Fenoxymetyl heterocyklické zlúčeniny

Číslo patentu: E 14638

Dátum: 18.12.2009

Autori: Chesworth Richard, Shapiro Gideon, Ripka Amy

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Cyklické fosfodíesterázy sú intraceluláme enzýmy, ktoré prostredníctvom hydrolýzy cyklických nukleotidov cAMP a cGMP regulujú hladiny týchto mono fosfátových nukleotidov, ktoré slúžia ako sekundárne prenášače v signalizačnej kaskáde spojených receptorov proteínu G. Pri neurónoch PDE hrajú úlohu aj pri regulácii kináz závislých od cGMP a cAMP, ktoré fosforylujú proteíny zapojené do regulácie synaptíckého prevodu a homeostázy. K dnešnému dňu bolo identifikovaných jedenásť odlišných skupín PDE, ktoré sú kódované 21 génmi. PDE obsahujú premenlivú regulačnú oblasť koncovky N a vysoko zachovanú katalytickú oblasť koncovky C a líšia sa špecitickosťou substrátu, obsahom a lokalizáciou v bunkových a tkanivových priestoroch, vrátane CNS.0002 Objav novej skupiny PDE, PDEIO, oznámili súčasne tri skupiny v roku 1999(Soderling et al. Isolation and characterization of a dual-substrate fosfodiesterase gene family PDEIOA Proc. Natl Sci. 1999, 96, 7071-7076 Loughney et al. Isolation and characterization of PDEIOA, a novel human 3, 5-cyclic nucleotide fosfodiestcrase Gene 1999, 234, 109-117 Fujishige et al. Cloning and characterization of a novel human fosfodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE 10 A) J. Biol. Chem. 1999, 274,18438-18445). Ľudská sekvencia PDEIO je vysoko homológna s potkaními aj myšaclmi varíantmi s 95 aminokyselínovou identitou a 98 identitou zachovanou v katalytickej0003 PDEIO je primáme obsiahnutý v mozgu (caudate nucleus a putamen) a je vysoko lokalizovaný v SPN, čo je jeden z hlavných vstupov bazálnych uzlin. Táto lokalizácia PDEIO viedla k špekulácii, že to môže ovplyvňovať dopaminergické a glutamatergické dráhy,ktoré hrajú úlohu v patológii rôznych psychotických a neurodegeneratívnych porúch.0004 PDEIO hydrolyzuje cAMP (Km 0,05 uM) aj cGMP (l(. 3 uM) (Soderling et al. Isolation and characterization of a dual-substrate fosfodiesterase gene family PDEIO. Proc. Natl Sci. USA 1999, 96(l 2), 7071-7076). Okrem toho má PDEIO päťnásobne vyšší Vmx pri cGMP ako pri cAMP a tieto in vitro kinetické údaje viedli k špekulácii, že PDEIO môže fungovať ako cAMP tlmená cGMP fosfodiesteráza in vivo (Soderling a Beavo Regulation of cAMP and cGMP signaling New fosfodiesterases and new functions, Curr. Opin. Cell Biol.,2000, 12, 174-179).0005 PDEIO je takisto jedným z piatich členov fosfodiesteráz, ktoré obsahujú tandemovú oblasť GAF a ich koncovky N. Odlišuje sa tým, že ostatné GAF obsahujúce PDE (PDE 2, 5, 6 a 1 1) sa viažu na cGMP, pričom nedávne údaje poukazujú na tesne viazanie cAMP na oblasť GAF PDEIO (Handa et al. Crystal structure of the GAF-B domain from human fosfodiesterase l 0 A complexed with its lígand, cAMP J. Bíol. Chem. 2008, May 13, ePub).0006 lnhibitory PDEIO sú uvedené na liečbu množstva neurologických a psychiatríckých porúch, vrátane Parkinsonovej choroby, schizofrénie, Huntíngtonovej choroby, zdanlivých porúch, psychóz vyvolaných liekmi, obsesívnych a panických porúch (aplikácia Americkéhopatentu 2003/0032579). Štúdie na potkanoch (Kostowski et. al Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, l 5-l 7) ukázali, že papaverín, selektívny inhibítor PDEl 0, znižuje apomorfínom vyvolané stereotypy a hladiny dopamínu v mozgu potkanov a zvyšuje haloperidolom vyvolanú katalepsiu. Tento experiment podporuje používanie inhibítora PDEl 0 ako antipsychotickej látky, keďže podobné trendy sledujeme aj u známych, na trhu dostupných antipsychotík.0007 Antipsychotické lieky sú momentálne hlavným prostriedkom liečby schizoñénie. Bežné alebo klasické antipsychotiká, ktoré typicky predstavuje haloperidol, sa zaviedli v polovici 50-tych rokov minulého storočia a v druhej polovici minulého storočia zanechali jasnú stopu v liečbe schizoňénie. Keďže sú tieto lieky efektívne proti pozitívnym,psychotickým príznakom schizofrénie, vykazujú len malý prínos pre zmiemenie negatívnych príznakov alebo narušenia poznávania spojených s touto chorobou. Okrem toho majú lieky,ako je haloperidol, silné vedľajšie účinky, ako sú extrapyramidálne príznaky (EPS) v dôsledku ich špecifickej interakcie receptora D 2 dopamínu. Pri dlhšej antipsychotickej liečbe môže dôjsť aj k závažnejšiemu stavu charakterizovanému výraznými, predĺženými,abnormálnymí pohybmi známymi ako oneskorená dyskinézia.0008 V deväťdesiatych rokoch minulého storočia bolo vyvinutých niekoľko nových liekov na schizofréniu, ktoré sa nazývali atypické antipsychotiká, ktorých typickým zástupcom je risperidone a olanzapine a efektívnejšie clozapine. Tieto atypické antipsychotiká sú vo všeobecnosti charakterizované efektívnosťou proti pozitívnym aj negatívnym príznakom spojeným so schizofréniou, ale majú nízku efektivitu proti poruchám poznávania a pretrvávajúce narušenie poznávania zostáva závažnou verejnou hrozbou (Davis, J.M et al. Dose response and dose equivalence of antipsychotics. Joumal of Clinical Psychofarmacology, 2004, 24 (2), 192-208 Friedman, J H. et al Treatment of psychosis in Parkinsons disease Safety considerations. Drug Safety, 2003, 26 (9), 643-659). Okrem toho majú atypické antipsychotické agensy, ktoré sú síce efektívne pri liečbe pozitívnych a do istej miery aj negatívnych príznakov schizofrénie výrazné vedľajšie účinky. Naprüclad clozapine,ktorý je jedným z klinicky najefektívnejšlch antipsychotických liekov, vykazuje agranulocytózu takmer u 1,5 pacientov so život ohrozujúcimi následkami v dôsledku pozorovaného vedľajšieho účinku. Ostatné atypické antipsychotické lieky majú výrazné vedľajšie účinky, vrátane metabolických vedľajších účinkov (diabetes typu 2, výrazný prírastok hmotnosti a dyslipidémia), sexuálna nefunkčnosť, pokojné správanie a potenciálne kardiovaskuláme vedľajšie účinky, ktoré narúšajú ich klinickú efektívnosť. Nedávno zverejnený NIH do značnej miery podporil štúdiu CATIE, (Liebennan et al The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizofrenia Trial clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome. Schizofrenia Research,2005, 80 (l), 9-43) 74 pacientov prestalo užívať svoje antipsychotické lieky do 18 mesiacov v dôsledku mnohých faktorov, vrátane ich slabej tolerancie alebo nekompletnej efektívnosti. Preto stále existuje významná klinická potreba efektivnejšej a lepšie tolerovanej antipsychotickej liečby napríklad prostredníctvom inhibítorov PDEl 0.0009 W 02007/077490 A 2 uvádza inhibítory PDEl 0 bicyklického heteroarylu, ktoré obsahujú benzimidazol, benzotiazol a iné spojené kruhové systémy obsahujúce dusík.0010 Tento vynález sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi fosfodiesterázy IO. Tento vynález sa ďalej vzťahuje na procesy, farmaceutické zloženia, farmaceutické prípravy a farmaceutické používanie zlúčenín pri liečbe cicavcov, vrátane ľudí, pri poruchách centrálnej nervovej sústavy (CNS) a iných poruchách, ktoré môžu ovplyvniť funkciu CNS. Tento vynález sa vzťahuje aj na zlúčeniny na liečbu neurologických, neurodegeneratívnych a psychiatrických porúch, vrátane, nie však výhradne, porúch zahŕňajúcich poruchy poznávania alebo schizofrénické príznaky.0011 Sú tu popísané zlúčeniny zo Vzorca (l), ktoré sú inhibítorrni minimálne jednej fosfodiesterázy l 0HET je heterocyklický kruh zvolený zo Vzorcov A 29 a A 31 nižšiea radikál celkom vľavo je pripojený ku skupine X X sa zvolí z voliteľne nahradeného arylu a voliteľne nahradeného heteroarylu Zje voliteľne nahradený heteroarylKaždý R 2 je nezávisle zvolený z Cl-C 4 alkylu alebo dvoch skupín R 2 spojených s uhlikom, ku ktorému sú pripojené a tvoria tak 3-členný kruh cykloalkyluV jednom znázomení sú skupiny alkylu plne nasýtený bez ohľadu na to, či sú prítomné samostatne alebo v rámci inej skupiny (napr. alkylamino alebo alkoxy). 0012 V niektorých znázorneniach sa náhradné skupiny už ďalej nenahrádzajú.0013 V rôznych znázomeniach sa dá voliteľne samostatne alebo víacnásobne nahradiť každá skupina, ktorá sa identifikuje ako voliteľne nahradená.0014 V jednom znázomení je HET zvolený zo vzorcov A 29 a A 31. 0015 V ďalšom znázomení je HET vzorcom A 29. 0016 V ďalšom znázomení je HET vzorcom A 3 l.0017 V jednom znázomení je X zvolený z monocyklického heteroarylu s 5 atómami kruhu zvolenými z C, O, S a N za predpokladu, že celkový počet heteroatómov kruhu je nižší alebo sa rovná štyrom a kde maximálne jeden z celkového počtu heteroatómov je kyslík alebo síra a monocyklícký aromatický kruh s 6 atómami zvolenými z C a N za predpokladu, že N nepredstavuje viac ako tri atómy kruhu a kde sa dá uvedený kruh voliteľne a nezávisle nahradiť až dvomi skupinami zvolenými z C 1-C 4 alkylu, cykloalkylu, cykloalkyloxy, C.-C 4 alkoxy, CF 3, karboxy, alkoxyalkylu, C 1-C 4 cykloalkylalkoxy, amino, alkylamino,dialkylamino, amido, alkylamido, dialkylamido, tioalkylu, halogénu, kyano, alkylsulfonylu a nitro. Medzi prñclady patrí, nie však výhradne lH-pyrrolyl, furanyl, tiofenyl, imidazolyl,pyrazolyl, izohiazolyl, izoxazolyl, oxazolyl, tiazolyl, l,2,3-triazo|yl, l,2,4-triazolyl, l,2,3 oxadíazolyl, l,2,4-oxadiazolyl, l,2,5-oxadiazolyl, l,3,4-oxadiazolyl, l,2,3-tiadiazolyl, l,2,4 tiadiazolyl, LAS-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tetrazolyl, 1,2,3,4-oxatriazolyl, l,2,3,5 oxatriazolyl, l,2,3,4-tiatriazolyl, l,2,3,5-tiatriazolyl, l,2,3-triazinyl, l,2,4-triazinyl, l,3,5 triazinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl a pyrimidinyl.0018 V ďalšom znázomení X predstavuje monocyklícký heteroaryl so 6 atómami kruhu zvolenými z C a N za predpokladu, že N sú maximálne tri atómy kruhu a kde uvedený kruh môže byť voliteľne a nezávisle nahradený až dvomi skupinami zvolenými z Cl-C alkylu,cykloalkylu, cykloalkyloxy, C 1-C 4 alkoxy, CF 3, karboxy, alkoxyalkylu, C 1-C 4 cykloalkylalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, amido, alkylamido, dialkylamido,tioalkylu, halogénu, kyano, alkylsulfonylu a nitro. Medzi príklady patrí, nie však výhradne,l,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, l,3,5-triazinyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl a pyrimidinyl.0019 V ďalšom znázomení X predstavuje monocyklícký heteroaryl s 5 atómami kruhu zvolenými z C, O, S a N za predpokladu, že celkový počet heteroatómov kruhu je maximálne štyri a kde maximálne jeden z celkového počtu heteroatómov je kyslík alebo síra a kde môže byť uvedený kruh voliteľne a nezávisle nahradený až dvomi skupinami zvolenými z Cj-Cq alkylu, cykloalkylu, cykloalkyloxy, C 1-C 4 alkoxy, CF 3, karboxy, alkoxyalkylu, C.-C 4 cykloalkylalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, amido, alkylamido, dialkylamido,tioalkylu, halogénu, kyano, alkylsulfonylu a nítro. Medzi príklady patrí, nie však výhradne lH-pyrrolyl, furanyl, tiofenyl, imidazolyl, pyrazolyl, izohiazolyl, izoxazolyl, oxazolyl,tiazolyl, l,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyI, l,2,3-oxadiazolyl, l,2,4-oxadiazolyl, l,2,5 oxadiazolyl, l,3,4-oxadiazolyl, l,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, LAS-tiadiazolyl, l,3,4 tiadiazolyl, tetrazolyl, 1,2,3,4-oxatriazolyl, l,2,3,5-oxatriazolyl, l,2,3,4-tiatriazolyl, l,2,3,5 tiatriazolyl.0020 V ďalšom znázomení je X 4-pyridinyl voliteľne nahradený jednou skupinou zvolenou0037 V preferovanom znázorneníje kompozícia kvapalná.0022 V ďalšom znázomení je X zvolený z obmedzeného fenylu.

MPK / Značky

MPK: C07D 405/12, C07D 471/04, A61K 31/437, A61K 31/5025, C07D 487/04, A61P 25/00, A61K 31/4433

Značky: fenoxymetyl, zlúčeniny, heterocyklické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/60-e14638-fenoxymetyl-heterocyklicke-zluceniny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Fenoxymetyl heterocyklické zlúčeniny</a>

Podobne patenty