Peptidy na liečenie ?-amyloidóz

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa týka použitia mimotopov na prevenciu, liečenie a diagnostiku chorôb spojených s tvorbou alalebo zhlukovaním íš-amyloidov (Bamyloidóz).0002 Rôzne degeneratívne ochorenia sa vyznačujú abnormálnou polymerizáciou a hromadením určitých proteínov. Medzi tieto takzvané proteopatie patria neurologické ochorenia, akými sú Alzheimerova choroba,Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, ako aj rôznorodé systémové ochorenia vrátane amyloidóz. Predložený vynález sa týka prevencie, liečenia a diagnostiky proteopatii spojených s íš-amyloidovými proteinmi zhrnutých pod výrazom lš-amyloidózy. Najvýznamnejšou formou B-amyloidóz je Alzheimerova choroba (AD z angl. Alzheimer disease). Medzi iné príklady patria, ale nie sú na ne obmedzené, demencia s Lewyho telieskami a demencia pri Downovom syndróme.0003 AD sa vyznačuje neobvyklým hromadením extracelulárnych amyloidových plakov úzko spojených s rozsiahlou astrocytózou a mikrogliózou ako aj s dystrofovanými neurónmi a úbytkom neurónov. Tieto amyloidové plaky pozostávajú hlavne z peptidov A 540 a A 042 amyloidu-ll (AB) odvodených z prekurzorového proteínu amyloidu (APP z angl. amyloid precursor protein),ktorý sa exprimuje v rôznych typoch buniek v nervovom systéme. Peptidy A 13 sa považujú za také, že sa priamo podieľajú na patogenéze a postupe AD.0004 APP je obvykle spracúvaný dvoma štiepiacimi krokmi, čím sa vytvárajú v súčasnosti známe formy Abeta x-40/42/43. Prvé štiepenie sa uskutočňuje takzvanými enzýmami 1 a 2 štiepiacimi APP v mieste beta (BACE 1 a BACE 2 z angl. beta-site APP-cleaving enzyme) druhý proteolytický krok sa uskutočňuje komplexom gama-sekretázy (spracovaný v prehľadnom článku De Strooper et al., J. Cell. Sci. 113 (2000) 1857-1870).0005 Enzýmy BACE rozpoznávajú dve miesta v N-koncovej časti predpokladaného peptidu A 13. Prvá interakcia BACE s APP vedie k prerezaniu sekvencie DAEFR (poloha 1 VAG) aktvorbe A 13 1-X. BACE inak môžu tiežprerezávať v ďalšej polohe 11 vo vnútri AB, výsledkom čoho je fragment 11-X. BACE sprostredkované spracovanie APP teda vytvára množstvo roznych foriem AB, z ktorých hlavnou zložkou je AB 1-40/42 s úplnou dĺžkou. Aktivita vsekretázy vedie ktvorbe 3 hlavných fragmentov AB 1-40/42/43. Keď sa raz vytvoria tieto peptidy, ďalej sú spracúvané aminopeptidázami, výsledkom čoho je ich následný postupný rozklad. Tieto ďalšie kroky vedú k tvorbe iných foriem,akými sú napríklad AB 3-40/42. U ľudí v priemere 60-85 hmoty amyloidových plakov je tvorených derivátmi z AB 40/42, ktoré sú skrátené na N-konci a často pozmenené. Relatívne množstvá foriem AB skrátených na N-konci sa rôznias ohladom na hladiny AB, mutácie a aktivitu BACE.s 0006 Najviac zastúpenými skrátenými formami AB sú AB 3-40/42 aAB 11 40/42. Oba peptidy obsahujú glutamátový zvyšok na N-konci, ktorý je často enzýmovo pozmenený na pyroglutamát, výsledkom čoho je tvorba AB 3(pE)40/42, respektíve AB 11(pE)-40/42. Pretože aminokoniec peptidov Abeta 3(pE) a 11(pE) je zablokovaný vnútorným Iaktámom, je ochránený pred proteolytickým pôsobením aminopeptidáz iných ako aminopeptidáz špecifických voči pyroglutamátu a môže teda zostať v tkanivách stabilný.0007 Najviac zastúpená forma amyloidu skráteného na N-konci je tvorená peptidom 3(pE)-40/42, ktorý sa považuje za taký, ktorý tvori až 50 všetkých skrátených foriem. To znamená, že tieto izoformy predstavujú 25-40 všetkých amyloidových peptidov vmozgoch sAD. Inou zastúpenou formou pozmeneného amyloidu skráteného na N-konci je AB 11-40/42. Naslund et al. a Huse et al. mohli ukázať, že významná hladina týchto skrátených foriem je detegovateľná v ľudských mozgoch pacientov sAD ako aj infraklinických pacientov pre AD. Okrem toho tieto peptidy podliehajú intramolekulovej dehydratácii atvoria stabilné formy (pE) spodobnými dôsledkami aké sú opísané pre 3(pE)-40/42.0008 Už skôr bolo ukázané, že skrátené a pozmenené peptidy sú stabilnejšie v nervovom tkanive ako AB s úplnou dĺžkou. Formy AB skrátené na N-konci sú viac amyloidogénne ako nemodifikované peptidy AB, čím sa zvyšujerýchlosť tvorby plakov, a vykazujú tiež neurotoxickú aktivitu, keď sa použijú naneuróny v kultúre ako aj v experimentoch in vivo. Skrátené formy AB môžu byť tiež detegované v difúznych zhlukoch AB počas skorých štádií AD a môžu sa podieľať na skorej tvorbe plakov pôsobiac ako jednotlivé jadrá in vivo.0009 Existujú presvedčívé dôkazy, že výskyt foriem AB skrátených na Nkonci má súvislosť s rastúcou závažnosťou a skorým nástupom neurodegenerácie u pacientov s ojedinelou i rodinnou Alzheimerovou chorobou ako aj s Downovým syndrómom. Zhlukovacie účinky vspojení so zvýšenou stabilitou týchto peptidov ich robia potenciálne nebezpečným hráčom pri rozvoji AD. Analýza infraklinických pacientov postihnutých rodinnou AD alebo Downovým syndrómom jednoznačne ukázala, že AB 3(pE)-42 môže byť detegovaný počas neskorších štádií choroby, ktoré sa tiež nazývajú počiatočné(v angl. seed) štádiá. Vtomto čase sa nedokážu detegovať žiadne alebo sa dokážu detegovať len nepatrné neurologické symptómy, hoci už sa začínajú hromadiť plaky, ktoré majú formy peptidu AB 3(pE)-42. Údaje od takýchto pacientov teda naznačujú spojenie medzi skorou tvorbou skrátených foriem AB a počiatkom choroby ako aj jej postupom.0010 Vo svetle týchto zistení sa zdá, že je dôležité znižovať množstvotýchto foriem peptidov u pacientov s AD, aby sa zmenil postup choroby a znížila .toxicita a sprievodný pokles poznávacích schopností. Optimálna vakcina pre AD by tak mala navodiť imunitnú odpoveď, ktorá dokáže zacieliť najviac zastúpené formy peptidov AB prítomných v mozgu pacientov s AD.0011 A skutočne - imunoterapeutická liečba použivajúca stratégie aktívnej ipasivnej imunizácie na zacielenie AB s úplnou dĺžkou viedla na zvieracích modeloch sAD kpoklesu plakov AB amala prospešný účinok na postup choroby. Experimenty s pasivnou imunizáciou na myších modeloch jasne ukázali, že protilátky špecificky namierené proti N- i C-koncom AB 40/42 dokážu znížiť množstvo plakov v mozgu a tiež zlepšiť poznávacie funkcie u liečených zvierat, čo sa usúdilo z analýz správania sa. Podobné pozorovania sa vykonali v experimentoch s aktívnou vakcináciou použitím rôznych prístupov na vyvolanie imunitných odpovedí namierených proti AB 40/42 u myší. Všetky tieto prístupy používali AB 40/42 s úplnou dĺžkou alebo fragmenty obsahujúcenatívnu sekvenciu AB aväčšina znížovala množstvo plakov umodelov transgénnych myší. Dôležité je, že tieto zvieratá vykazovali tiež zlepšené poznávacie funkcienLemere et al. (Am J. Pathol. 165 (2004) 283-297) prekvapivo dokázali zopakovať tieto výsledky na primátoch iných ako človek,ktoré vykazovali jasný pokles ukladania plakov asúvisiacej patológie ako odpoveď na aktívnu vakcináciu AB súplnou dĺžkou. Avšak prvá fáza lla klinických vakcinačných skúšok upacientov sAD použitím AB 42 súplnou dĺžkou ako antigénom sa musela prerušiť kvôli závažným neurozápalovým vedľajším účinkom vrátane preniknutia autoreaktívnych T-buniek do mozgu. Napriek tomu štúdie objasňujúce klinické účinky u pacientov liečených AN-1792 odhalili, že pacienti, u ktorých sa vyvinula odpoved protilátok proti AB 42, ale ktorí neboli postihnutí meningoencefalitídou dosahovali lepšie výsledky v poznávacích testoch ako pacienti, u ktorých sa takáto odpoved nevyvinula, čonaznačuje, že imunoterapia by mohla byť veľmi užitočným prístupom pri AD.0012 Najdôležitejšie je, že posledné výsledky získané z pitevných prípadov analyzujúcich pacientov, ktorí bolí podrobení vakcinácii AN 1792, ukázali odstránenie foriem AB s úplnou dĺžkou z mozgu, ale pretrvávanie foriem AB skrátených na N-konci. Toto zdôrazňuje nevyhnutnosť vynájdenia nových vakcín, ktoré sú namierené voči AB s úplnou dĺžkou ako aj voči formám tejto molekuly skrátených a modifikovaných na N-konci.0013 vyvolanie imunitnej odpovede proti peptidom AB 40/42 u ľudí môže interferovať s poklesom poznávacích schopností upacientov sAD, ale bezpečná vakcína proti Alzheimerovej chorobe sa musí vyhnúť tvorbe autoreaktívnych T-buniek. Nedostatkom vakcinácie použitím natívnych peptidov AB 40/42 alebo ich fragmentov je prirodzené riziko vyvolania autoimunítnej choroby upacientov, pretože imunitná odpoveď nemôže byť namierená0014 Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť zlúčeniny a liečivá,ktoré sa môžu použiť na liečenie a/alebo prevenciu B-amyloidóz vrátane Alzheimerovej choroby. Tieto zlúčeniny by nemali vykazovať žiadne alebo bymali vykazovať výrazne znížené riziko vyvolania autoimunitných chorôb, keď sa

MPK / Značky

MPK: C07K 16/18, A61P 27/16, A61P 25/28, A61K 38/08

Značky: amyloidóz, peptidy, liečenie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/61-e16363-peptidy-na-liecenie-amyloidoz.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Peptidy na liečenie ?-amyloidóz</a>

Podobne patenty