF 3, Cpg-alkyl-aryl alebo skupinu Cm-alkyl-heteroaryl.Výraz sulfoxy znamená skupinu -S(O)-R, v ktorej R sa vyberie zo skupiny H, Cm-alkyl, Cm-alkyl substituovaný halogénmi, napríklad skupinu -SO-CF 3, aryl, heteroaryl, CM-alkyl-aryl alebo Cpő-alkylheteroaryl.Výraz tioalkoxy znamená skupiny -S-R, kde R zahŕňa CW-alkyl, aryl, heteroaryl, CLÓ-alkyl-aryl alebo CM-alkyl-heteroaryl. Výhodné skupiny tioalkoxy zahŕňajú tiometoxy, tioetoxy a podobné.Výrazy substituovaný alebo nesubstituovaný pokiaľ sa neuvádza inak v definícii jednotlivých substituentov, uvedené skupiny ako alkyl, alkenyl, alkinyľ, aryl a heteroaryl a ďalšie môžu byt voliteľne substituované jedným až piatimi substituentmi, vybranými zo skupiny Cm-alkyl alebo Cm-alkyl-aryl, Cmalkyl-heteroaryl, Czig-alkenyl, CM-alkínyl, primárne, sekundárne alebo terciáme aminoskupiny, alebo kvartéme arnóniové skupiny, acyl, acyloxy, acylamino, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyl, kyano, halogén, hydroxy, merkapto, nitro, sulfoxy, sulfonyl, alkoxy, tioalkoxy, trihalogénmetyl a podobné. substitúcia môže alternatívne zahŕňať tiež stavy, v ktorých susedné substituenty spolu uzatvorili kruh,najmä ak susediace funkčné substituenty tvoria napríklad laktámy, laktóny, cyklické anhydridy, ale tiež acetály, tioacetály, aminály tvorené uzavretím kruhu napríklad v snahe dosiahnut vznik chránených skupin.Výraz farmaceuticky prípustné soli alebo komplexy znamená soli alebo komplexy uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré si zachovávajú vyžadovanú biologíckú účinnosť. Príklady solí zahŕňajú, ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené adičné soli s anorganickými kyselinami (napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou a podobnýmí) a soli tvorené s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna,kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina trieslová, kyselina embónová, kyselina alginová, kyselina polyglutárnová, kyselina naftalensulfónová, kyselina naftalén-disulfónová a kyselina polygalakturónová. Uvedené zlúčeniny môžu byt podávané tiež ako farmaceuticky prípustné kvartérne soli, známe odbomíkom v danej oblasti techniky, ktoré jednotlivo zahŕňajú kvartérne amóniové soli vzorca -NRRRZ, v ktorom R, R, R sú vzájomne nezávisle od seba vodik, skupina alkyl alebo benzyl a Z je protiión, vrátane chloridového, bromidového, jodidového,-O-alkylověho, toluén-sulfonátového, metylsulfonátového, fosforečnanového alebo karboxylátového iónuVýraz farmaceuticky účinné deriváty sa vzťahuje na každú zlúčeninu, ktorá po podaní príjemcovi je schopná priamo alebo nepriamo prejaviť aktivitu opísanú V tomto vynáleze.Výraz enantiomćmy nadbytok (skrátene ee) sa týka produktov, ktoré sa získali skutočne enantiomérnou syntćzou alebo syntézou zahŕňajúcou enantio-selektivny krok, pričom sa v produkte dosiahne nadbytok jedného enantioméru, najmenej približne 52 . Ak sa enantioméma syntéza nepoužije, získajú sa racemické produkty tieto ale tiež majú zistenú účinnosť ako inhibítory JunK 2 a/alebo 3.Celkom neočakávane sa teraz zistila, že sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca (I) sú vhodné farmaceuticky účinné látky, nakoľko účinne modulujú, najmä znižujú až inhibujú účinok JNK, najmä JNKZ a/alebo JNK 3.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu, ktoré sú vhodné ako farmaceutické látky, sú tie zlúčeniny, v ktorých Arl je fenyl, pyridyl, pyrazol, tienyl, furyl, voliteľne substituované Cl-Cs-alkylou, Q-Cő-alkoxy, Cz-Cs-alkenylovou, Cz-Có-alkinylovou, arnino, acylamino, aminokarbonylovou, Q-Cő-alkoxykaronylovou, arylovou,karboxylovou, kyano skupinou, halogénom, hydroxy, nitro, sulfonylovou, sulfoxy, acyloxy skupinou, Cl-CG-tioalkoxy skupinou,Arz je tienylová aleo furylová skupina,X je O alebo S R 1 je vodík alebo CM-alkylová skupina, alebo R 1 tvorí nasýtený alebo nenasýtený päť až šesť členný s Ar n je cele číslo od 0 do 5 Y je v rámci všeobecného vzorca (l) nesubstituovaná alebo substituovaná 4 až 12 členná nasýtená cyklická alebo bicyklická alkylová skupina, obsahujúca najmenej jeden dusíkový atóm, pričom jeden dusíkový atóm V rámci uvedeného lduhu vytvára väzbu so sulfonylovou skupinou vo všeobecnom vzorci (I) a tak vytvára sulfónamid,pričom výraz substituovaný znamená, že uvedené skupiny môžu byť substituovanć s 1 až 5 substítuentami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje C,-C 5-a 1 kyl, Cl-Có-alkylaryl, Cl-CG-alkylheteroaryl, Cz-Có-alkenyl,Cg-Cő-alkinyl, primámu, sekimdámu alebo terciérnu arninoskupinu alebo kvartćme amoniakové skupiny,acyl, acyloxy, acylamino, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyl, kyano, halogén, hydro~ xy, merkapto, nitro, sulfoxy, sulfonyl, alkoxy, tioalkoxy, trihalogénmetyl, pričom uvedená substitúcia môže zahŕňať aj situácie, pri ktorých dochádza k vytvoreniu kruhu medzi susednými substituentrni vytvárajúc tak laktámy, laktóny, cyklické anhydridy, acetály, tioacetály alebo aminály,s podmienkou, ak Ar je 4-chlórfenyl, X je O, R je vodík, Arz je tienylová skupina, Y nesmie byť piperazino skupina, ktorá je para-substituovaná difenylrnetylom, benzo 1,3 dioxol-5-yl-metylom, 4-metoxyfenylom, 2-hydroxyetylom, metylom, a Y nesmie byť piperazino-3,5-dión, ktorý je para-substituovaný 2-fenyletylom s ďalšou podmienkou, že ak Ar je 4-chlórfenyl, X je O, R je vodík, Arz je tienylová skupina, pričom Y nesmie byť piperazino skupina, ktorá je para-substituovaná 2-hydroxyetylom s ďalšou podmienkou, že ak Y je skupina piperidínoskupina alebo pyrolidinoskupina, substituovaná v polohe B vzhľadom na piperidínový alebo pyrolidínový dusík skupinou benzo 5,6 cyklo-heptal,2 bpyridín alebo benzo 5,6 cyklohept(3,4)én 1,2 bpyridín, pričom Arz je tienyl, X je kyslík, R 1 je vodík a n je l, Ar nemôže byť fenylová skupina s ďalšou podmienkou, že ak X je kyslík, R 1 je vodík a n je l, pričom Y je piperazínová skupina, uvedená piperazínová skupina nemôže byť na para-dusíku substituovaná skupinou obsahujúcou benzamidín alebo jeho chránenú formu s ďalšou podmienkou,že zlúčeniny (2-(2-(benzoylarninometyl)tiofén-5-sulfonylł-l,2,3,5,6,7-hexahydro-MN-dipropylcyklopentÍjizoindol-ó-amín a N-5-7-kyano-1,2,3,5-tetrahydro-1-( lH-imidazol-4-yl-metyl)-3-(fenylmetyl)-4 H-1,4-benzodiazepin-4-ylsulfonyl-2-tienyl-metylbenzamid a ich hydrochloridy sú vylúčené s ďalšou podmienkou, že ak X je kyslík a Y je 4 až 8 členná nasýtená cyklická alkylová skupina, obsahujúca jeden alebo dva dusíkove atómy uvedene Y nemôže byť substituované skupinou -(CO)N(R,R) v polohe 0 L vzhľadom na sulfónarnidový dusík.Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je Y piperidínová alebo piperazinová skupina vzorca

MPK / Značky

MPK: C07D 405/00, C07D 413/00, C07D 471/00, A61K 31/496, C07D 221/00, A61K 31/445, C07D 409/00, C07D 333/00, C07D 495/00

Značky: spôsob, sulfónamidové, farmaceutický, přípravy, prostriedok, obsahom, použitie, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/64-287058-sulfonamidove-derivaty-sposob-ich-pripravy-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Sulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty