Použitie nifuratelu na liečbu infekcií spôsobených druhmi z rodu Clostridium

Číslo patentu: E 17767

Dátum: 19.01.2012

Autori: Mailland Federico, Iob Giuliana, Bulgheroni Anna

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa týka použitia nifuratelu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na liečbu infekcií spôsobených druhmi z rodu Clostrídium. Tento vynález je ďalej zameraný na použitie nifuratelu na liečbu infekcií spôsobených C/ostridium diffíc/le (CDI) a najma hnačky spojenej s Clostridlum d/fficí/e (CDAD).0002 Clostridíum difñci/e, grampozitívna anaeróbna baktériá tvoriaca spory, je hlavnou príčinou hnačky spojene s antibiotickou liečbou v nemocniciach a zariadeniach s dlhodobou starostlivosťou. Infekcie spôsobené C/ostrídium diff/cíle (CDI) sa môžu objavit vtedy, keď pacienti dostávajú širokospektrálne antibiotika(za najrlzikovejší sa považuje klindamycln), ktoré menia ekologickú rovnováhu normálnej črevnej flóry, čo umožňuje C. difrici/e proliferovat a produkovať toxíny. Symptómy CDI môžu byt rôzne od miernej hnačky až po život ohrozujúcu pseudomembranóznu kolitldu, tulminantnú kolitldu, toxický megakolón a smrtí Tieto symptómy sú spôsobené hlavne cytotoxickými účinkami toxinu A a toxinu B, ktoré produkuje C. d/ffici/e. CDAD sa diagnostikuje na základe jednak klinických príznakov a symptómov, ako aj detekcie toxinu A a B v stolici pomocou enzýmového imunosorpčného testu (Parkes, GC. a spol. Lancet Infect Dis 2009, 92237-44 Cohen S.H. a spol. Infect control Hosp Epidemiol 2010, 31 (5)431-455).0003 O rozsahu infekcie Clostrídium difñci/e v Európe je málo známe. Od roku 2003 sú hlásené zvýšené výskyty infekcie C. diŕñcíle v Kanade a USA, pričom sa v týchto krajinách v porovnaní s minulosťou vo väčšom množstve vyskytujú závažné a opakujúce sa prípady.0004 Zvýšený výskyt a virulencia týchto infekcii sa čiastočne vysvetľuje neuváženým aplikovaním antibiotík patriacich do triedy fluórchinolónov, ktoré spôsobilo selekciu a šírenie kmeňov rezistentných na fluórchinolóny patriace do PCR ribotypu 027. Ribotyp 027 bol po prvýkrát zaznamenaný v Anglicku v roku 2005 a následná epidémia tohto ribotypu bola hlásené v mnohých dalších nemocniciach v Európe (Bauer M.P. a spol. Lanoet 2011, 377263-73).0005 Vdanej oblasti techniky je liečba CDI obmedzená hlavne na ústne podávanie metronidazolu alebo vankomycínu po dobu 7 až 14 dni. Oba spôsoby liečby sú vysoko účinné proti C. diffici/e a sú rovnocenné,pokial ide o celkovú odpoved, aj ked liečba vankomycínom sa spája s kratšou priemernou dobou trvania symptómov. Po liečbe metronidazolom alebo vankomycínom sú bežné symptomatické recidivy. Mnoho zdravotníckych inštitúcii v súčasnosti odporúča metronidazol ako liečivo prvej volby, pretože je podstatne lacnejší ako vankomycln. a tiež s cieľom znížit selektívny tlak na enterokoky rezistentné na vankomycín (VRE)(Cohen SH. a spol. Infect control Hosp Epidemiol 2010, 31431-455 Freeman J. a spol. JAC 2005. 562717725).0006 Závažnost následkov súvisiacich s aktuálnymi lieöebnými možnosťami si žiada adekvátnu liečbu CDI a CDAD. V súčasnosti je vo vývoji niekolko molekúl na liečbu CDI, ale tento vývoj je vo veľmi skorom štádiu.(Johnson A.P. Expert Opin Ther Patents 2010, 201389-1399). Existuje teda stále neuspokojená mediclnska potreba vzhľadom na účinnost a prevenciu recidiv.0007 Nífuratel je derivát nitrofuránu účinný pri liečení vaginálnych infekcií spôsobených prvokmi(Trichomonas vagínalís) a baktériami, ako je Gardnere/Ia vaginalis (Mendling W. a spol., Arzneim Forsch Drug Res 2002, 52(1)8-13) alebo Atopobium vaginae (NO 2010/121980).0008 Teraz bolo prekvapivo zistené, že okrem pôsobenia na vaginálne patogény je nifuratel aktívny aj proti rôznym druhom z rodu Clostrídium.0009 Predmetom predloženého vynálezu je nifuratel alebo jeho fyziologicky prijateIná soľ na použitie na liečbu akejkolvek infekcie spôsobené druhmi z rodu Clostrídium. ako sú napríklad C/ostridium diff/cíle,C/ostrídíum butyňcum a Clostrídium beijerínckii. Konkrétnejšie je predmetom tohto vynálezu použitie nifuratelu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli na liečbu infekcie spôsobenej Clostrídium difñcile (CDI) a najmä hnačky spojenej s C/ostridium d/ffici/e (CDAD).0010 Tuhé, polotuhé alebo tekuté prípravky s nifuratelom alebo jeho fyziologicky prijateľnou soľou vo forme perorálnych tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, dražé alebo sirupov, s obsahom nifuratelu 10 až 1000 mg na jednu dávku, výhodnejšie 50 až 800 mg na jednu dávku, najvýhodnejšie 100 až 600 mg na jednu dávku, sú vhodné na liečbu infekcií druhov z rodu C/ostridium tieto prípravky možno podávat inñkovaným pacientom bežnými technikami podľa výhodného uskutočnenia vynálezu sa podávajú v pravidelných intervaloch,výhodne trikrát denne. Farmaceutické kompozície možno pripraviť bežnými technikami, môžu obsahovat farmaceutický prijateľné excipienty, pomocné látky a/alebo nosiče a môžu tiež obsahovat v kombinácii jednu alebo viacero účinných látok s doplňujúcim alebo akýmkoľvek prospešným účinkom.0011 Učinné látky, ktoré možno použit v kombinácii s nifuratelom podľa predloženého vynálezu zahrnujú okrem ineho antibiotika, látky proti hnačke a probiotiká tieto účinné látky sa můžu podávať spolu s nifuratelom(t.j. môžu byt napríklad obsiahnuté v rovnakej kompozícii ako nifuratel) alebo sa môžu podávat oddelene od nifuratelu alebo s krátkym časovým odstupom od jeho podania.0012 Príklady antibiotík zahrnujú metronidazol, vankomycín, bacitracín, rifaximín, aminoglykozidy, ako je neomycín, gentamicín, amikacín, kanamycín a ich soli.2 0013 Príklady látok proti hnačke zahrnujú bizmut subsalycilát, kremičitan hlinitý, kaolin, aktívne uhlie,loperamid, atapulgit, zinok. Príklady probiotík zahrnujú druhy z rodu LactobacíI/us, Bacillus clausii a Saccharomyces bouiI/ardii. Príklady kompozícii pripravených podľa predloženého vynálezu zahrnujú tablety,poťahované tablety, kapsuly, dražé alebo sirupy vhodné na perorálne podanie.0014 Farmaceutické kompozíoie a použitia podľa predloženého vynálezu budú ďalej podrobnejšie opísané nasledujúcimi príkladmi. Treba však poznamenat, že tieto príklady sú uvedene len na ilustráciu a nie sú Iimitujúce.0015 Bola uskutočnené in vitro štúdia na zistenie citlivosti 3 kmeňov C/ostňdíum diffíci/e (1 referenčný kmeň,ATCC 17858 a 2 klinické izoláty), 1 referenčný kmeň C. butyrícum (ATCC 17791) a 2 referenčné kmene C. beíjerinckií (ATCC 8260 a ATCC 17795) na nifuratel, v porovnaní s metronidazolom a vankomycínom. MIC boli stanovené metódou riedenia živným médiom v Bruce/la bujóne (BB) doplnenom heminom (5 pg/ml), vitamínom K 1 (1 ug/ml), deñbrinovanou konskou krvou (5) a oxidázou (125 obj./obj.), v súlade s CLSl M 11-A 7. Do média sa pridali nifuratel, Vankomycin, metronidazol (predtým rozpustený v dimetylsulfoxide). Testované rozsahy koncentrácii boli 0,125 až 128 g/ml pre všetky zlúčeniny.0016 In vitro aktivita nifuratelu proti testovaným kmeňom Clostrídium dlfficile (MIC rozsah s 0,125 až 0,25 ug/ml) bola porovnatelná alebo lepšia ako aktivita metronidazolu (MIC rozsah 0,06 až 0,25 g/mI) a vankomycinu (MIC rozsah 0,25 až 0,5 g/ml).0017 Celkom dobrá aktivita bola pozorované aj u C. butyrícum a C. beijerínckii.Tabuľka 1 Porovnanie MIC u rôznych kmeňov druhov Clostridiumi i 0,25 c. but ňcum ATCC 17791 ĺ 10018 Perorálne tablety sa vyrábajú s nasledovným kvalitatívnym a kvantitatlvnym zložením0019 Tento postup pozostáva z prípravy (s ochranou pred svetlom) roztoku spojiva s vodou a polyetylénglykolom zahrievanim pri teplote 45 °C za stáleho miešania potom granulácie v koši s Glatt tekutým lóžkom zmiešaním nifuratelu a skrobu, až je hmota homogénna, pred nastriekanim roztoku spojiva,potom sušenla pri teplote vstupujúceho vzduchu 60 °C a potom pridania mastenca a stearanu horećnatého. Tabletovanie sa vykonáva v rotačnom tabletovacom stroji s vhodným raznlkom.0020 Ziskaná tableta má hladký povrch žltej farby.0021 Pripravi sa sirup s nasledovným zložením hmotn./hmotn.Príprava 0022 Formulácia sa pripraví (s ochranou pred svetlom) nasledovne1) Gél sa pripraví s deionizovanou vodou a karboxymetylcelulózou (3,75 vo vode). Gél sa nechá vstrebávat oez noc.3) Vo vode sa pripraví zmes nifuratelu (0,4) a polysorbátu 80 (1). Zmes sa mieša, až sa stane homogénnou.4) Do uzavretej nádoby s miešadlom sa pridá deionizovaná voda, sorbitol a glycerol, roztok 2) a sacharóza. Zmes sa nepretržite mieša. Potom sa pridá metyI-p-hydroxybenzoan, propyl-p-hydroxybenzoan a oxid kremičitý. Zahríeva sa na teplotu 100 T 3 za miešania po d obu 30 minút. Po ochladení na 80 C sa pridá kyselina citrónová. Potom sa ochladí na 40 C a za stáleho miešania sa pridá gél 1) a prípravok 3).0023 Výsledný sirup je homogénna suspenzia. PRÍKLAD 40024 Perorálne gastrorezistentne tablety, ktorých jadrá sú vyrábané podľa prlkladu 2, sa poťahujú rozprašovacou suspenziou s nasledovným kvalitatlvnym a kvantitatívnym zložením1. Kopolymér kyseliny metakrylovej 10,0 2. Trietylcitrát 5,5 3. Mastenec 4,5 4. Oxid titaničitý 0,2 5. 1 N NaOH 5,5 6. Voda 74,30025 Postup pomaly pridať kopolymér kyseliny metakrylovej do 2/3 vody a miešat, až je prášok úplne navlhćený. Do suspenzie polyméru postupne pridat 1 N roztok hydroxidu sodného a trietylcítrát a miešat po každom pridávaní po dobu asi 60 minút. V oddelenej nádobe homogenizovat mastenec a oxid titaníčitý vo zvyšnej 1/3 vody po dobu asi 10 minút a za stáleho miešania naliať získanú suspenziu do polymérnej disperzie. Pokračovat v miešaní získanej rozprašovaoej suspenzie. Preniest tablety pripravené v príklade 2 do vhodne vybavenej nádoby. Nastavit teplotu na asi 40 C aza čat s rozprašovaním získanej suspenzie, pri primeranej rýchlosti otáčania. Na konci procesu poťahovania zacat so sušením a miešaním a ochladit na 25 až 30 T 3.0026 Perorálne gastrorezistentné tablety, ktorých jadrá sú vyrábané podľa príkladu 2, sa potahujú rozprašovacou suspenziou s nasledovným kvalitatívnym a kvantitatívnym zložením0027 Postup pridat acetátftalát celulózy do 1/3 vody a miešat, až sa získa homogénna disperzia. Pridať dietylftalát a miešat po dobu asi 30 minút. V oddelenej nádobe rozpustiť PEG-6000 vo zvyšných 2/3 vody a pridat získaný roztok do disperzie ftalátu oelulózy. Miešat asi 10 minút. Pokračovať poťahovaním tabliet ako v príklade 4 nastavením teploty na 70 až 80 (2.0028 Perorálne gastrorezistentne kapsuly naplnené granulami, vyrobené ako v príklade 2 bez procesu tabletovania, sa potahujú rozprašovacou suspenziou, ako je opísané v príklade 4 alebo v príklade 5.0029 Perorálne gastrorezistentné dražé, ktorého jadrá sú vyrábané podľa príkladu 2, sa poťahuje rozprašovacou suspenziou, ako je opísane v príklade 4 alebo v príklade 5, a nakoniec sa poťahuje cukrom s použitím vhodnej poťahovaoej nádoby, pričom má nasledovné zloženie

MPK / Značky

MPK: A61K 45/06, A61K 31/422, A61P 31/04

Značky: druhmi, liečbu, spôsobených, clostridium, použitie, nifuratelu, infekcii

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-e17767-pouzitie-nifuratelu-na-liecbu-infekcii-sposobenych-druhmi-z-rodu-clostridium.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie nifuratelu na liečbu infekcií spôsobených druhmi z rodu Clostridium</a>

Podobne patenty