Zlúčeniny antagonizujúce tachykinínové receptory pre morfolín a tiomorfolín, farmaceutické prostriedky s ich obsahom, spôsob ich výroby a ich použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Morfolínové zlúčeniny antagonizujúce tachykinínové receptory vzorca (IA), v ktorom jednotlivé symboly majú význam uvedený v hlavnom nároku. Tieto látky je možné použiť na antagonizáciu neurokinínov v mieste ich receptorov a vo forme farmaceutických prostriedkov ich použiť na liečenie zápalových ochorení, bolestivých stavov, astmy, migrény, rôznych neuropatií a neuralgií, cystickej fibrózy a zvracania u cicavcov vrátane človeka. Niektoré z týchto látok sú tiež blokátory vápnikových kanálov a je možné ich použiť na liečenie srdcových a cievnych ochorení, napríklad anginy pectoris, zvýšeného krvného tlaku alebo ischemických stavov. Súčasť riešenia je aj spôsob výroby týchto látok a farmaceutické prostriedky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových morfolínových zlúčenín so schopnosťou antagonizovať tachykinínové receptory, spôsobu výroby týchto látok a tiež farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látku obsahujú a sú určené na liečenie zápalových ochorení, bolestivých stavov, migrény, astmy a zvracania. Niektoré z týchto látok sú tiež blokátory vápnikových kanálov aje teda možné ich použiť na liečenie srdcových a cievnych ochorení, napríklad anginy pectoris,zvýšeného krvného tlaku alebo ischemických stavov.Bolestivé stavy sa často potláčajú v centrálnom systéme pomocou opiátov a ich analógov. Ide o látky, na ktoré vzniká návyk a periféme tiež o inhibítory enzýmu cyklooxygenázy s vedľajšími účinkami na činnosť žalúdka. Látky,antagonizujúce zlúčeninu P môžu znížiť bolestivé pocity centrálne aj periféme a okrem toho spôsobujú inhiblciu neurogénnych zápalových stavov.Neuropeptidové receptory pre zlúčeninu P (neurokinín-1, NK-l) sú široko rozšírené v nervovom systéme cicavcov, najmä v mozgových a miechových gangliách, v obehovom systéme aj v perífémych tkanivách, zvlášť v dvanástniku a v tenkom čreve a zúčastňujú sa riadenia veľkého počtu rôznych biologických pochodov. Tieto pochody zahmujú správnu funkciu čuchu, zraku a sluchu, vnímanie bolesti, riadenie pohybov, hybnosť žalúdka, vazodilatáciu,vylučovanie slín a moču, ako bolo uvedené v publikácii B. Pemow, Pharmacol. Rev., 1983, 35, 85 až 141. Podtypy receptorov NK-l a NK-2 sa zúčastňujú aj prenosu na synapsiách, ako bolo uvedené v publikácii Laneuville a ďalší, Life Sci., 42, 1295 až 1305, 1988.Receptor pre zlúčeninu P patrí do skupiny receptorov,viazaných na bielkovinu G. Táto zahmuje veľmi rôzne skupiny receptorov, pokiaľ ide o aktiváciu väzbových reťazcov a o biologickú funkciu. Okrem tachykinínových receptorov zahmuje táto skupina opsíny, adrenergné receptory, muskarínovć receptory, dopamínové receptory, serotoninové receptory a receptor pre tyreostimulačný hormón,luteinizačný hormón a choriogonadotropín, receptory pre produkt onkogénu rás, pre faktor z kvasiniek, receptor pre cAMP Dictyostelium a receptory ďalšie hormóny a prenášače nervového vzruchu, ako bolo opísané v A. D. Hershey a ďalší, J. Biol. Chem., 1991, 226, 4366 až 4373.Zlúčenina P, ďalej nazývaná tiež SP, je prirodne sa vyskytujúci undekapeptid zo skupiny tachykinínových peptidov, tento názov bol zvolený z toho dôvodu, že uvedené látky vyvolávajú veľmi rýchlu kontrakciu na extravaskulárnych hladkých svaloch. Tachykiníny sa vyznačujú konzervovanou karboxyterminálnou sekvenciou Phe-X-G 1 y-Leu-Met-NHZ. Okrem toho naviac k SP zahmujú známe tachykiníny ešte neurokinín A neurokinín B. Súčasné názvoslovie označuje receptory pre SP, neurokinín A a neurokinín B označením NK-1, NK-2 a NK-3.Zlúčenina P je farmakologicky účinný neuropeptid,ktorý je produkovaný organizmom cicavcov a má charakteristický reťazec aminokyselín podľa publikácie Chang a ďalší, Nature New Biol., 232, 86, 1971, D. F. Veber a ďalší, US patent č. 4 680 283.Zlúčenina F je teda farmakologicky účinný neuropeptid, produkovaný organizmom cicavcov a pôsobiaci ako vazodilatačná látka, znižujúca krvný tlak, podporujúca tvorbu slín a vyvolávajúca zvýšenú priepustnosť kapilár. Je tiež schopná znižovať intenzitu bolestivých pocitov a zvýšenú citlivosť na bolestivé pocity u živočíchov v závislostina dávke a na reakcii živočicha na bolestivé pocity podľa publikácií R. C. A. Frederickson a ďalší, Science, 199,1359, 1978, P. Oehme a ďalší, Science, 208, 305, 1980 a hrá úlohu pri prenose senzorických vnemov a pri vnímaní bolestí podľa T. M. Jessell, Advan. Biochem. Psychopharmacol., 28, 189, 1981. Zlúčenina P sa pravdepodobne zúčastňuje nervového prenosu pri vnímaní bolestivých pocitov podľa Otsuka ďalší, Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia v 1982, Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposion 91, 13 až 34, (vydavat. Pitman) a Otsuka a Yanagisawa, Does Substance P Act as a Pain Transmitterĺl TIPS, 8, 506 až 510 (december 1987), špecificky pri prenášaní bolestivých pocitov pri migréne podľa B. E. B. Sandberg a ďalší, Joumal of Medicinal Chemistry, 25, 1009,1982, M. A. Moskowitz, Trends Pharmacol. Sci., 13, 307 až 31 l, 1992 a pri artritíde podľa Levine a ďalší, Science,226, 547 až 549, 1984 a M. Lotz a ďalší, Science, 235, 893 až 895, 1987. Predpokladá sa tiež vplyv tachykininov pri vzniku gastrointestinálnych (G 1) porúch a ochorení, napríklad pri zápalových chorobách časti hrubého čreva podľa Mantyh a ďalší, Neuroscience, 25, (3), 817 až 377, 1988 a D. Regoli, Trends in Cluster Headache, Ed. F. Sicuteri a ďalší, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, str. 85 až 95, 1987 a tiež pri vzniku zvracania podľa Trends Pharmacol. Sci., 9, 334 až 341, 1988 a F. D. Tatersall a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 250, R 5 až R 6, 1993.Je tiež možné predpokladať, že existuje neurogénny mechanizmus vzniku artritídy, pri ktorom môže hrať svoju úlohu Zlúčenina P podľa Kidd a ďalší, A Neurogenic Mechanism for Syrnrnetric Arthritis, The Lancet, 11. november 1989 a Gronblad a ďalší, Neuropeptides in Synovium of Patiens with Rheumatoid Arthritis and osteoarthritis, J. Rheumatol., l 5(l 2), 1807 až 10, 1988. Z týchto dôvodov sa pravdepodobne zlúčenina P zúčastňuje zápalovej odpovede pri niektorých ochoreniach, ako sú reumatoidná arthritis a osteoarthritis podľa OByme a ďalší, Arthritis and Rheumatism., 33, 1023 až 1028, 1990.Dôkazy, týkajúce sa účasti antagonistov tachykininových receptorov pri potlačovaní bolestivých stavov, bolesti hlavy, zvlášť migrény, Alzheimerovej choroby, roztrúsenej sklerózy, zmiernenia príznakov pri odobraní morñnu, v prípade kardiovaskulámych zmien, pri opuchoch, napríklad po tepelnom poškodení, pri chronických zápalových ochoreniach, ako sú reumatoidná arthritis, astma, hyperreaktivita priedušiek a ďalšie ochorenia dýchacích ciest, vrátane alergickej nádchy, a tiež pri iných zápalových ochoreniach,ako sú ulceratívna kolitída a Crohnova choroba, v prípade očných poškodení a zápalových ochorení oka, ako je proliferatívna vitreoretinopatia, pri dráždivej časti hrubého čreva a porúch močového mechúra vrátane zápalov močového mechúra a hyperretlexie močového mechúra sú zhmuté v publikácii Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists, C. A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero a A. Ciachetti, J. Auton. Pharmacol., 13, 23 až 93, 1993 a tiež R. M. Snider a ďalší, Chem. Ing., 11, 792 až 794, 1991. Látky,antagonizujúce receptor pre neurokinín-1 ako taký alebo v kombinácii s antagonistami receptorov bradykinínu je tiež možné použiť pri prevencii a liečbe zápalových ochorení v spodnej časti močových ciest, najmä v prípade zápalu močového mechúra podľa Guiliani a ďalší, J. Urology, 150,1014 až 1017, 1993. Ďalšími chorobami, pri ktorých sa predpokladá vhodnosť podávania antagonistov tachykinínu sú napríklad rôzne alergické stavy podľa Hamelet a ďalší,Can. J. Pharmacol., Physiol., 66, 1361 až 7, 1998, imunoregulácia podľa Lotz a ďalší, Science, 241, 1218 až 21, 1988,Kimball a ďalší, J. lmmunol., 141, (10), 3564 až 9, 1988, SK 282800 B 6A. Perianin a ďalší, Biochem. Biophys. Res. Commun.,161, 520, 1989, pooperačné bolesti a nutenie na zvracanie podľa C. Bountra a ďalší, Eur. J . Pharmacol., 249, R 3 - R 4,1993, F. D. Tattersall a ďalší, Neuropharmacology, 33, 259 až 260, 1994, vazodilatácia, bronchospasmus, reflexné alebo neurónové riadenie činnosti vnútomých orgánov podľa Mantyh a ďalší, PNSA, 85, 3235 až 9, 1988 a pravdepodobne tiež zástava alebo spomalenie neurodegeneratívnych zmien v prípade tvorby D-amyloidu podľa Yankner a ďalší,Science, 250, 279 až 82, 1990, ďalej senilná demencia Alzheimerovho typu, Alzheimerova choroba a Downov syndróm. Zlúčenina P môže tiež hrať úlohu pri demyelinizačných pochodoch, ako sú roztrúsená skleróza a amyotrofická laterálna skleróza podľa J. Luber-Narod a ďalší, poster na C.I.N.P. XVIII. Congress, 28, júna až 2 júla 1992 a poruchy funkcie močového mechúra, ako jeho hyperreflexie podľa Lancet, 16. mája 1992, 1239. Tie antagonistické látky, ktorć sú selektívne pre receptory neurokinínu-1, NK-l a/alebo neurokinínu-2, NK-2, je možné využiť pri liečbe astmatických ochorení podľa Frossard a ďalší, Life Sci., 49,1941 až 1953, 1991, Advenier a ďalší, Biochem. Biophys. Res. Comm., l 84(3), 1418 až 1424, 1992, P. Barnes a ďalší, Trends Pharmacol. Sci., 11, 185 až 189, 1993. Látky,antagonizujúce tachykinín sú využiteľné aj pri liečení karcinómov z malých buniek, najmä pľúcneho karcinómu z malých buniek, SCLC podľa Labgdon a ďalší, Cancer Research, 52, 4554 až 7, 1992.Predpokladá sa, že látky, antagonizujúce receptory tachykinínu je možné s úspechom použiť aj pri ďalších chorobách, ako sú depresía, poruchy nálad, chronické obštruktívne choroby dýchacích ciest, precitlivelosť na rôzne podnety alebo látky, choroby, pri ktorých dochádza ku kŕčom ciev, ako sú angina pectoris a Reynauldova choroba, ochorenia s poruchami väziva a kolagénu, ako je scleroderma a eozinofilný fascioliasis, reflexná sympatetická dystrófia, ako syndróm rameno/ruka, návykové ochorenia, ako alkoholizmus, poruchy vzniknuté pôsobením stresu, neuropatia,neuralgia, poruchy imunitného systému, ako systemický lupus erythematosus podľa EP č. 436 334, rôzne očné choroby, ako zápal spojiviek vrátane alergického zápalu a tiež niektoré kožné choroby, ako kontaktná alebo atopická dermatitis, žihľavka a ďalšie kožné zápaly typu ekzémov podľa EP č. 394 989.Látky antagonizujúce zlúčeninu P je možné použiť aj na ovplyvnenie neurogénnej sekrécie hlienu v dýchacích cestách cicavcov a tým na liečenie alebo potlačenie príznakov u niektorých ochorení, u ktorých k tvorbe hlienov dochádza, ako je cystická fibróza podľa S. Rammarine a ďalší, abstrakt, uverejnený na ALA/ATS Intl Conference, 16 až 19. mája 1993 a zverejnený v Am. Rev. of Respiratory Dis., máj 1993.V nedávnej minulosti už boli vyvíjane snahy nájsť zlúčeniny peptidovej povahy alebo podobné peptidom a antagonizujúce receptorové zlúčeniny P a ďalších tachykinínov tak, aby bolo možné účinnejšie liečiť skôr uvedené poruchy. Napríklad v publikácii Lowe, Drugs of the Future,17(l 2), 1115 až 1121, 1992 a v EP č. 347 802 a tiež 401 177 a 412 452 sa opisujú rôzne peptidy ako látky, antagonizujúce neurokinín A. Tiež zverejnená PCT patentová prihláška W 0 93/ 141 13 opisuje niektoré peptidy ako látky,antagonizujúce tachykinín. Okrem toho EP č. 336 230 uvádza heptapeptidy, antagonizujúce zlúčeninu P a využiteľné na liečenie astmy. V US patentovom spise č. 4 680 283(Merck) sa taktiež opisujú peptidové analógy zlúčeniny P. Niektoré inhibítory tachykíninov boli opísané tiež v US patentovom spise č. 4 501 733, tieto látky boli získané náhradou niektorých zvyškov v sekvencii zlúčeniny P zvyš kami Trp. Ďalšia skupina antagonistov receptorov tachykinínu zahrnuje monoméme alebo diméme hexapeptidovć alebo heptapeptidové jednotky v lineárnej alebo cyklickej forme, ako je opísané v GB 2 216 529.Peptidová povaha uvedených látok spôsobuje ich príliš labilnú povahu z metabolickćho hľadiska, takže uvedené látky je možne len s veľkými ťažkosťami využiť na liečenie chorôb. Bolo by teda potrebne mať k dispozícii látky nepeptidovej povahy s podobným účinkom, ktoré by boli zbavené tejto nevýhody vzhľadom na to, že by z metabolického hľadiska boli podstatne stálejšie.Je známe, že v centrálnom nervovom systeme blokuje baclofén, kyselina lä-(amínoetyl)-4-chlórbenzénpropiónová veľmi účinne excitačný účinok zlúčeniny P, avšak vzhľ dom na to, že súčasne dochádza v rade oblastí tiež k inhibícii odpovedí na ďalšie látky, napríklad na acetylcholín a glutamát, nie je baclofen považovaný za látku, špecificky antagonizujúcu zlúčeninu P, ako je uvedene napríklad vo zverejnených PCT patentových prihláškach W 0 90/05525,W 0 90/05729, WO 91/18899, W 0 92/12151 a W 0 92/12152 (všetky Pfizer) a v publikáciách Science, 251,435 až 437, 1991, Science, 251, 437 až 439, 1991, J. Med. Chem., 35, 2591 až 2600, 1992. v týchto publikáciách sa súčasne uvádza, že 2-arylmetyl-3-substi-tuované aminochinuklidínové deriváty, ktoré sú v uvedených prihláškach a publikáciách podrobne opísané, je možné použiť ako látky,antagonizujúce zlúčeninu P pri liečení porúch tráviacej sústavy acentrálneho nervového systému, v prípade zápalových ochorení, bolestivých stavov a migrény. V EP 360 390 (Glaxo) sa opisujú rôzne aminokyseliny, substituovanć spirolaktámom a tiež peptidy, ktoré antagonizujú zlúčeninu P. Vo zverejnenej PCT patentovej prihláške č. W 0 92/06079 (Pfizer) sa opisujú analógy nearomatických neterocyklických látok s obsahom dusíka a s kondenzovanými kruhmi ako látky, vhodné na liečenie chorôb, spôsobených prebytkom zlúčeniny P. V PCT patentovej prihláške č. W 0 92/ 15585 (Pfizer) sa opisujú l-azabicyklo 3.2.2 nonan-3-ainínovć deriváty ako látky, antagonizujúce zlúčeninu P. Vo zverejnenej PCT patentovej príhláške č. W 0 93/ 10073 (Pfizer) sa opisujú etyléndiamínové deriváty taktiež ako látky, antagonizujúce zlúčeninu P. Vo zverejnenej PCT patentovej prihláške č. W 0 93/01169 sa opisujú rôzne aromatickć zlúčeniny ako látky antagonizujúce receptor pre tachykinín. V publikácii Life Sci., 50, PL 101 až PL 106, 1992 (Sanofi) sa opisuje 4-fenylpiperidínový derivát ako látka, antagonizujúca receptor neurokinínu A, NK-2.V publikácii Howson a ďalší. Biorg. and Med. Chem. Lett., 2, (6), 559 až 564, 1992 sa uvádzajú niektoré 3-amino- a 3-oxychinuklidínovć zlúčeniny a ich schopnosť väzby na receptory pre zlúčeninu P. V EP 499 313 sú opisované niektoré 3-oxy- a 3-tioazabicyklicke zlúčeniny ako látky, antagonizujúce účinky tachykinínu. V US 3 506 673 sú opísané niektoré 3-hydroxychinuklidínové deriváty, ako látky, stímulujúce centrálny nervový systém. V EP 436 334(Pfizer) sú opísané niektoré 3-aminopiperidínovć deriváty ako látky, antagonizujúce zlúčeninu P. US 5 064 838 opisuje niektoré lA-disubstituované piperidínové deriváty ako analgetickć látky. Vo zverejnenej PCT patentovej prihláške W 0 92/ 12128 sú opísané niektoré piperidínové a pyrolidínové zlúčeniny ako analgetiká. V publikácii Peyronel a ďalší, Biorg and Med. Chem. Lett., 2 ( 1), 37 až 40, 1992 sa opisujú pyrolidinove zlúčeniny s kondenzovanými kruhmi ako látky, antagonizujúce zlúčeninu P. V EP 360 390 sa opisujú spirolaktámové deriváty taktiež ako látky, schopné antagonizovať zlúčeninu P. US 4 804 661 uvádza niektoré piperazínové zlúčeniny ako látky s analgetickým účinkom. US 4 943 578 opisuje určité piperazínové deriváty ako lát SK 282800 B 6ky, vhodné na liečenie bolestivých stavov. Vo zverejnenej PCT patentovej prihláške č. W 0 92/01679 sú uvádzané niektore lA-disubstituovanć piperazínové deriváty, použiteľné pri liečení mentálnych porúch, pri ktorých vzniku sa zúčastňuje nedostatok dopaminergných látok. Konečne vo zverejnenej PCT patentovej prihláške č. W 0 94/00440 sa opisujú niektoré morfolínové deriváty taktiež ako látky,antagonizujúce zlúčeninu P.Podstatu vynálezu tvoria nové morfolínové zlúčeniny,antagonizujúce tachykinínovć receptory, spôsob výroby týchto látok a farmaceutické prostriedky, ktoré tieto účinné látky obsahujú a sú vhodné na liečenie väčšiny skôr uvedených porúch.Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné najmä na liečenie rôznych zápalových ochorení, bolestivých stavov, migreny,astmy a zvracania.Niektoré z týchto látok sú taktiež schopne blokovať vápnikové kanály, a sú preto použiteľné pri liečení cievnych a srdcových porúch, ako sú napríklad angina pectorís,zvýšený krvný tlak alebo ischćmia.Podstatu vynálezu teda tvoria morfolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorýchR 1 sa volí zo skupiny1. atóm vodíka, 2. alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupiny a) hydroxyskupina, b) oxoskupina, c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, e) fenyl, f) -CN, g) atóm halogénu a to fluóru, ehlóru, brómu alebo jódu, h) -NRQRW, kde R 9 a R° sa nezávisle volia zo skupinyiv) fenyl, i) -NR 9 COR°, kde R 9 a R majú skôr uvedený význam, j) -NlłgCOzRm, kde symboly R 9 a R 10 majú skôr uvedený význam, k) -CONRQRW, kde symboly R 9 a R majú skôr uvedený význam, l) -CORP, kde R 9 má skôr uvedený význam, m) -C 02 R°, kde R 9 má skôr uvedený význam, n) heterocyklický zvyšok zo skupínAD. tetrahydrotienyl, pričom heterocyklický zvyšok je prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupinyi) alkyl s l až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný halogćnom, -CF 3, -OCH 3 alebo fenylovým zvyškom, ii) alkoxyskupina s l až 6 atómami uhlíka, iii) oxoskupina, iv) hydroxyskupina, v) tiooxoskupina, vi) -SR 9, kde R 9 má skôr uvedený význam, vii) atóm halogćnu, viii) kyanoskupina, ix) fenyl, x) trifluórmetyl, xi) -(CH 2),-NR 9 R 1 °, kde m o, l alebo 2 a R 9 a R majú skôr uvedený v znam, xíi) -NRQCORI , kde R 9 a RW majú skôr uvedený význam,xiii) -CONRQRW, kde R 9 a R majú skôr uvedený význam,xiv) -CO 2 R 9, kde R 9 má skôr uvedený význam, xv) -(CH 2),-OR 9, kde m a R 9 majú skôr uvedený význam,3. alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupinya) hydroxyskupina, b) oxoskupina, c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, d) fenylalkoxyskupina s l až 3 atómami uhlíka V alkoxylovej časti, e) fenyl, Í) -CN, g) atóm halogénu, h) -CONRQRW, kde symboly R 9 a R majú skôr uvedený význam, i) -CORQ, kde R 9 má skôr uvedený význam, j) -COZRQ, kde R 9 má skôr uvedený význam, k) heterocyklický zvyšok vo skôr uvedenom význame, 4. alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, 5, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupinya) hydroxyskupina, b) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, c) alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka, d) alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka, e) atóm halogénu, 0 -CN, g) -N 02, h) -CF 3, i) -(CH 2),-NR°R°, kde m, R 9 a R majú skôr uvedený vyznam,j) -NRgCORm, kde R 9 a R majú skôr uvedený význam, k) -NRQCOZRN, kde symboly R 9 a R majú skôr uvedený význam, I) -CONR°R°, kde symboly R 9 a R° majú skôr uvedený význam, m) -C 02 NR 9 Rw, kde symboly R 9 a R majú skôr uvedený význam, n) -COR 9, kde R má skôr uvedený výmam, o) -COzRg, kde R 9 má. skôr uvedený význam, R 2 a R 3 znamenajú atóm vodíkaR 4 sa volí zo skupín2. -Y-alkyl s l až 8 atómami uhlíka V alkylovej časti, pričom táto alkylová časť je prípadne substituovaná najmenej jedným substituentom zo skupinya) hydroxyskupina, b) oxoskupina, c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, d) fenylalkoxyskupina s l až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, e) fenyl, f) -CN, g) atóm halogénu, h) -NRgRw, kde R 9 a R 10 majú skôr uvedený význam, i) -NRQCORM, kde R 9 a Rm majú skôr uvedený význam, j) -NR°co,R°, kde symboly R 9 a k majú skôr uvedený význam, k) -coNR°R 1 °, kde symboly R 9 a k majú skôr uvedený význam, l) -COR 9, kde R má skôr uvedený význam, m) -C 02 R 9, kde R 9 má skôr uvedený význam, 3. -Y-alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti,ktorá je pripadne substituovaná najmenej jedným substituentom zo skupinya) hydroxyskupína, b) oxoskupina, c) alkoxyskupina s l až 6 alómami uhlíka, d) fenylalkoxyskupina s l až 3 atómami uhlíka V alkoxylovej časti, e) fenyl, 0 -CN, g) atóm halogćnu, h) -CONR 9 R°, kde symboly R 9 a R majú skôr uvedený význam, i) -coRí kde R má skôr uvedený význam, j) -CO 2 R 9, kde R 9 má skôr uvedený význam, 4, -O(CO)-fenyl, V ktorom je fenylový zvyšok prípadne substítuovaný najmenej jedným substituentom zo skupiny k, R 7 a k, R 5 sa volí zo skupiny1. fenyl, prípadne substituovaný aspoň jedným substituenlom zo skupiny R, R a R 13, 2. alkyl s l až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupinya) hydroxyskupina, b) oxoskupina, c) alkoxyskupina s l až 6 atómami uhlíka, d) fenylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, e) fenyl, f) -CN, g) atóm halogćnu, h) -NR°R°, kde R 9 a R sa nezávisle volia zoi) -NRQCORW, kde R 9 a R° majú skôr uvedený význam, j) -NRQCOZRW, kde symboly R 9 a Rw majú skôr uvedený vyznam, k) -CONR 9 R°, kde symboly R 9 a R majú skôr uvedený význam, l) -COR 9, kde R 9 má skôr uvedený význam, m) -CO 2 R 9, kde R 9 má skôr uvedený význam, 3. alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupinya) hydroxyskupina, b) oxoskupina, c) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, d) fenylalkoxyskupína s l až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, e) fenyl, f) -CN, g) atóm halogćnu, h) -coNlťkm, kde symboly R a R majú skôr uvedený vyznam, i) -CORÍ kde R 9 má skôr uvedený význam, j) -CO 2 R 9, kde R 9 má skôr uvedený význam, 4. heterocyklický zvyšok vo skôr uvedenom význame, R 6, R 7 a R 8 sa nezávisle volia zo skupiny1. atóm vodíka, 2. alkyl s l až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný najmenej jedným substituentom zo skupiny a) hydroxyskupina, b) oxoskupina, C) alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, d) fenylalkoxyskupina s l až 3 atómami uhlíka V alkoxylovej časti, e) fenyl, Í) -CN, g) atóm halogćnu, h) -NRgRw, kde R 9 a R majú skôr uvedený význam, i) -NRgCoRm, kde R 9 a R majú skôr uvedený význam, j) -NR 9 COZRI°, kde symboly R 9 a R majú skôr uvedený význam, k) -CONR°RI°, kde symboly R 9 a R 10 majú skôr uvedený význam, l) -COR 9, kde R 9 má skôr uvedený význam am) -CO 2 R 9, kde R 9 má skôr uvedený význam, 3. alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupinya) hydroxyskupina, b) oxoskupina, c) alkoxyskupina s l až 6 atómamí uhlíka, d) fenylalkoxyskupina s l až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, e) fenyl, f) -CN, g) atóm halogćnu, h) -CONR 9 R°, kde symboly R 9 a R majú skôr uvedený význam, í) -CORQ, kde R 9 má skôr uvedený význam, j) -COZRQ, kde R 9 má skôr uvedený význam, 4. alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, 5. fenyl, nesubstituovaný alebo substituovanýjedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny

MPK / Značky

MPK: C07D 413/14, C07D 413/06, C07D 279/12, C07D 413/04, C07D 265/32

Značky: výroby, tiomorfolín, zlúčeniny, použitie, farmaceutické, prostriedky, obsahom, tachykinínové, morfolín, antagonizujúce, spôsob, receptory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/60-282800-zluceniny-antagonizujuce-tachykininove-receptory-pre-morfolin-a-tiomorfolin-farmaceuticke-prostriedky-s-ich-obsahom-sposob-ich-vyroby-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zlúčeniny antagonizujúce tachykinínové receptory pre morfolín a tiomorfolín, farmaceutické prostriedky s ich obsahom, spôsob ich výroby a ich použitie</a>

Podobne patenty