5-substituované chinazolinónové deriváty ako protirakovinové látky

Číslo patentu: E 20784

Dátum: 25.09.2007

Autori: Muller George, Man Hon-wah

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Poskytnuté sú tu 5-substituované chinazolinónové deriváty. Opisujú sa tiež farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a spôsoby liečby, prevencie a riadenia rozličných ochorení.2. DOTERAJŠÍ STAV TECHNIKY 2.1 PATOBIOLÓGIA RAKOVINY A INÝCH OCHORENÍ0002 Rakovina sa primárne charakterizuje nárastom počtu abnonnálnych buniek odvodených od daného normálneho tkaniva, napadnutím susedných tkanív týmito abnormálnymi bunkami, alebo šírením nádorových buniek Iymfaticky alebo krvou do regionálnych Iymfatických uzlín a do vzdialených miest (metastázy). Klinické dáta a štúdie molekulárnej biológie indikujú, že rakovina je multikrokový proces, ktorý začína menšími preneoplastickými zmenami, ktoré môžu za istých podmienok postúpiť do neoplázie. Neoplastická lézia sa môže vyvinúť kionovo a môže rozvíjať narastajúcu kapacitu na inváziu, rast, metastázovanie a heterogenitu, najmä v podmienkach, v ktorých neoplastiké bunky unikajú imunltnému dozoru hostiteIa. Roitt, l, Brostoff. J a Kale, D.,Immunology, 17.1 - 17.12 (3. vydanie, Mosby, St. Louis, Mo., 1993).0003 Existuje enormné množstvo rakovln, ktoré sú detailne opisané v medicínske literatúre. Príklady zahrnujú rakovinu pľúc hrubého čreva, konečníka, prostaty, prsníka, mozgu a čriev. Výskyt rakoviny neustále stúpa s vekom celkovej populácie, s vývojom nových druhov rakoviny a nárastom citlivej populácia (napr. ľudia infikovaní AIDS alebo ľudia nadmeme vystavení slnečnému žiareniu). Avšak možnosti liečby rakoviny sú obmedzené. Napríklad vprípade rakoviny krvi (napr. mnohopočetný myelóm) je dostupných málo liečebných možností, obzvlášť, ked nezaberá konvenčná chemoterapia a nie je možná transplantácia kostnej drene. Existuje preto obrovský dopyt po nových metódach a prostriedkoch, ktoré sa môžu použiť na liečbu pacientov s rakovinou.0004 Množstvo typov rakoviny sa spája s tvorbou nových krvných ciev, procesom známym ako angiogenéza. Boli objasnené mnohé zmechanizmov, týkajúcich sa angiogenézy vyvolanej tumorom. Najpriamejším ztýchto mechanizmov je sekrécia cytokínov sangiogenetickými vlastnosťami tumorovými bunkami. Príklady týchto cytokínov zahmujú kyslý a zásaditý fibroblastický rastový faktor (a,b-FGF), angiogenín, vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF) a TNF-o. Altematívne môžu nádorové bunky uvoľňovať angiogénne peptidy prostredníctvom tvorby proteáz a následným zrútenlm extracelulámej matrix, kde sú uložené niektoré cytokíny(napr. b-FGF). Angiogenéza môže byt tiež vyvolaná nepriamo cez nábor zápalových buniek (najmä makrofágov) a následným uvoľnením angiogenetických cytokínov (napr. TNF- o, b-FGF) z nich. /0005 Množstvo iných chorôb a ochorení sa tiež spája alebo sa vyznačuje neželanou angiogenézou. Napríklad zvýšená alebo neregulovaná angiogenéza má za následok mnohé ochorenia a zdravotné ťažkosti vrátane, avšak neobmedzujúc sa na okulárne neovaskulárne ochorenia, choroidné neovaskulárne ochorenia, retinálne neovaskulárne ochorenia, rubeózu (neovaskulanzácia uhla), vírusové ochorenia, genetické ochorenia, zápalové ochorenia, alergické ochorenia aautoimunitné ochorenia. Príklady takýchto ochorení azdravotných ťažkostí zahrnujú, avšak nie sú obmedzené len na diabetickú retinopatiu retinopatiu nedonosených odmietnutie štepu rohovky neovaskulárny glaukóm retrolentálnu libropláziu artritldu a proliferatívnu vitreoretinopatiu.0006 Zlúčeniny, ktoré riadia angiogenézu alebo inhibujú tvorbu určitých cytokínov vrátane TNF-a, môžu teda byť užitočné v liečbe a v prevencii rozličných ochorení a zdravotných ťažkosti. Obidva dokumenty US 5635517 a W 0 2004/103274 opisujú 1-oxo a LS-dioxoizoindoliny s nárokovanou aktivitou.0007 Súčasná liečba rakoviny môže zahrnovať chirurgický zákrok, chemoterapiu, hormonálnu terapiu a/alebo radiačnú liečbu na eradikáciu neoplastických buniek u pacientov (pozri napr. Stockdale, 1998, Medicine, zv. 3,Rubenstein a Federman, eds., Kapitola 12, Cast lV). V poslednej dobe môže terapia liečby rakoviny zahrnovať aj biologickú terapiu alebo imunoterapiu. Všetky tieto prístupy predstavujú podstatné nevýhody pre pacienta. Operácia môže byť napríklad kontraindikovaná kvôli zdraviu pacienta alebo môže byt neprijateľná pre pacienta. Navyše, chirurgický zákrok nemusí úplne odstrániť neoplastické tkanivo. Radiačná liečba je účinná len vtedy, ked nádorové tkanivo vykazuje vyššiu citlivosť na žiarenie ako normálne tkanivo. Radiačná liečba môže tiež často vyvolať závažné nežiaduce účinky. Hormonálna liečba je zriedka podávané ako jediná látka. Hoci hormonálna terapia môže byt účinná, často sa používa na zabránenie alebo oddialenie recidívy rakoviny potom, ako iné liečebné postupy odstránili väčšinu nádorových buniek. Biologické terapie a imunoterapie sú obmedzené z hľadiska počtu a môžu spôsobiť nežiaduce účinky, ako sú vyrážky alebo opuchy, chrípkové príznaky vrátane horúčky, zimnice a únavy, problémy zažívacieho traktu alebo alergické reakcie.0008 V súvislosti s chemoterapiou je dostupný celý rad chemoterapeutík na liečbu rakoviny. Väčšina rakovinových chemoterapeutík pôsobí tak, že inhibuje syntézu DNA, a to bud priamo, alebo nepriamo inhiblciou biosyntézy deoxyribonukleotidových trifosfátových prekurzorov, čo zabráni replikácii DNA a sprievodnému bunkovému deleniu. Gilman a kol., Goodman a GiImans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. vyd.0009 Aj napriek dostupnosti rôznych chemoterapeutík má chemoterapia mnoho nevýhod. Stockdale, Medicine,zv. 3, Rubenstein a Federman, vyd., kapitola 12, část 10, 1998. Takmer všetky chemoterapeutické látky sútoxické a chemoterapia spôsobuje významné a často nebezpečné vedľajšie účinky vrátane ťažkej nevoľnosti,depresie kostnej drene a imunosupresie. Navyše aj pri podaní kombinácie chemoterapeutík sú mnohé nádorové bunky odolné alebo si vyvinú rezistenciu na chemoterapeutické látky. Vskutočnosti sa tieto bunky odolné na konkrétne chemoterapeutické látky používané v protokole liečby často ukážu ako odolné voči iným liekom, a to aj v prípade, že tieto látky pôsobia iným mechanizmom ako tie látky liekov, ktoré sa používajú pri špeciñckej liečbe. Tento jav sa označuje ako pleiotropná lieková alebo multilieková rezistencia. Z dôvodu rezistencie na lieky sa mnohé druhy rakoviny javia ako odolné alebo sa stávajú odolnými voči štandardným chemoterapeutickým liečebným protokolom.0010 lné choroby alebo ochorenia, spojené sneželanou angiogenézou alebo vyznačujúce sa neželanou angiogenézou sú taktiež náročné na liečbu. Avšak niektoré zlúčeniny, ako protamín, hepaln a steroidy sa navrhli ako užitočné vliečbe určitých špecifických ochorení. Taylor a kol., Nature 297307 (1982) Folkman akol.,Science 2212719 0983) a U.S. Pat. č. 5 001 116 a 4 994 443.0011 Ešte stále tu existuje signiñkantná potreba bezpečných a účinných spôsobov liečby, prevencie a riadenia rakoviny ainých chorôb astavcv, vrátane ochorení, ktoré sú odolné voči štandardným liečbam, akými sú chirurgické zákroky, radiačná terapia, chemoterapia a hormonálna terapia, zatial čo sa zníži alebo sa zabráni toxícite a/alebo vedIajšlm účinkom spojeným s bežnými terapiami.0012 Predkladaný vynález sa týka zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, konvenčného solvátu alebo stereoizoméru, ako je definované v nárokoch, na použitie v spôsobe liečby, riadenia alebo prevencie rakoviny krvi alebo kostnej drene.0013 Poskýtnuté sú tu S-substituované chinazolinónové zlúčeniny, ich farmaceutický prijateľné soli, solváty0014 Taktiež sú tu opísané spôsoby liečby a riadenia rozličných chorôb alebo ochorení. Spôsoby zahrnujú podávanie pacientovi, ktorý takúto liečbu alebo riadenie potrebuje, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny poskytnutej vtomto dokumente, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu, prekurzora, klatrátu alebo stereoizoméru.0015 Taktiež sú tu oplsané spôsoby prevencie rozličných chorôb alebo ochorení, ktoré zahrnujú podávanie pacientovi, ktorý takúto prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny poskytnutej vtomto dokumente, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu, predliečiva, klatrátu alebo stereoizoméru.0016 Taktiež sú tu oplsané farmaceutické prostriedky, jednoduché jednotkové dávkové formy, dávkovacie režimy a súpravy, ktoré zahrnujú zlúčeninu poskytnutú v tomto dokumente, alebo jej fannaceuticky prijateľnú soľ,solvát, prekurzor, klatrát, alebo stereoizomér.0017 Predkladaný vynález sa týka zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, konvenčného solvátu alebo stereoizoméru, ako je definované v nárokoch, na použitie v spôsobe liečby, riadenia alebo prevencie rakoviny krvi alebo kostnej drene.0018 V jednom uskutočnení sú poskytnuté S-substituované chinazolinónové zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty, prekurzory, klatráty alebo stereoizomérý.0019 Taktiež sú tu opísané spôsoby liečby, riadenia a prevencie rozličných chorôb alebo ochorení, ktoré zahmujú podávanie pacientovi, ktorý takúto liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky alebo profylakticky účinného množstva zlúčeniny poskytnutej vtomto dokumente, alebo jej farmaceutický prijateľnej solí, solvátu,prekurzora, klatrátu alebo stereoizoméru. Príklady chorôb a ochorení sú opísané v tomto dokumente.0020 Tu poskytnutá zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateIná soľ, solvát, prekurzor, klatrát alebo stereoizomér sa môže podávať vkombinácii s iným liekom (druhá účinná látka) alebo liečbou. Druhé účinné látky zahmujú malé molekuly a veľké molekuly (napr. proteíný a protilátky), príklady ktorých sú poskytnuté v tomto dokumente, ako aj kmeňové bunky. Spôsoby alebo terapie, ktoré sa môžu použiť vkombinácii spodaním zlúčenín poskytnutých vtomto dokumente, zahmujú bez obmedzenia chirurgické zákroky, krvné transfúzie,imunoterapiu, biologickú terapiu, radiačnú terapiu a iné terapie, ktoré nie sú založené na podávaní liekov, a ktoré sa v súčasnosti používajú na liečbu, prevenciu alebo riadenie rozličných ochorení opisaných v tomto dokumente. 0021 Taktiež sú tu opísané farmaceutické prostriedky (napr. jednotlivé jednotkové dávkové formy), ktoré sa môžu použit vspôsoboch opisaných vtomto dokumente. Farmaceutické prostriedky môžu obsahovat zlúčeninu poskytnutú v tomto dokumente alebo jej fannaceuticky prijateľnú soľ, solvát, prekurzor, klatrát alebo stereoizomér a voliteľné druhú účinnú látku.0022 Vjednom uskutočnení sú tu poskytnuté zlúčeniny vzorca (l)NH N N R 3 R 2 (I), a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a stereoizoméry, na použitie v spôsobe liečby, riadenia alebo prevencie rakoviny krvi alebo kostnej drene, kdeR je vodlk halogén -(CH 2)OH (C 1-Ce)alkyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi (Ci-Cigalkow, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi alebo(C 1-C 5)aIkyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi-C(0)-(CH 2)-(6 až io-členný aryl) alebo -C(0)-(CH 2)-(6 až 10-členný heteroaryl), kde aryl alebo heleroaryl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov halogén -SCF 3 (Ci-Cąalkyl, samotný voliteľne substitovaný jedným alebo viacerými halogénmi alebo (Ci-Caalkoxy, samotný voliteľne substitovaný jedným alebo viacerými halogénmi-C(O)(C 1-Cg)aIkyI, kde alkyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi-C(0)-(CH 2)-N RR°, kde R a R° sú každý nezávisle(C 1-Ce)aIkyl. voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi(C 1-Ce)aIkoxy, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi alebo6 až 10-čIenný aryl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov halogén (C 1-C 5)aIkyl, samotný voliteľne substitovanýjedným alebo viacerými halogénmi alebo (C 1-Cs)alkoxy, samotný voliteľne substitovaný jedným alebo viacerými halogénmiRzje vodlk -(CHz)OH fenyl -0-(Ci-Ce)alkyI alebo (Ci-Caalkyl, voliteľne substitovaný jedným alebo viacerými halogénmiR 3 je vodlk alebo (C 1-Ce)alkyl, voliteľne substitovaný jedným alebo viacerými halogénmi a n je 0, 1. alebo 2.0023 V jednom uskutočnení sú tu poskytnuté zlúčeniny vzorca (II)R 5 (11), a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a stereoizoméry, na použitie v spôsobe liečby, riadenia alebo prevencie rakoviny krvi alebo kostnej drene, kdeR je vodlk halogén -(CH 2)OH (C 1-Ce)aIkyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi alebo (C 1-Ca)alkoxy, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmiR 5 je vodik -(CH 2)OH fenyl -O-(C 1-Cs)alkyl alebo (C 1-Ce)aIkyI, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmiR 5 je vodík alebo (C 1-Cs)alkyI. voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi a0024 v jednom uskutočnení R je vodík. v inom uskutočnení R je halogén. Vinom uskutočnení R je (cíCs)aIkyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi. V inom uskutočnení R 4 je -(CH 2)OH alebo hydroxyl. V inom uskutočnení R je (C 1-C 3)aIkoxy, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi. 0025 V jednom uskutočnení R 5 je vodík. V inom uskutočnení R je -(CH 2)0 H alebo hydroxyl. V inom uskutočnení R 5 je fenyl. V inom uskutočnení R 5 je -0-(C 1-Cs)aIkyí, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi. V inom uskutočnení R 5 je -O-(C 1-C 5)alkyI, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi. V inom uskutočnení R 5 je (Ci-Cagalkyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi.0026 V jednom uskutočnení R je vodík. V inom uskutočnení R 5 je (C 1-Ce)alkyl, voliteľne substítuovanýjedným alebo viacerými halogénmi.0028 Tu poskytnuté zlúčeniny zahrnujú akékoľvek kombinácie R 4, R 5, R 5 a n opísané vyššie.0029 Vjednom špecifickom uskutočnení R 4 je metyl. V inom uskutočnení R 4 je metoxy. V inom uskutočnení R 4 je -CF 3. V inom uskutočnení R 4 je F alebo CI.0030 V inom špecifickom uskutočnení R 5 je metyl. V inom uskutočnení R 5 je -CF 3.0032 V inom uskutočnení sú tu poskytnuté zlúčeniny vzorca (lll)

MPK / Značky

MPK: C07D 401/14, A61K 31/517, C07D 401/04, A61P 35/00

Značky: 5-substituované, deriváty, chinazolinónové, látky, protirakovinové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/61-e20784-5-substituovane-chinazolinonove-derivaty-ako-protirakovinove-latky.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">5-substituované chinazolinónové deriváty ako protirakovinové látky</a>

Podobne patenty