Nové substituované chinolínové zlúčeniny ako inhibítory S-nitrózoglutatión reduktázy

Číslo patentu: E 20158

Dátum: 07.10.2011

Autori: Stout Adam, Sun Xicheng, Qiu Jian

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález je zameraný na nové chinolínové zlúčeniny, farmaceutické kompozlcie obsahujúce tieto zlúčeniny, a spôsoby ich výroby a ich použitia. Tieto zlúčeniny sú vhodné ako inhibítory S-nitrózoglutatiôn reduktázy (GSNOR).0002 Chemická zlúčenina oxid dusnatý je plyn chemického vzorca N 0. NO je jedným zmála plynných signalizačných molekúl v biologických systémoch, a zohráva dôležitú úlohu pri kontrole rôznych biologických dejov. Napríklad endotel využíva NO na signalizovanie okolitému hladkému svalu vstenách arteriol, aby sa uvolnil, čo vedie k vazodilatácii a zvýšeniu prietoku krvi do hypoxického tkaniva. N 0 sa tiež podieľa na regulácii proliferácie hladkého svalstva, funkcii krvných doštičiek a neurotransmisii, a zohráva úlohu v obrane hostitela. Hoci NO je vysoko reaktívny a má životnost niekoľko sekúnd, môže voľne difundovat cez membrány a viazať sa na veľa molekulárnych cieľov. Tieto atribúty robia NO ideálnou signalizačnou molekulou schopnou regulovať biologické deje medzi susednými bunkami a vo vnútri buniek.0003 N 0 je voľný plynný radikál, ktorý je reaktívny a nestály, teda NO má krátku životnost in vivo, majúci polčas rozpadu 3-5 sekúnd za fyziologických podmienok. V prítomnosti kyslíka, NO sa môže spájať s tiolmi za generovanie biologicky dôležitých tried stabilných NO aduktov nazývaných S-nitrózotioly (SNOs). Táto stabilná zásoba N 0 bola postulovaná, aby pôsobila ako zdroj bioaktívneho NO a ako taká sa javí kriticky dôležitou pre zdravie a stav, vzhľadom na hlavnú úlohu NO v homeostáze buniek (Stamler a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,897674-7677 (1992. Proteínové SNOs zahrávajú širokú úlohu vo funkcii kardio-vaskulámeho, respiračného,metabolického, gastrointestinálneho, imunitného a centrálneho nervového systému (Foster a kol., Trends in Molecular Medicine, 9 (4) 160-168, (2003. Jedným z najviac skúmaných SNOs v biologických systémoch je S-nitrôzoglutatión (GSNO) (Gaston a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 9021095740961 (1993, ktorý sajaví ako kľúčový regulátor v NO signalizácii, teda sa jedná o účinné trans-nitrozačné činidlo na udržanie rovnováhy s inými S-nitrozovanými protelnmi (Liu a kol., Nature, 4102490-494 (2001 vo vnútri buniek. Vzhľadom na toto hlavné postavenie v NO-SNO spojitosti, GSNO poskytuje terapeuticky potenciálny cieľ v súvislosti keď NO modulácia je farmakologicky oprávnená.0004 S ohľadom na toto pochopenie GSNO ako kľúčového regulátora NO homeostázy a hladín bunkového SNO, štúdie sa zamerali na skúmanie endogénnej produkcie GSNO a SNO proteínov, ktoré sa vyskytujú v smere produkcie od NO radikálu pomocou enzýmov syntetázy (NOS) oxidu dusnatého. Nedávno sa zvýšilo pochopenie enzymatického katabolizrnu GSNO, ktorý má dôležitú úlohu pri riadení dostupných koncentrácii GSNO a následne dostupných koncentrácii N 0 a SNOs.0005 Vzhľadom na pochopenie GSNO katabolizmu, vedci nedávno identifikovali vysoko konzervovanú Snitrózoglutatión reduktázu (GSNOR) (Jensen a kol., Biochem J 331 659-668 (1998) Liu a kol., (2001. GSNOR je tiež známa ako od glutatiónu závislá fonnaldehyd dehydrogenáza (GSH-FDH), alkoholová dehydrogenáza 3 (ADH-3) (UotiIa and Koivusalo, Coenzymes and Cofactors., D. Dolphin, vyd. str. 517-551 (New York,John Wiley 8. Sons, (1989, a alkoholová dehydrogenáza 5 (ADH-5). GSNOR významne vykazuje vyššiu aktivitu voči GSNO než ine substráty (Jensen a kol., (1998) Liu a kol., (2001 a zdá sa, že sprostredkováva dôležitú proteínovú a peptidovú denitrozačnú aktivitu u baktérií, rastlín a živočíchov. Zdá sa, že GSNOR je hlavným GSNO-metabolizujúcim enzýmom u eukaryotov (Liu a kol., (2001 . Teda, GSNO sa môže akumulovat v biologických kompartmentoch, kde je GSNOR aktivita nízka alebo chýba (napr., výstelka dýchacích ciest)0006 Kvasinky s deñcitom GSNOR akumulujú S-nitrozylované protelny, ktoré nie sú substrátmi enzýmu, čo vedie k záveru, že GSNO existuje v rovnováhe s SNO-proteínmi (Liu a kol., (2001. Presná enzymatická kontrola nad úrovňou okolitého GSNO a teda SNO-proteínov zvyšuje možnosť, že GSNO/GSNOR môžu zohrávať úlohu v celom rade fyziologických a patologických funkcii vrátane ochrany proti nitrozačnému stresu, kedy je NO produkovaný vprebytku fyziologických potrieb. Teda GSNO je konkrétne zapojený do fyziolo-gických procesov od mechanizmu dýchania (Lipton a kol., Nature, 4131171-174 (2001 po reguláciu trans-membránového regulátora cystickej tibrózy (Zaman a kol., Biochem Biophys Res Commun, 284265-70 (2001, po reguláciu vaskulárneho tonusu, trombôzy a funkcie krvných doštičiek (de Belder a kol., Cardiovasc Res. 28(5)691-4(1994, Z. Kaposzta, a kol., Circulation 106(24) 3057 - 3062,(2001 ako aj obrany-schopnosti organizmu (de Jesus-Berrios a kol., Curr. Biol., 1321963-1968 (2003. Ďalšie štúdie preukázali, že GSNOR chráni bunky kvasiniek proti nitrozačnému stresu in vitro (Liu a kol., (2001 a iež in vivo (de Jesus-Berrios a kol., (2003.0007 Súhrne teda údaje naznačujú, že GSNO je primárnym fyzíologickým lígandom pre enzým S-nitrózoglutatlón reduktázu (GSNOR), ktorá katabolizuje GSNO a vdósledku toho znižuje dostupnosť SNOs a NO v biologických systémoch (Liu a kol., (2001, (Liu a kol., Cell, 116(4), 617-628 (2004, a (Que a kol., Science,308, (5728)1618-1621 (2005. Ako taký, hrá tento enzým ústrednú úlohu pri regulácii lokálneho a systémového bioaktívneho NO. Vzhľadom na to, perturbácíe v NO biologickej dostupnosti boli spojené s patogenézou celého radu chorobných stavov, vrátane hypertenzie, aterosklerózy, trombózy, astmy, gastroíntestinálnych ochorení,zápalu a rakoviny, pričom látky, ktoré regulujú GSNOR aktivitu sú kandidátmi terapeutických látok na liečenie ochorení spojených s nerovnováhou N 0. , 0008 Oxid dusnatý (NO), S-nitrózoglutatión (GSNO) a S-nítrózoglutatión reduktáza (GSNOR) regulujú normálnu fyziológiu pľúc a prispievajú k patofyziológii pľúc. Za normálnych podmienok, NO a GSNO udržujú normálnu fyziologiu pľúc a funkciu cez ich protizápalové a bronchodilatačné pochody. Znížené hladiny týchto mediátorov upľúcnych ochorení, ako je astma, chronická obštrukčná choroba pľúc (COPD) môžu nastať prostredníctvom nadregulácie GSNOR enzýmovej aktivity. Tieto znížené hladiny NO a GSNO, a tým znížené protízápalové schopnosti, sú kľúčové deje, ktoré prispievajú k pľúcnemu ochoreniu, a ktoré mozu byt potenciálne zvrátené prostredníctvom GSNOR inhiblcie.0009 Bolo preukázané, že S-nítrózoglutatíón (GSNO) podporuje opravu a/alebo regeneráciu cícavčlch orgánov, ako je srdce (Lima a kol., 2010), krvné cievy (Lima a kol., 2010), koža (Georgii a kol., 2010), oči alebo očné štruktúry (Haq a kol., 2007) a pečeň (Prince a kol 2010). S-nitrózoglutatión reduktáza (GSNOR) je hlavným katabolickým enzýmom GSNO. lnhibícia GSNOR je predstavou na zvýšenie endogénneho GSNO.0010 Zápalové črevné ochorenia (IBDs), vrátane Crohnovej choroby a uloeróznej kolitídy, sú chronické zápalové ochorenia gastrointestinálneho (GI) traktu, pri ktorom NO, GSNO a GSNOR sa môžu uplatnit svojimi vplyvmi. Za normálnych podmienok, NO a GSNO slúži na udržanie normálnej črevnej fyziológie prostredníctvom protízápalového účinku a ochrany bariéry črevných epiteliálnych buniek. V IBD sú evidentne znížené hladiny GSNO a NO a pravdepodobne k nim dochádza nadreguláciou GSNOR aktivity. Zníženie hladín týchto mediátorov prispieva k patofyziológii IBD narušenlm epiteliálnej bariéry prostredníctvom dysregulácíe proteínov zahrnutých do ochrany epiteliálnych tesných spojení. Táto dysfunkcia epiteliálnej bariéry, s následným vstupom mikroorganizmov z Iumenu, a celkovým znížením protizápalových schopností za prítomnosti zníženej úrovne NO a GSNO, sú kľúčové deje v IBD progresií, ktoré môžu byt potenciálne ovplyvnené zacielením GSNOR. 0011 Bunková smrt je zásadný jav vedúci ku klinickej manifestácii hepatotoxicíty z liekov (drog), vírusov a alkoholu. Glutatíon (GSH) je najpočetnejšou redoxnou molekulou v bunkách a teda najdôležitejším faktorom bunkového redoxného stavu. Tíoly v protelnoch prechádzajú celým radom reverzíbílných redoxných moditikácil počas vystavenia reaktívnemu kysllku a reaktívnym formám dusíka, ktoré môžu mat vplyv na aktivitu proteínov. Udržiavanie hepatického GSH je dynamický proces dosiahnutý rovnováhou medzi rýchIostami GSH syntézy,GSH a GSSG efluxu, GSH reakcií s reaktívnymí formami kyslíka a s reaktívnymí formami dusíka a využitie GSH peroxidázy. GSNO a takisto aj GSNOR zohrávajú úlohu v regulácii proteínového redoxného stavu pomocou GSH.0012 Predávkovania acetamínofénom sú hlavnou príčinou akútneho zlyhania pečene (ALF) vSpojených štátoch, Veľkej Británii a väčšine Európy. Viac ako 100 000 volaní na US toxikologické centrum, 56 000 návštev na pohotovosti, 2600 hospítalízácií, takmer 500 úmrtlje prípísovaných acetamínofénu v tejto krajine každý rok. Približne 60 sa zotavl bez toho, aby potrebovali transplantáciu pečene, 9 sa podrobl transplantácii a 30 pacientov chorobe podľahne. Úmrtnost v súvislosti s acetaminofénom prekračuje aspoň trikrát počet úmrtí v dosledku všetkých ďalších kombinácii idiosynkratických reakcií na lieky (Lee, Hepatol Res 2008 380013 Transplantácia pečene sa stala hlavným spôsobom liečby pre pacientov s náhlym zlyhaním pečene a chronickým ochorením pečene, ako aj niektorých metabolických ochorení pečene. To znamená, že dopyt po transplantácii teraz značne prevyšuje dostupnosť darcovských orgánov. odhaduje sa, že každý rok je viac ako 18 000 pacientov v súčasnej dobe registrovaných na United Network for Organ Sharing (UNOS) a že ďalších 9000 pacientov je pridaných do zoznamu čakateľov na transplantáciu pečene, ale k dispozícii je menej ako 5000 kadaveróznych darcov na transplantáciu.0014 W 0 2010019909 opisuje pyrolové inhibltory s-nítrózoglutatión reduktázy.0015 V súčasnej dobe je veľká potreba v oblasti diagnostiky, profylaxie, zlepšenia a liečenia medicínskych stavov týkajúcich sa zvýšenej NO syntézy a/alebo zvýšenej NO bíoaktívíty. Okrem toho existuje významná potreba nových zlúčenín, kompozícii a spôsobov prevencie, zlepšenia alebo vrátenia iných s N 0 spojených ochorení. Predkladaný vynález uspokoj uje tieto potreby.0016 Predkladaný vynález poskytuje nové chinolínové zlúčeniny, ako sú určené v nárokoch. Tieto zlúčeniny sú užitočné ako inhibítory S-nitrózoglutalión reduktázy (GSNOR). Tiež sú tu opísané farmaceuticky prijateľné soli, stereoizoméry, prekurzory, metabolity a N-oxidy opísaných zlúčenín. Do rozsahu vynálezu tiež spadajú farm aceutioké kompozície, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu a aspoň jeden farmaceuticky prijateľný nosič.0017 Kompozlcie podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť v akejkoľvek vhodnej farmaceuticky prijateInej dávkovej forme.0018 Opísaný je tiež spôsob inhibície GSNOR u subjektu, ktorý to potrebuje. Tento spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje aspoň jeden GSNOR inhibítor alebojeho farmaceuticky prijateľnú soľ, stereoizomér, prekurzor, metabolit alebo N-oxid, spolu s aspoň jedným farmaceuticky prijateľným nosičom. GSNOR inhibítorom môže byt nová zlúčenina podľa tohto vynálezu, alebo to môže byt známa zlúčenina, ktorá nebola predtým známa ako inhibítor GSNOR.0019 Opísaný je tiež spôsob liečenia ochorenia, ktoré je možné zlepšit pomocou NO donorovej terapie u subjektu, ktorý to potrebuje. Takýto spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva farmaceutickej kompozície obsahujúcej aspoň jeden GSNOR inhibítor alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ, stereoizomér,prekurzor. metabolit alebo N-oxid. spolu s aspoň jedným farmaceuticky prijateľným nosičom. GSNOR inhibítorom môže byt nová zlúčenina podľa tohto vynálezu, alebo to môže byt známa zlúčenina, ktorá nebola predtým známa ako inhibítor GSNOR.0020 Je tu oplsaný aj spôsob liečenia poruchy bunkovej proliferácie u subjektu, ktorý to potrebuje. Takýto spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva farmaceutickej kompozície obsahujúcej aspoňjeden GSNOR inhibítor alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ, stereoizomér, prekurzor, metabolit alebo N-oxid, spolu s aspoň jedným fannaceuticky prijateIným nosičom. GSNOR inhibítorom môže byt nová zlúčenina podľa tohto vynálezu, alebo to môže byť známa zlúčenina, ktoré nebola predtým známa ako inhibítor GSNOR.0021 Spôsoby opísané v tomto texte zahŕňajú podávanie s jedným alebo viacerými sekundárnymi aktlvnymi látkami. Takéto podávanie môže byť postupné alebo v kombinovanom prostriedku.0022 Aj keď sa v praxi alebo v testovaní predkladaného vynálezu môžu použit spôsoby a materiály podobné alebo ekvivalentné tým, ktoré sú tu opísané, vhodné spôsoby a materiály sú opísané nižšie.PODROBNÝ OPIS WNÁLEZU A. Prehľad vynálezu0023 Až donedávna, S-nitrózoglutatión reduktáza (GSNOR) bola známa na oxidáciu aduktu glutatiónu aformaldehydu, S-hydroxymetylglutatiónu. GSNOR bola identilikovaná vröznych baktériách, kvasinkách,rastlinách a živočichoch a je dobre Konzervované. Proteíny z E. coli, S. cerevisiae a myších makrofágov sa podieľajú na viac ako 60 aminokyselinovej identity sekvencií. GSNOR aktivita (t.j., rozklad GSNO ked je prítomný NADH ako požadovaný kofaktor) bola zistené v E. coli, v myšlch makrofagoch, v myších endotelových bunkách, vmyšlch bunkách hladkého svalstva, v kvasinkách, a v humánnych HeLa, epitelových a monocytových bunkách. informácie o humánych GSNOR nukleotidových a aminokyselinových sekvenciách možno získat z databázy Národného centra pre biotechnologické informácie (NCBI) pod prlstupovými číslami . M 29872, NM 000671. informácie o myšlch GSNOR nukleotidových a aminokyselinových sekvenciách možno získat z NCBl databázy pod prístupovým číslom NM 007410. Vnukleotidovej sekvencii, miesta začiatku a konca sú podčiarknuté. CDS označuje kódujúcu sekvenciu. SNP označuje jednoduchý nukleotidový polymorfizmus. Ďalšie súvisiace GSNOR nukleotidové a aminokyselinové sekvencie, vrátane iných druhov, možno nájsť v U.S. patentovej prihláške 2005/0014697.0024 Vsúlade spredkladaným vynálezom, GSNOR bola preukázaná, že funguje in vivo a in vitro na metabolizovanie S-nitrózoglutatiónu (GSNO) a protelnových S-nitrózotiolov (SNOs) na modulaciu NO biologickej aktivity, pomocou regulovania intracelulárnych hladín N 0 donorových zlúčenín s nízkou molekulovou hmotnosťou a prevencie proteínovej nitrozylácie od dosiahnutia toxických hladín.0025 Na základe toho vyplýva, že inhiblcia tohto enzýmu potencuje biologickú aktivitu u ochorení, u ktorých je N 0 donorová terapia indikovaná, inhibuje proliferáciu patologicky proliferujúcich buniek a zvyšuje NO bioaktivitu u ochorení, kdeje to výhodné.0026 Oplsané sú aj farmaceutické látky, ktoré sú silnými inhibítormi GSNOR. Najmä v niektorých uskutočneniach, predkladaný vynález poskytuje substituované chinolínové analógy so štruktúrou oplsanou nižšie (Vzorec I), alebo ich farmaceuticky prijateľnú soľ, stereoizomér, prekurzor, metabolit alebo N-oxid.m je Vybraté zo skupiny pozostávajúoej z 0, 1, 2 alebo 3R 1 je nezávisle Vybraté zo skupiny pozostávajúca z chlóru, lluóru, brómu, kyano a metoxy skupinyR 2 » a Rzc sú nezávisle Vybraté zo skupiny pozostávajúca z vodíka, halogénu. Cl-Cs alkylu, fluorovaného C 1 «C 3 alkylu, kyano, C 1-C 3 alkoxy a N(CHa)2X je vybraté zo skupiny pozostávajúcej zn je vybraté zo skupiny pozostávajúcej z 0, 1 a 2R je nezávisle Vybraté zo skupiny pozostávajúca z halogénu, Ci-Ca alkylu, tiuorovaného C 1-C 3 alkylu,kyano, hydroxy, Ct-CB alkoxy a NR 4 Rw, kde R 4 a R 4 sú nezávisle Vybraté zo skupiny pozostávajúca z C 1 C 3 alkylu, alebo R 4 akje vzaté spolu s R 4 tvorl kruh s 3 až 6 členmi aA je Vybraté zo skupiny pozostávajúcej z0027 Ako je použitý vtomto kontexte, výraz analog znamená zlúčeninu, ktorá má podobnú chemickú štruktúru a funkciu ako zlúčeniny Vzorca I, ktoré obsahujú chinolínový kruh.0028 Niektoré chinollnové analógy podľa vynàlezu môžu existovať vröznych formách, vratane konñguračných, geometrických a konformačných izomérov, rovnako ako existujú v rôznych tautomérnych formách,najmä tých, ktoré sa Ilšia v mieste pripojenia atómu vodíka. Ako je tu použitý, výraz izoméŕ je myslený tak, že zahŕňa všetky izoméme formy zlúčeniny vrátane tautomémych foriem zlúčeniny.0029 Ilustračné zlúčeniny, ktoré majú asymetrické centrá, môžu existovať vrôznych enantiomerných a diastereomérnych fonnách. Zlúčenina môže existovať vo forme optického izomézu alebo diastereoméru. Vsúlade s tým, vynález zahŕňa zlúčeniny vo formách ich optických izomérov, diastereomérov a ich zmesl,vrátane racemických zmesí.0030 Je potrebné poznamenaľ, že akje rozpor medzi zobrazenou štruktúrou a názvom daným tejto štruktúre,zobrazená štruktúra má prednosť. Okrem toho, v prípade, že stereochémia štruktúry alebo časti štruktúry nie je indikovaná, napriklad, tučne, klinom alebo prerušovanou čiarou, štruktúru alebo časť štruktúry treba interpretovať tak, že zahŕňa všetky stereoizoméry opísanej zlúčeniny.

MPK / Značky

MPK: C07D 409/14, A61K 31/4709, C07D 413/10, C07D 417/10, C07D 409/04, C07D 215/20, A61P 11/00, A61K 31/47, C07D 401/10, C07D 401/04

Značky: inhibitory, s-nitrózoglutatión, substituované, chinolínové, zlúčeniny, nové, reduktázy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/60-e20158-nove-substituovane-chinolinove-zluceniny-ako-inhibitory-s-nitrozoglutation-reduktazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nové substituované chinolínové zlúčeniny ako inhibítory S-nitrózoglutatión reduktázy</a>

Podobne patenty