Retinoidné deriváty s antiangiogénnymi, protinádorovými a proapoptotickými účinkami

Číslo patentu: E 9243

Dátum: 18.07.2002

Autori: Vesci, Giannini, Pisano, Dallavalle, Merlini, Penco Sergio

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Opis 0001 Predmetný vynález sa týka retlnoidných derivátov, ktoré majú protinádorové, antiangiogénne, proapoptoticke, protizápalové účinky, všeobecného vzorca (l)R predstavuje cykloalkyl, adamantyl, kde aspoň jedna skupina CH môže byť substituovaná C-halogénom alebo C-alkylom a jedna skupina CHz môže byt subustltuovaná O, S, CH-halogenom, CH-arylom, CH-heteroarylom, CHarylalkylom, CH-heteroarylalkylom, CH-aminoskupinouR predstavuje OR, OCOR, coRW RiD predstavuje O-(CH 2)n-O kde n 1-30002 Vitamín A a jeho biologicky aktívne deriváty, retinal a retinová kyselina, hrajú dôležitú úlohu pri videní, sú nevyhnutné v reprodukčnom systéme, pôsobia ako morfogénne látky počas embryonálneho rastu a regulujú rast a diferenciácíu širokej škály bunkových typov v základnej fáze rastu organizmu M. Sporn, A. Roberts, D. Goodman, The Retinoids, Raven Press,New York 1994. Biologický účinok kyseliny retinovej a jej derivátov je sprostredkovaný interakciou s nukleárnymi receptormi, ktoré patria do dvoch rodín prvá sa označuje ako RAR (retinoic acid receptor) a druhá sa označuje ako RXR (retinoid X receptor) P. Chambon, FASEB J., 1996, 10, 940-54. Každá z týchto rodín je rozdelená na 3 subtypy (a, B, y) kódované tromi rôznymi genmi.0003 ATRA (all-trans-retinoid acid) sa viaže k RAR a RXR, zatial čo 9-cis RA sa viaže len k RXR.0004 Retinoidy, prírodné alebo syntetické analógy vitamínu A, vykazujú veľký vplyv na bunkovú proliferáciu, diferenciáciu a apoptózu tieto vlastnosti sú bohato využívané pri potláčaní nádorových a dermatologických patológií apatológií spojených so zmenenou angiogenézou.0005 Angiogenéza je u dospelých normálne pokojné, ale predstavuje normálnu funkciu, napriklad pri hojení rán alebo pri rekonštrukcii endometriapočas ženského reprodukčného cyklu.0006 Angiogénna odozva je fyziologicky stimulovaná pokial sú vaskulárne funkcie znížené a tkaninová perfúzia je nevyhovujúca.0007 Vo všeobecnosti je možné uviest, že za fyziologických podmienok tvorí angiogenéza pozitivnu spätnú vazbu v odozve na nevyhovujúcu perfúziualebo na znížený prívod kyslíka a živín, ku ktorému dochádza napríkladvprípade oklúzie tepny, vsituáciách rastu tkaninovej masy (napríkladneovaskularizácia, ktorá sprevádza tvorbu svalového tkaniva a vpripade zvýšenej pracovnej záťaže v spojene so zvýšenou potrebou zásobovania0008 Počas miestnej ischémie je vďaka čiastočnej alebo úplnej oklúzii tepnyvývoj vedľajších ciev nevyhnutný pre zachovanie perfúzíe.0009 Je dobre známe, že rast primárneho nádoru je podporovaný dobrou vaskularizáciou nádorového tkaniva. Dostatočný prísun kyslíka a živínpodporuje rýchly rast samotného nádoru.0010 Bolo ukázané, že rozsah angiogenézy môže byť extrémne negatívny faktor pri prognóze neoplazmy (van Hinsbergh VW, Collen A, Koolwijk P Ann. Oncol., 10 Suppl., 4260-3, 1999 Buolamwini JK Curr., Opt., Chem., Biol.,3(4)500-9, 1999, august).0011 Je tiež známe, že fundamentálnym štádiom v biológii nádorovej bunky, je získanie schopnosti metastázovať.0012 Nádorové bunky, ktoré metastázujú, sú schopné stratiť priľnavost kobklopujúcim štruktúram, preniknút do krvných a Iymfatických ciev akolonizovať iné, vzdialené tkanivá, kde môžu pokračovat v ich reprodukcii.0013 Metastázovanie je tiež kritickou udalosťou v klinickej histórii ochorenia,pričom je hlavnou príčinou smrti v dôsledku rakoviny. Metastázovanie je tesne spojené s a ulahčované prítomnosťou vaskulárneho tkaniva v mieste nádoru0014 Migrácia nádorových buniek cez okolité štruktúry umožňuje bunkám dosiahnut vnútronádorové krvné cievy, či už existujúce ešte pred vznikom nádoru alebo vytvorené pri neoangiogenéze, a dosiahnut tak krvný obeh (Ray JM., Stetler-Stevenson WG Eur. Respir. J., 7(11)2062-72, 1994 StetlerStevenson WG, Liotta LA, Kleiner DE Jr FASEB J., 7(15) 1434-4 1993, december).0015 Prítomnosť komunikácie medzi lymfatickými a krvnými cievami vovaskulárnej oblasti nádoru umožňuje, aby sa neoplastické bunky pohybovali0016 Nedávne štúdie ukázali priamy vzťah medzi angiogenezou a artritickým ochorením (Koch AE Arthritis and Rheumatism 41951-962, 1998). Konkrétne bolo demonštrované, že neovaskularizácie kĺbových chrupaviek hrá zásadnú úlohu pri tvorbe pannu a pri progresii artritidy. Normálna chrupavka neobsahuje krvné cievy, zatial čo synoviálna tekutina artritických pacientov obsahuje angiogenézu-stimulujúci faktor produkovaný endotelovými bunkami0017 Prítomnosť tohto faktora je spojená s vaskularizáciou a degradáciou0018 S abnormálnou angiogenézou sú spojené tiež ďalšie ochorenia.0019 Bolo zistené, že neovaskularizácia postihnutých tkanív je podporným faktorom pri diabetickej retinopatii Histol Histopathol 1999, október 14(4)128794, psoriáze Br. J. Dermatol. 1999, december 141(6)1054-60, chronickom zápale a ateroskleróze Planta Med. 1998 december 64(8)686-95.0020 Kontrola neovaskularizácie je preto jedným zo základných prvkov pre0021 Retinoidy vhodné na liečbu rakoviny alebo majúce antiangiogénne účinky sú už známe.0022 Zlúčenina patriaca kposlednej generácii retinoidov, CD 437 (Cancer Research, 2002 62(8), 2430-6 Blood, 2000 95, 2672-82 Leukemia, 1999, 13,739-49 Cancer Letters, 1999, 137, 217-2) je selektivna pre RARy, inhibuje bunkový rast a vyvoláva apoptózu u bunkových linií karcinómu prsníka,melanómu a karclnómu krčka maternice, vrátane linií rezistentných voči ATRA,a to mechanizmom, ktorý nie je závislý od väzby k receptoru (WO 9703682 J. Med. Chem. 1995, 38, 4993-5006). Ako CD 437, tak ďalšie deriváty, ako je cisTTNPB derivát (tj. tetrametyl-tetrahydro-naftalenyl-propenylbenzoát), hrajúúlohu vedúcich zlúčenin pri vývoji nových látok indukujúcich apoptózu.0023 Súbežne s tým vykazujú niektoré retinoidy získané pomocou syntézy, EP 14 i 2 317 33 609/H

MPK / Značky

MPK: A61K 31/195, A61K 31/222, A61P 35/04, A61K 31/192, C07C 59/54, C07C 69/618, A61P 35/02, A61K 31/36, C07D 317/50, C07C 62/32, A61P 35/00, C07C 59/72

Značky: deriváty, účinkami, proapoptotickými, antiangiogénnymi, retinoidné, protinádorovými

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/60-e9243-retinoidne-derivaty-s-antiangiogennymi-protinadorovymi-a-proapoptotickymi-ucinkami.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Retinoidné deriváty s antiangiogénnymi, protinádorovými a proapoptotickými účinkami</a>

Podobne patenty