Autológne bunky monocytárneho pôvodu indukujúce autotoleranciu a ich použitie vo farmaceutických prípravkoch

Číslo patentu: E 4758

Dátum: 09.01.2004

Autori: Fändrich Fred, Schulze Maren, Kremer Bernd Karl Friedrich

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Autológne bunky monocytárneho pôvodu indukujúce autotoleranciu a ich použitie vo0001 Vynález sa týka autológnych buniek monocytámeho pôvodu, ktoré sú schopné indukovať irnunologíckú autotoleranciu u pacienta. Tieto bunky sú potom nazývané STIC 5 (self-tolerance índucing cells - bunky indukujúce autotolerancíu). Vynález sa ďalej týka použitia STIC vo farmaceutických prípravkoch na prevenciu a/alebo liečenie chorôb spojenýchs poruchou autotolerancie, predovšetkým autoimunítných chorôb a alergií.0002 Vo vzťahu k vynálezu termín autológny označuje, že STIC pochádzajú z monocytov krvi príslušného pacienta, ktorému majú byť STIC podávané.10 0003 Pôvodcovia ukázali, že bunky podľa vynálezu sú schopné indukovat regulačné T lymfocyty (Tľegcn 4 zs). Vynález sa teda tiež týka indukcie a/alebo in vitro prípravy regulačných T lymfocytov.0004 Imunitný systém chráni organizmus pred potenciálne patogénnymi antigénmi, ako sú napríklad mikroorganizmy, pričom sa normálne vyhne reakciám so zložkami organizmu15 samotného t.j. zdravý imunitný systém toleruje autoantigény.0005 Porucha autotolerancie nastane, keď sú proti autoantigénom vyvolané špecifické0006 Normálnym dôsledkom adaptívnej imunitnej reakcie proti cudzorodému antigénu je odstránenie antigénu z organizmu. Ked sa rozvinie adaptívna imunitná reakcia proti20 autoantigénom, je ale obvykle pre imunitné efektorové mechanizmy nemožné vylúčiť antigén úplne, a tak nastáva trvalá reakcia. Dôsledkom je, že efektorové dráhy imunity spôsobujú chronické zápalové poškodenie tkanív, ktoré sa môže ukázať ako letálne (viď Immuno Biology S, The Immune System In Health and Disease, Garland Publishing 2001, kapitola 13, strany 501-522).25 0007 Adaptivne imunitné reakcie sú zahájené aktiváciou antigén~špeciñckých T a/alebo B lymfocytov, a predpokladá sa, že autoimunita je zahájená rovnakým spôsobom (lmuno Biology, Ioc. cit. str. 501).0008 Jedno výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka liečenia a/alebo prevencieautoimunitných chorôb použitím farmaceutických prípravkov obsahujúcich STIC.0009 Je potrebné rozlišovať dva hlavné typy autoimunitných chorôb. Ochorenia, v ktorých je manifestácia autoimunity obmedzená na špecifické telesne orgány, sú známe ako orgánovo špecifické autoimunitné choroby, zatiaľ čo u systémovýc autoimunitných chorôb je postihnutých mnoho tkanív organizmu. Príklady orgánovo špecifických autoimunitných chorôb sú Hashimotova tyreoiditída a Gravesova choroba, zktorých každá postihuje hlavne štítnu žľazu, a inzulín-dependentný diabetes mellitus typu l, ktorý postihuje ostrovčeky pankreasu. Príklady systémových autoimunitných chorôb sú systémový lupus erythematosus a primárny Sjögrenov syndróm, keď .aj tkaniva tak rôznorodé ako koža, obličky a mozog môžu byť všetky0010 Existujú autoimunitné choroby, o ktorých sa primáme predpokladá, že sú sprostredkované Tlymfocytmi, ako napríklad inzulín-dependentný diabetes mellitus,reumatoidná artritída a sclerosis multiplex, zatiaľ čo v iných prípadoch má dominantnú úlohu tvorba protilátok proti bunečnému povrchu alebo antigénom matrixu, ako je napriklad autoímunitná hemolytická anémia, autoimunitná trombocytopenická purpura, Goodpastureov syndróm, pemphigus vulgaris alebo akútna reumatická horúčka ešte ďalšou skupinou sú choroby simunokomplexami, kde sa podieľajú ako T lymfocyty tak B lymfocyty, ako je napríklad esenciálna zmiešaná kryoglobulinémia, systémový lupus erythematosus alebo0011 Ďalšie uskutočnenie vynálezu sa týka liečenia alergií pomocou STIC podľa vynálezu, ktoré sú formulované ako farmaceutické prípravky.0012 Nedávno bolo ukázané že regulační T lymfocyty majú dôležitú úlohu vkontrole imunitnej homeostázy, čo je riadená imunitná reakcia na akýkoľvek infekčný alebo s antigénom spriaznený cieľ zahŕňajúci imunologíckú autotoleranciu, viď Takeshi Takahashi a Shimon Sakaguchi, Intemational Review of Cytology, 225, 1-32 (2003) Shimon Sakaguchi, Vox Sang 83, 151-153 (2002), Kathryn J. Wood a Shimon Sakaguchi, Nature Reviews Immunology, 3, 199-210 (2003).0013 Ako konštatovali Takahashi et al., loc. cit. strana l, súhrn, Rastúce množstvo dôkazov indikuje, že T lymfocytmi sprostredkovaná dominantná kontrola autoreaktivnych T lymfocytov prispieva k udržiavaniu imunologickej autotolerancie a jej zmena môže viesť k rozvoju autoimunitnej choroby. Úsilie vymedziť takéto populácie regulačných T lymfocytov odhalilo, že CD 25 bunky v CD 4 populácii u zdravých naivných živočíchov, vrátane človeka, majúregulačnú aktivitu. CD 25 plus CD 4 regulačná T lymfocyty vznikajú v zdravom týmuse ako funkčne odlišná subpopulácia T lymfocytov. Majú rozhodujúcu úlohu nielen vprevenciiautoimunity, ale tiež V riadení rôznych ímunítných reakcií.0014 Okrem autoimunitných chorôb sprostredkovaných T lymfocytmi môže B lymfocytámy kompartment imunitného systému spúšťať autoagresívne choroby spojené sprodukciou protilátok namierených proti vlastným bunkám (vrátane žímych buniek), tkanivám a0015 Je známe, že aktivácia B lymfocytov závisí od pomocí T lymfocytov takým spôsobom,že T pomocné lymfocyty stimulujú klonálnu expanziu B lymfocytov po prezentácii špecifických antigénov. Tieto antigény môžu pochádzať zfragmentovaných alergćnov a sú potom spracované v T lymfocytoch na peptidy s malou molekulou. Tie sú potom prezentované0016 Aby sa zabránilo nekontrolovanej alebo nadmernej aktivácii B lymfocytov vyvolanej špecifickými alergénmi, ktorá na jednej strane vedie k alergickým ochoreniam a ktorá na strane druhej môže indukovať porušenú autotoleranciu (viď vyššie), regulačné T lymfocyty majú schopnosť interferovať saktivácíou B lymfocytov asociovanou sT lymfocytrni a zabrániť0017 Podobne ako autoimunitné choroby, tiež alergické ochorenia môžu teda byť ovplyvňované a riadené zvyšovaním množstva regulačných T lymfocytov (CD 4/CD 25 T lymfocyty). Na myšiach trpiacich EAE (experimentálna alergická encefalomyelítída) bolo konkrétne ukázané, že ochorenie ustupuje pár týždňov potom, čo boli týmto zvieratám podávané CD 4 T lymfocyty a že liečba je spojená s rezistenciou na akúkoľvek ďalšiu indukciu ochorenia (Bach, J .F. Regulatory T Cells under Scrutiny, Nature Reviews Immunology 3 189-198 (2003) Lando, Z. et al. Effect of cyclophosphamide on suppressor-cell activity in mice unresponsive to EAE, J. Immunol. 123 21556-2160 (1979. Tieto účinky sú podobné účinkom ukázaným u NOD myší, u ktorých môže byť zastavená progresia autoimunitného diabetu podávaním CD 4 lymfocytov, vedúcim ďalej k ochrane myší proti novému vypuknutiu0018 Príklady alergických ochorení, ktoré môžu byť asociované s autoimunitnými reakciami,sú všetky typy alergií indukované proteínmi inými než vlastnými, organickými aanorganickými látkami, s ktorými sa organizmus stretáva. Obzvlášť dôležité v tomto ohľade súalergie indukované peľom, ako je napr. senná nádcha, a alergie indukované alergćnmi, ako sú napríklad lieky, chemikálie, vírusy, baktérie, huby, domáci prach, zložky potravín, kovy, plyn, telesne komponenty zvierat, ako sú napríklad šupinky kože alebo srsť, a Zvieracie výlučky.0019 Na prevenciu a/alebo liečenie chorôb, ktoré sú dôsledkom porušenej autotolerancie, niesú doteraz k dispozícii žiadne účinne liečivá.0020 Čo sa týka orgánovo špecifických autoimunitných chorob, je obvykle používaná substitučná liečba, transplantácia alebo symptomatická liečba protizápalovýmí činidlami, ako je kortizón. Čo sa týka systémových autoimunitných chorôb, sú na liečbu často používané imunosupresíva. Tieto liečby sú samozrejme vmnohých ohľadoch problematické a trpia0021 Odhaduje sa, že autoirnunitnými chorobami je postihnutých až 5 populácie(Sakagishi, loc. cit., strana 151, ľavý stĺpec). Existuje teda naliehavá potreba účinných prostriedkov na prevenciu a/alebo liečenie chorôb asociovaných s porušenou autotoleranciou, s ktorými je ľahká manipulácia a ktoré nie sú spojené so zdravie ohrozujúcirni vedľajšími účinkami a vysokými nákladmi, ktoré súvisia s metódami a prípravkami doteraz používanýmipri liečbe týchto chorôb.0022 Základným problémom vynálezu je teda poskytnúť zlepšené prostriedky na prevenciua/alebo liečbu chorôb asociovaných s porušenou autotoleranciou.0023 Na riešenie problému sa navrhuje použitie autológnych buniek indukujúcích autotoleranciu (STIC) monocytàrneho pôvodu od stavovocov, najmä cicavcov, a výhodnejšie od človeka. Tieto bunky sú dosiahnuteľné spôsobom podľa vynálezu opisaným nižšie, ktorý vedie i kmodifikovaným bunkám schopným zvýšiť množstvo regulačných T lymfocytov(CD 4/CD 25 T lymfocytov) v organizme jedinca. Po podávaní približne 105 buniek/kg telesnej hmotnosti (BW) sú tieto bunky vhodne na prevenciu a/alebo liečenie chorôb asociovaných0024 M. Lopez akol., European Cytokine Network, vol. 5, No. 4, 1994, p. 411-414 opisuje použitie autológnych krvných monocytov na zvýšenie množstva autológnych makrofágov na reinfúziu vpokusoch zameraných na imunoterapiu rakoviny. Reinfúzia veľkého množstva autológnych makrofágov bola dobre znášaná a nebolo pozorované žiadne zvýšenie hladín TNF alfa, IL-6 alebo rozpustných CD 14 v plazrne pacienta (str. 413, ľavý stĺpec, 1. a 2. odsek).

MPK / Značky

MPK: C12N 5/06, C12N 5/08

Značky: autotoleranciu, autológne, prípravkoch, povodu, indukujúce, buňky, monocytárneho, použitie, farmaceutických

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/61-e4758-autologne-bunky-monocytarneho-povodu-indukujuce-autotoleranciu-a-ich-pouzitie-vo-farmaceutickych-pripravkoch.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Autológne bunky monocytárneho pôvodu indukujúce autotoleranciu a ich použitie vo farmaceutických prípravkoch</a>

Podobne patenty