Prostriedky a spôsoby na liečenie DLBCL

Číslo patentu: E 20438

Dátum: 27.10.2011

Autori: Zugmaier Gerhard, Nagorsen Dirk, Scheele Juergen

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka prostriedkov a spôsobov liečenia difúzneho veľkobunkového lymfómu (DLBCL) pomocou CD 3 väzbovej protilátky. Konkrétne,bišpeciñcká CD 19 x CD 3 protilátka, ktorá zapája T bunky prostredníctvom svojej CD 3 väzbovej časti a sprievodne sa viaže na CD 19 na povrchu, predovšetkým, buniek lymfómu cez svoju CD 19 väzbovú časť (napr. bišpeciñcký T bunkový engager, BiTE) je aplikovaná na použitie v liečení nádorovej masy lymforetikulárneho tkaniva a/alebo extranodálneholymfómu spôsobených DLBCL u pacienta.0002 Lymfóm je rakovina lymfocytov. Existujú dva hlavné typy lymfómu Hodgkinov lymfóm (HL) a Non-Hodgkinov lymfóm (NHL). Non-Hodgkinov lymfóm (NHL) je najbežnejšim typom lymfómu. Aj keď existuje viac než 30 typov NHL, difúzny veľkobunkový lymfóm (DLBCL) je najbežnejšim typom, tvorí asi 30 percent zo všetkých lymfómov. V USA, každý rok na DLBCL ochorenie asi 7 z 100000 obyvateľov.0003 Difúzny veľkobunkový lymfóm je agresívny lymfóm, niekedy nazývaný ako lymfóm vysokého alebo stredného stupňa. Čo znamená, že lymfóm rastie rýchlo, a môže sa rýchlo rozširovať do iných časti tela. Difúzny veľkobunkový lymfóm väčšinou postihuje pacientov nad 50 rokov, aj ked sa môže vyskytnúť aj upacientov vktoromkoľvek veku. O niečo častejšie postihuje mužov ako ženy. Okolo 2/3 pacientov, ktorým bol diagnostikovaný difúzny veľkobunkový lymfóm majú, včase diagnostikovania, už ochorenie vpokročilom štádiu, rozšírené do iných časti tela. Takmer u polovice pacientov ochorenie napadá časti tela mimo lymfatických uzlín, (takéto ochorenie sa nazýva extranodálne ochorenie). Kosť jepostihnutá u asi 10-20 pacientov. DLBCL je fatálne ochorenie, ak nie je liečené.0004 Pri DLBCL, sú abnormálne B-bunkové lymfocyty väčšie než normálne aje u nich pozastavené reakcia na signály, ktore zvyčajne obmedzujú rast a reprodukciu buniek. DLBCL sa môže vyvinúť ako transfomąácia menej agresívnej formy lymfómu alebo môže to byťlymfóm prvého výskytu (nazývaný de novo).0005 Prvým príznakom DLBCL je často rýchlo rastúca, nebolestivá masa voblastilymfatických uzlín na krku, vslabinách alebo voblasti brucha. Pacienti môžu tiež maťhorúčku, úbytok hmotnosti, môžu trpieť nadmemým nočným potením alebo inými symptómami. Uasi 40 percent prípadov, rakovina nezačína V lymfatických uzlinách, ale niekde inde v organizme. Takéto ochorenie sa nazýva extranodálne ochorenie. Najbežnejším miestom extranodálneho výskytu je žalúdok alebo gastrointestinálny trakt, ale ochorenie môže vzniknúť prakticky vakomkoľvek tkanive. U väčšiny pacientov (asi 60 percent) nebolo diagnostikované DLBCL až kým sa ochorenie nedostalo do pokročilého štádia (štádium III alebo IV). Uzvyšných 40 percent pacientov, je ochorenie obmedzené na jednej stranemembrány (nad alebo pod membránou). Takéto ochorenie sa nazýva lokalizované ochorenie.0006 Bežne je diagnóza lymfómu všeobecne stanovená z biopsie z lymfatických uzlín. Keď je diagnóza potvrdená, vykonávajú sa prídavné testy kvôli získaniu viacerých informácii o rozsahu ochorenia a jeho rozšírení vorganizme. Tento proces sa nazýva určenie stupňa závažnosti ochorenia tzv. staging. Výsledky týchto testov budú nápomocne pri stanovení najúčinnejšej liečby.0007 Pacienti trpiaci na difúzny veľkobunkový lymfóm kvôli stanoveniu postupu liečenia sa bežne rozdeľujú do 3 skupín pacienti s lokalizovaným ochorením, pacienti s roztrúseným ochorením a pacienti, u ktorých sa opätovne vyskytol lymfóm po počiatočnej remisii. Štandardným liečebným postupom bola a stále ešte je chemoterapia založená na CHOP. CHOP zahmuje štyri chemoterapeutickć liečivá - cyklofosfamid (tiež nazývaný Cytoxan/Neosar), doxorubicín (tiež nazývaný Hydroxydaunorubicín) (alebo Adriamycín),vinkristín (Onkovin) a prednizolón. Avšak, aj keď bola a stále je zvyčajne aplikovaná CHOP liečba, vývoj nových liečebných režimov zahmujúcich M-BACOD (metotrexát, bleomycín,doxorubícín, cyklofosfamid, vinkrístín, a dexametazón), MACOP-B (metotrexát s leukovorinom podporený doxorubícínom, cyklofosfamid, vinkristín, prednizón, a bleomycín) a ProMACE/ CytaBOM (cyklofosfamid, doxorubícín, etopozid cytozar, bleomycín, vinkrístín,metotrexát prednizón) umožnil dosiahnuť výsledky, ktoré boli oveľa lepšie než tie, ktoré boli pozorované pri liečení pomocou CHOP. Tieto, takzvané liečebné režimy tretej generácie saukazovali ako dôležitý pokrok v terapii až do kým neboli uskutočnené medziskupinové testyV Spojených štátoch, ktoré nepotvrdili ich významnú prevahu nad CHOP.0008 Napriek tomu, CHOP terapia sa rozšírila ako kombinácia chemoterapie a imunoterapie, napr. R-CHOP. R-CHOP je kombinácia liečiv používaných v chemoterapii pre agresívne Non-Hodgkinové Lymfómy (NHL). Ku štandardnej kombinácii nazývanej CHOP sa pridalo liečivo Rituximab - monoklonálna protilátka proti CD 20.0009 Bežne aplikovaný R-CHOP liečebný režim je nasledujúci Rituximab je podávaný ako infúzia počas niekoľkých hodín v prvý deň liečenia, zatiaľ čo liečivá patriace do CHOP režimu sa začnú podávať na nasledujúci deň. Celý postup je zvyčajne opakovaný každé tri týždne počas 6-8 cyklov. Prvé tri liečivá patriace do CHOP chemoterapeutického režimu sú zvyčajne podávané ako injekcie alebo infúzie do žily v jeden deň, kým prednizolón sa podáva vo forme piluliek počas piatich dní. Každý cyklus sa opakuje každé 3 týždne v rámci 6-8 cyklov. CHOP chemoterapia je používaná pre viaceré bežné typy agresívneho NonHodgkinovho Lymfómu vrátane difúzneho veľkobunkového lymfómu (DLBCL). V dnešnej dobe, R-CHOP môže byť považovaná za štandardný liečebný postup prvej línie pre pacientov s DLBCL.0010 DHAP je ďalšia kombinácia chemoterapeutických činidiel, ktorá je niekedy aplikovaná pri liečení DLBCL. DHAP chemoterapeutikum zahmuje dexametazón, cytarabín,ktorý sa niekedy nazýva Ara-C a cisplatina, ktorá obsahuje platinu. DHAP môže tiež byť kombinované s Rituximabom (obchodný názov Rituxan®), napr., R-DHAP.0011 ICE je ďalšia kombinácia chemoterapeutických činidiel, ktorá je niekedy aplikovaná na liečenie DLBCL azačiatočné písmená tohto liečiva patria Ifosfamidu, Karboplatine(Carboplatin), a Etopozidu. R-ICE tiež zahrnuje monoklonálnu protilátku Rituximab.0012 Avšak, napriek týmto poskytnutým terapeutickým výhodám, významná časť pacientov vykazuje recidívu alebo nereaguje na liečenie chemoimunoterapeutikami. V súlade s týmto,stále existuje dopyt po altematívnych a/alebo pomocných terapiách na liečenie agresívneho arýchlo rastúceho nádoru spôsobeného DLBCL. Preto, technický problém predkladanéhovynálezuje uspokojiť vyššie uvedenú potrebu.ochorenia a prístupy k liečeniu difúzneho veľkobunkového B-bunkového lymfómu. PODSTATA VYNÁLEZU0014 Predkladaný vynález sa týka tejto potreby a teda poskytuje, ako riešenie technického problému, uskutočnenia vzťahujúce sa kprostriedkom a spôsobom na použitie v liečení nádorovej masy tkaniva lymfatických uzlín a/alebo extranodálneho lymfómu spôsobených difúznym veľkobunkovým lymfómom (DLBCL) u pacientov, tým že sa aplikuje kompozícia obsahujúca CD 19 xCD 3 bišpeciñckú protilátku. Príkladom CD 19 xCD 3 bišpeciñckej(jednoreťazcová) protilátky je Blinatumomab (MT 103).0015 Blinatumomab je na lymfóm smerovaná, rekombinantná bišpecifická jednoreťazcová CDl 9 xCD 3 protilátka, ktorá sa viaže na CD 19 na povrchu väčšiny všetkých B buniek a B nádorových buniek a sprievodne môže zapájať T bunky, v dôsledku toho dochádza k spusteniu T-buniek na usmrtenie cieľových B buniek alebo B nádorových buniek. Blinatumomab je teda takzvaná BiTE® (bišpeciñcký T-bunkový zapájač, Bispecific T-cell Engager) protilátka. Blinatumomab obsahuje štyri imunoglobulínové variabilné domény spojené do jedného polypeptidového reťazca. Dve z variabilných domén vytvárajú väzbove miesto pre CDl 9, antigén bunkového povrchu exprimovaný na väčšine B buniek a B nádorových buniek. Ďalšie dve variabilné domény vytvárajú väzbove miesto pre CD 3 epsilón CD 3 komplexu na T bunkách. Blinatumomab je navrhnutý na ovládanie cytotoxicityorganizmu alebo na deštrukciu buniek, T buniek proti nádorovým bunkám, a je práve teraz v klinických skúškach.0016 Aj keď W 0 2007/068354 uvádza, že CDl 9 xCD 3 bišpecifická protilátka by mohla byť použitá pre rozličné B bunkové non-Hodgkinové lymfómy, na liečenie DLBCL, tento dokument neumožňuje vyvodiť si akýkoľvek záver s ohľadom na aktuálnu existenciu terapeutického účinku alebo akýkoľvek farmakologický účinok, ktorý priamo a jasne dokladá nárokovanú terapeutickú aplikáciu CDl 9 xCD 3 bišpecifickej protilátky.Toto platí ešte väčšmi s ohľadom na ťažkosti pri liečení agresívnej DLBCL.0017 Avšak, na prekvapenie, autori vynàlezu zistili, že CDl 9 xCD 3 bišpecifická protilátka je prospešná pri liečení nádorovej masy lymforetikulárneho tkaniva (tiež nazývanej vtomto texte ako tkanivo lymfatických uzlín) a/alebo extranodálneho lymfómu spôsobených difúznym veľkobunkovým B bunkovým lymfómom (DLBCL) u pacienta. V skutočnosti, bolo V klinických testoch pozorované, že CDl 9 xCD 3 bišpecífická protilátka vedie k výsledkom v liečení pacientov trpiacich na DLBCL spočívajúcich vtom, že uniektorých pacientov nastáva výrazná strata objemu nádorovej masy, už po niekoľkých týždňoch podania. Samozrejme, pacienti liečení CDl 9 xCD 3 bišpecifickou protilátkou boli predtým preliečení kombináciou rôznych chemoterapeutík, a to bud kombináciou chemoterapeutík alebo kombináciou chemoterapeutík spoločne so CD 20-špeciñckou protilátkou Rituximab. Avšak,imunoterapia CDl 9 xCD 3 bišpeciñckou protilátkou ako samotným terapeutickým činidlom u DLBCL pacientov viedla k čiastočnej remisii alebo dokonca k úplnej remisii (pozri priložené0018 Na záver, významné výsledky pozorované pôvodcami vynálezu v nimi vykonávanýchklinických skúškach nemohli byť jednoducho predpokladané, keďže v terapii rakoviny, najmä

MPK / Značky

MPK: A61P 35/00, C07K 16/28, C07K 16/46, A61K 39/395

Značky: prostriedky, liečenie, dlbcl, spôsoby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/63-e20438-prostriedky-a-sposoby-na-liecenie-dlbcl.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Prostriedky a spôsoby na liečenie DLBCL</a>

Podobne patenty