Intravenózna injekcia neuronetoxických plazminogén aktivátorov na ošetrenie záchvatu mŕtvice

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka intravenóznej aplikácie neuronetoxických plazminogén aktivátorov, obzvlášť geneticky modifikovaných plazminogén aktivátorov a plazminogén aktivátorov zo slín Desmodus rotundus (DSPA) na ošetrenie záchvatu mŕtvice u ľudí. Ošetrenie záchvatu mŕtvice s týmitoplazminogén aktivátormi je známe z medzinárodnej patentovej prihlášky PCT/EP 02/12204, na ktorej zverejnenie sa v plnom rozsahu berie zreteľ.0002 Pod pojmom záchvat mŕtvice sa zhŕňajú rôzne klinické obrazy, ktoré sa vo svojej klinickej symptomatike podobajú. Prvá diferenciácia týchto klinických obrazov na takzvané ischemické ataky a hemoragické ataky je možná, keď sa vychádza zo zodpovedajúcej patogenézy.0003 Pri ischemických atakoch (ischémia) ide o zníženie alebo prerušenie prekrvenia mozgu v dôsledku chýbajúceho arteriálneho prívodu krvi. Toto je často spôsobené vplyvom trombózou arterioskleroticky stenotizovanej cievy, ale tiež vplyvom arterioarteriálnych, príp. kardiálnych embólií.0004 Hemoragické ataky vychádzajú o.i. z perforácie mozog zásobujúcich artérií, ktoré sú poškodené vplyvom arteriálnej hypertónie. Zo všetkých cerebrálnych atakov je ale iba asi 20 spôsobených touto formou krvácania,takže trombózou spôsobeným záchvatom mŕtvice patrí oveľa väčší význam.0005 K ischémii neuronálneho tkaniva dochádza - v porovnaní s inými ischémiami tkanív - vo zvláštnom rozsahu s nekrózou postihnutých buniek. Zvýšená incidencia nekrózy môže byt podľa novších poznatkov vysvetlená pomocou fenoménu takzvanej excitotoxicity, pri ktorej ide o komplexnú kaskádu velkého počtu reakčných krokov. Tieto sú podľa toho spôsobené tým, že ischemické neuróny, trpiace nedostatkom kyslíka, rýchle strácajú ATP a depolarizujú. Toto vedie k zosilnenému postsynaptickému odovzdávaniu prevádzača neurónov - glutamátu, ktorý sám aktivuje na membránu viazanéneuronálne glutamátové receptory, ktoré regulujú katiónové kanály. Ako dôsledok zvýšeného vyplavovania glutamátu sa tak glutamátové receptory preaktivovávajú.0006 Glutamátové receptory regulujú z ich strany od napätia závislé katiónové kanály, ktoré sa - pri väzbe glutamátu na svoj receptor - otvárajú. S tým sa nasadí jednotný prúd Na a Caz do bunky, ktorý vedie k masívnym poruchám od Ca závislej celulárnej látkovej výmeny - za zahrnutia energetickej látkovej výmeny. Za v nasledujúcom nastávajúce usmrtenie bunky môže byt teda zodpovedná obzvlášť aktivácia od Ca závislých katabolických enzýmov (Lee, Jin-Mo et al., The changing landscape of ischemic brain injury mechanisms Dennis W. Zhol Glutamat neurotoxicity and deseases of the nervous system).0007 l keď mechanizmu glutamátom sprostredkovanej neurotoxicity nie je vsúčasnej dobe ešte v detailoch porozumené, javl sa napriek tomu vhodné súhlasiť s tým, že tento fenomén v značnom rozsahu prispieva k neuronálnemu usmrteniu buniek po cerebrálnej ischémii (Jin - Mo Lee et. al.).0008 Pri terapii akútnej cerebrálnej ischémie stojí v popredí okrem zabezpečenia vitálnych funkcii a stabilizácie fyziologických parametrov predovšetkým úsilie o opätovné otvorenie uzavretej cievy. Tento cieľ sa sleduje pomocou rôznych opatrení. Čisto mechanické opätovné otvorenie nedosahuje doposial žiadne uspokojivé výsledky, ako je to u PTCA pri srdcovom infarkte. Iba s úspešnou ñbrinolýzou bolo možno dosiaľ ukázať dostatočné zlepšenie0009 Pre telo vlastná ribrinolýza je na báze proteolytickej aktivity serln proteázového plazmínu, ktorá vplyvom katalýzy (aktivácia) vychádza z inaktívneho predstupňa plazminogénu. Prírodná aktivácia plazminogénu prebieha pomocou pre telo vlastného plazminogén aktivátora u-PA(urokinázový typ plaminogén aktivátora) a t-PA (Tissue Plasminogen Aktívator). Posledné tvoria - na rozdiel od u-PA - spoločne s fibrinom a plazminogénomtakzvaný aktivátorový komplex. Katalytická aktivita t-PA je podľa toho od fibrínu závislá a získava za prítomnosti fibrínu asi 550-násobné zvýšenie. Okrem ñbrínu môže tiež librinogén stimulovať tiež pomocou t-PA sprostredkovanú katalýzu -i keď tiež vo veľmi nepatrnom rozsahu. Tak dosahuje t-PA aktivita za prítomnosti ñbrinogénu iba 25-násobné zvýšenie. Štiepne produkty fibrínu (ñbrin degradation products (FDP stimulujú samy o sebe tiež t-PA aktivitu.Známe prístupy terapie a) Streptokináza0010 Skoré prístupy trombolytického ošetrenia akútneho záchvatu mŕtvice siahajú už pred päťdesiate roky dvadsiateho storočia. Ale až od roku 1995 boli uskutočnené prvé obsiahle klinické pokusy so streptokinázou, ñbrinolytikom z beta-hemolyzovaných streptokokov. Streptokináza tvorí s plazminogénom komplex. ktorý je schopný zreagovať iné molekuly plazminogénu na plazmín.0011 Terapia pomocou streptokinázy je ale spojená s podstatnými nevýhodami, lebo streptokináza môže ako bakteriálna proteáza vyvolávať v tele alergické reakcie. Tiež sa môže vyskytnúť takzvaná streptokinázová rezistencia pri predchádzajúcej streptokokovej infekcii so zodpovedajúcou tvorbou protilátok, ktorá terapiu sťažuje. Okrem toho poukazovali klinické štúdie v Európe (Mu/ticenter Acute Straka Trial of Europe (MAST-E), Multicenter Acute Stroke Trial of Italy (MAST-l a v Austrálii (Australien Streptokinase Trial (AST na zvýšené riziko mortality a na zvýšené nebezpečenstvo intracerebrálneho krvácania (intracerebral hemorrhage, ICH) po ošetení pacientov pomocou streptokinázy, a preto tieto štúdie dokonca museli byt predčasne ukončené.0012 V alternatívnom terapeutickom prístupe sa aplikuje urokináza rovnako klasické fibrinolytikum - ktorá nemá na rozdiel od streptokinázy žiadne antigénne vlastnosti, lebo pri nej ide o v rozličných tkanivách sa vyskytujúci telu vlastný enzým. Predstavuje od kofaktorov nezávislý aktivátorplazminogénu. Urokináza sa vyrába V obličkových bunkových kultúrach.0013 Obsiahle experimentálne poznatky v oblasti terapeutickej trombolýzy sú získané v oblasti tkanivovo typového p|azminogén aktivátora -takzvaného rtPA - (pozri napr. spis EP 0 093 619 a US 4 766 075), ktorý sa produkuje v rekombinantných bunkách škrečkov. Pomocou t-PA sa - okrem hlavnej indikácie infarktu myokardu - uskutočnil v rokoch 1990 na celom svete rad klinických štúdií so sčasti ešte nezrozumiteľnými a rozpornými výsledkami. Tak sa najprv v takzvanom European Acute Stroke Trial (ECASS) pacienti ošetrili v priebehu časového obdobia 6 hodín po nástupe symptómov záchvatu mŕtvice intravenózne pomocou rt-PA a po 90 dňoch sa zisťovala hodnota mortality, ako i Barthel-index ako miera pre telesné poškodenie alebo samostatnú životaschopnosť pacientov. Pritom sa neukázalo žiadne signiñkantné zlepšenie životaschopnosti, skôr ale - i keď tiež nie signiñkantné - zvýšenie mortality. Toto dovolilo konečný záver, že trombolytické ošetrenie individuálne podľa ich zodpovedajúcej anamnézy u cielene skúmaných pacientov pomocou rt-PA bezprostredne po počiatku záchvatu mŕtvice by mohlo byť možno výhodné. Na základe pozorovaného zvýšeného rizika intracerebrálnej hemorágie (ICH) po iba málo hodinách po začiatku záchvatu mŕtvice sa ale od všeobecného použitia rt-PA v priebehu skúmaného časového obdobia 6 hodin po začiatku záchvatu mŕtvice odstupovalo (pozri napr. publikácia C. Lewandowski C a Wiliam Barsan, 2001 Treatment of Acute Strocke v Annals of Emergency Medcine 372 str. 202 ff).0014 Trombolytické ošetrenie záchvatu mŕtvice bolo neskôr rovnako predmetom klinickej štúdie National Institute of Neurologic Disorder and Stroke(tzv. NINDS rtPA Stroke Trial) v USA. Pritom však stálo v popredí skúmanie účinku intravenózneho rt-PA ošetrenia v priebehu iba trojhodinového časového obdobia po začiatku symptómov na zdravotný stav pacientov po trochmesiacoch. Avšak autori tiež zistili zvýšené riziko pre ICH, odporučili napriektomu rt-PA ošetrenie v priebehu tohto ohraničeného časového obdobia troch

MPK / Značky

MPK: A61K 38/49, A61P 7/02

Značky: ošetrenie, aktivátorov, záchvatu, neuronetoxických, intravenózna, plazminogén, mŕtvice, injekcia

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/60-e13889-intravenozna-injekcia-neuronetoxickych-plazminogen-aktivatorov-na-osetrenie-zachvatu-mrtvice.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Intravenózna injekcia neuronetoxických plazminogén aktivátorov na ošetrenie záchvatu mŕtvice</a>

Podobne patenty