Kompozície zahrnujúce extrakty z Andrographis paniculata kombinované s extraktmi z Ginkgo biloba v komplexe s fosfolipidmi a ich použitie

Číslo patentu: E 16371

Dátum: 03.01.2011

Autori: Giori Andrea, Bombardelli Ezio

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa týka kompozícii obsahujúcich extrakty z Andrographis paniculata kombinované s extraktmí z Ginkgo biloba v komplexe s fosfolipidmi. kde tieto kompozlcie sú užitočné na liečenie neurodegenerativnych ochorení, najmä Alzheimerovej choroby a roztrúsenej sklerózy.0002 Ochorenia ako Alzheimerova choroba a roztrúsená skleróza majú multifaktoriálnu etiológíu. Spomedzi príčin vzniku oboch ochorení, ktoré vedú k degenerácíi oblasti mozgu. možno identíñkovat najmä problémy s autoimunitou a vaskulárnym zápalom.0003 Uvedená degenerácia vedie k strate pamäti a strate perifémych funkcií.0004 Počet týchto ochorení rýchlo rastie po celom svete z dôvodu rýchleho narastania priemernej dĺžky života, a to najmä v priemyselných krajinách.0005 Alzheimerova choroba je najčastejšou príčinou demencíe v priemyselných krajinách. Postihuje okolo 10 populácie vo veku nad 70 rokov a vedie k výraznej strate pamäti. To znamená, že v západných krajinách je postihnutých 8 až 10 miliónov ľudí.0006 Klinicky spôsobuje Alzheimerova choroba v počiatočných fázach stratu pamäti, ktorá sa v priebehu rokov zhoršuje, až do výraznej senilnej demencíe so stratou kognitívnych a často aj funkčných schopností. 0007 Z patologického hľadiska sa v mozgu pozoruje difúzna atroña mozgovej kôry, s rozšírením brázd a komôr a tvorbou extracelulárnych plakov obsahujúcich B-amyloid (Ab). Okrem toho akumulácia tohto proteínu v arteriálnych stenách mozgových ciev spôsobuje ich oklúzie, čo vedie k atrotii postihnutých oblasti.0008 Podstatou týchto degenerácii, spojených s niektorými nedávno identiñkovanými génmi, je difúzny vaskulárny zápal, ktorý katalyzuje vyššie opísané modítikačné procesy.0009 Čo sa týka liečby, ktorá je v súčasnej dobe dostupná, používané produkty zahrnujú zlúčeniny s antiacetylchollnesterázovou aktivitou, ako sú napríklad takrín, donepezil, fyzostigmlnový derivát a galantamín. Avšak aj keď je počiatočný účinok týchto produktov prospešný, pretrvávajú pochybnosti o jeho účinnosti v priebehu času.0010 Alternatlvnym návrhom je užívanie estrogenov, ktoré sú zrejme schopné moditikovať priebeh ochorenia u žien, a tiež používanie nesteroidných protizápalových liekov. V oboch prípadoch sú však údaje o účinnosti rozporu Iné.0011 alšie pokusy so selektívnym očkovaním nepriniesli dobré výsledky.0012 Okrem toho vyššie uvedené produkty pri zvýšení dávky vyvolávajú závažné problémy kvôli svojej loxicite.0013 Nedávne pokusy liečenia Alzheimerovej choroby klinicky s produktami prírodného pôvodu, ako sú napríklad produkty zahrnujúce Ginkgo biloba, ktoré priniesli povzbudivé výsledky z predbežných štúdii, sa následne ukázali ako neúčínné, pravdepodobne z dôvodu ich podávania v nedostatočných dávkach a/alebo nízkej absorpcie účinných látok.0014 Spomedzi účinných látok prítomných v Ginkgo biloba boli diterpény a seskviterpény, ako sú napríklad bilobalid a ginkgolidy, identiñkované ako zlúčeniny potenciálne použiteľné na liečenie neurodegenerativnych ochorení, avšak žiadna z nich nedosiahla klinickú fázu na tieto terapeutické účely.0015 Zistilo sa, že extrakty Ginkgo biloba samotné majú priaznivý vplyv na mozgové dysfunkcie spojené s Alzheimerovou chorobou a senilnou demenciou a významný podiel na aktivite extraktov bol pripisovaný bilobalidu (Sasaki et al. Life science, 67, 709-15, 2000) použitie extraktov Ginkgo biloba na liečbu porúch mozgu je tiež známe z práce Kidd PM Alternative medicine, 4, 14461, 1999, kde sa uvádza ich použitie v zmesi s fosfatidylserlnom, 0016 Zmesi extraktov z Ginkgo biloba s fosfatidylserínom sú prítomné na trhu v USA v podobe výživových doplnkov, ktorých účelom je zvýšenie kognitívnych funkcií a prevencia Alzheimerovej choroby (US 6,572,899 JP 2003 169632 A - J. Geriatric and Neurology 11, 163-73, 1998). Kontrolované štúdie nepotvrdili požadovanú terapeutickú účinnosť, kedže na dosiahnutie dobrých výsledkov sú potrebné rôzne technologické a terapeutické prístupy.0017 .le známe, že ked sú extrakty z Ginkgo biloba v komplexe s fosfolipidmi, dôjde k nárastu biologickej dostupnosti chemických látok z extraktov považovaných za účinné látky. Absorpcia účinných látok a ich zodpovedajúce koncentrácie v mozgu sú velmi dôležité pri liečení porúch tohto orgánu.0018 V poslednej dobe bolo vo W 0 2005/074956 a Human Psychophannacology 22, 1999-2010, 2007 preukázané. že podávanie komplexu Ginkgo biloba s fosfolipidmi, najmä s fosfolipidmi obsahujúcimi 10 až 50 fosfatidylserlnu, je účinné na liečenie a prevenciu porúch spojených s poklesom kognitívnych schopností. ako sú napríklad senilná demencia a Alzheimerova choroba.0019 EP 0 441 297 B 1 opisuje komplex bilobalidu s fosfolipidmi, zahmujúcímí fosfatidylserln, ktorý vykazuje výrazný protizápalový účinok pri podávaní lokálne alebo systémovo.0020 V poslednej dobe sa uvádza, že podávanie komplexov Ginkgo biloba s fosfolipidmi vedie k detekcíi omnoho väčšieho množstva účinných látok v mozgu ako pri podávaní nekomplexovanej formy (Rossi R. et al.,J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 50, 224-27, 2009).0021 W 0 2005/074953 opisuje Iabdán diterpénové kompozície extrahované z Andrographis paniculata, ktoré sú užitočné na liečenie autoimunitných ochorení a Alzheimerovej choroby.0022 Nie všetky zmesi opísané v literatúre a prítomné na trhu plne uspokojujú terapeutické požiadavky. Je preto potrebné identifikovať nové kompozície, ktoré by boli účinné v liečbe neurodegeneratlvnych ochorení,najmä Alzheimerovej choroby a roztrúsenej sklerózy, a brať do úvahy rôzne účinky, ako sú napríklad imunomodulačné. protizápalové a vazokinetické účinky.0023 Keďže patogenéza neurodegeneratlvnych ochorení je komplexná a multifaktoriálna, je zrejmé, že jedna účinná látka pravdepodobne nebude modifikovať ich progresiu preto sú potrebné kombinácie extraktov, ktoré z rôznych dôvodov môžu pôsobiť na množstvo spúšťacích faktorov týchto ochorení, aby sa znížila ichprogresia. PODSTATA WNÁLEZU 0024 Predložený vynález sa týka kompozície, zahmujúcej(a) extrakt z Andrographis paniculata alebo čistý andrografolid,(b) extrakt z Ginkgo biloba v komplexe s fosfolipidmi.0025 Predložený vynález sa tiež týka použitia kompozície, zahmujúcej(a) extrakt z Andrographis panlculata alebo čistý andrografolid,(b) extrakt z Ginkgo biloba v komplexe s fosfolípídmí, na liečenie neurodegeneratlvnych ochorení, najmä Alzheimerovej choroby a roztrúsenej sklerbzy. PODROBNÝ OPIS WNÁLEZU0026 Teraz bolo prekvapivo zistené, že kompozície získané kombináciou extraktov z Andrographis panlculata a extraktov z Ginkgo biloba v komplexe s fosfolipidmi sú užitočné v liečení neurodegeneratlvnych ochorení, najmä Alzheimerovej choroby a roztrúsenej sklerózy.0027 Predložený vynález sa týka kompozície, zahmujúcej(a) extrakt z Andrographis panículata alebo čistý andrografolid,(b) extrakt z Ginkgo biloba v komplexe s fosfolipidmi.0028 Extrakt z Andrographis panlculata sa výhodne pripravuje z nadzemných častí čerstvej alebo sušenej rastliny extrakciou biomasy s alkoholmi miešateľnými s vodou, výhodne etanolom, alebo. v závislosti od východiskového rastlinného materiálu, s ketónmi a/alebo alifatickými estermi a étermi. Po koncentrovaní primárnych extraktov na malý objem vo vákuu sa zvyšky rozdelia medzi vodu a nemíešateľné rozpúšťadlá. aby sa koncentrovala účinná látka, andrografolid, a to selektívne, kým nie sú dosiahnuté požadované koncentrácie v konečnom extrakte.0029 Extrakt z Andrographis paniculata výhodne obsahuje andrografolidy (napr. andrografolid, 14-deoxy 11,12-didehydroandrografolid a neo-andrografolid) v množstve 20 až 60 , výhodnejšie 35 .0030 Okrem toho, podľa ďalšieho aspektu vynálezu, možno čistý andrografolid získaný v súlade so známymi postupmi použiť na jednotlivé formulácie, aj keď extrakty obohatené o Andrographis panículata sú obzvlášť výhodné, pretože sa nimi dosahujú najlepšie výsledky biologickej dostupnosti a aktivity.0031 Používaný extrakt z Ginkgo biloba výhodne obsahuje 20 až 30 flavonových glykozidov z Ginkgo,výhodnejšie 24 , a zmes diterpénovlseskvíterpénov výhodne v rozmedzí 2 až 10 , výhodnejšie približne 60032 Extrakt z Ginkgo biloba v komplexe so zmesou fosfolipidov sa pripraví podľa známych spôsobov prípravy (napr. US 5,043,323 a US 5,202,313).0033 Na vytvorenie komplexu Ginkgo biloba s fosfolipidmi môže byť použitá surová zmes fosfolipidov výhodne obsahujúca 5 až 50 fosfatidylserinu, ktorý zlepšuje biologickú dostupnosť účinných látok. Podla výhodného uskutočnenia vynálezu zmes obsahuje fosfolipid fosfatidylserln v množstve 20 .0034 Teraz bolo prekvapivo zistené, že kombinovanlm extraktu z Andrographis paniculata a extraktu z Ginkgo biloba v komplexe so zmesou fosfolipidov, výhodne obsahujúcou fosfatidylserln, možno u laboratórnych zvierat redukovať neurovaskulárne degenerácie typické pre Alzheimerovu chorobu a čiastočne aj roztrúsenú sklerózu, pričom sa zvýšia kognitívne schopnosti po jednom týždni perorálne liečby.0035 Dávky extraktu z Andrographis paniculata, ktoré sa ukázali byť efektívne v kompozícii. sú s rozmedzí 0,5 až 2 mg na kilogram telesnej hmotnosti, pri podávaní raz až trikrát denne. V prípade komplexu z Ginkgo biloba s fosfolipidmi sa dávka pohybuje v rozmedzí 100 až 300 mg na farmaceutickú formu, ako je ilustrované v nižšie uvedených príkladoch.0036 V špecifických testoch kompozície podľa tohto vynálezu vykazujú schopnosť kontrolovať priebeh neurodegeneratívneho ochorenia, ako je napríklad Alzheimerova choroba a roztrúsená skleróza..3 0037 Navyše prihlasovateľ prekvapivo zistil, že ak sú vyššie opísané kompozície podávané v olejoch bohatých na w-3 polynenasýtené mastné kyseliny, vykazujú ďalší synergický efekt medzi extraktom z Andrographis panículata a extraktom z Ginkgo biloba v komplexe s fosfolipidmi.0038 Kompozicia môže byť začlenená do najbežnejších tarmaceutických fonnulácii, ako sú napríklad mäkké alebo tvrdé želatlnové kapsule a celulózové kapsule, najmä tie, ktoré sú vhodné na zahrnutie oleja, tablety a čaplky.0039 Použitie celulózových kapsúl je zvlášť výhodné.0040 Výhodnou formuláciou je celulózová formulácia, vyznačujúca sa tým, že účinné látky kompozície sú suspendované v rastlinných alebo živočíšnych olejoch bohatých na w-3 polynenasýtené mastné kyseliny. 0041 Použitými olejmi môžu byť rastlinné oleje, ako sú napr. oleje z Linum usitatissímum, Oenothera biennis a Ribes nigrum a ich deriváty, alebo živočíšne oleje, ako je napriklad rybl tuk a ich deriváty.0042 Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia 250 mg komplexu Ginkgo biloba s fosfolipidmi, ktoré zahrnujú fosfatidylserín, môže byť dispergovaných vo fonnulácii v oleji spolu so 150 mg extraktu z Andrographis panículata s obsahom 35 andrografolidu.0043 Podľa ďalšieho aspektu môžu byť kompozície podľa tohto vynálezu podávané v kombinácii s inými látkami. ktoré majú užitočnú alebo doplnkovú aktivitu.0044 Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu môžu byť formulované bežnými technikami, ako sú oplsané napríklad v príručke Remingtoďs Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA. Kompozície podľa tohto vynálezu môžu byť formulované bežnými technikami formulovania rastlinných zložiek,v ktorých sa vyžaduje osobitná starostlivosť potrebná na zabránenie interakcii s pomocnými látkami a matricami kapsuly.PRÍKLADY USKUTOČNENIA WNÁLEZU 0045 Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú vynález Príklad 1 - Príprava celulózových kapsúl s pupalkoým olejom0046 Extrakt z Andrographis panículata (35 andrografolidov) 150 mg Extrakt z Ginkgo biloba v komplexe s fosfolipidmi 250 mg Pupalkový olej q.s. do 600 mgPríklad 2 - Príprava celulózových kapsúl s modifikovaným gbím tukom0047 Extrakt z Andrographis panículata (35 andrografolidov) 150 mg Extrakt z Ginkgo biloba v komplexe s fosfolipidmi 250 mg Etyl eikozapentaenoát q. s. do 600 mgPríklad 3 - Príprava tvrdých želatínogch kapsúl0048 Extrakt z Andrographis panículata (35 andrografolidov) 150 mg Ginkgo biloba s íosfatidylserlnom 150 mg Príklad 4 - V l kom ozície Príklad 1 na dobu úniku APPswelPS 1 dvoito trans énn ch m ší0049 Experimentálnym modelom, na ktorom bola vykonaná štúdia, boli APPswelPS 1 transgénne myši. 0050 Tento zvieracl model exprimuje ľudský gén prezenilln 1 (delta E 9) a chimérny myšacl/ludský gén amyloidného prekurzorového proteínu (APP), ktorý zase obsahuje Švédsku mutáciu.0051 Už skôr bolo preukázané, že tento zvieracl model sa vyznačuje abnormálnym ukladaním amyloidu, s progresívnou stratou pamäti (Borchelt D. et al. Neuron 19, 1997, 939-945), čo predstavuje jeden z najviac prediktívnych modelov na štúdium liekov určených na liečbu Alzheimerovej choroby.0052 Liečba 20 transgénnych myší v skupine kompozíciou opísanou v Prlklade 1 ajednotlivými zložkami ukazuje, že kompozícia podľa vynálezu podstatne redukuje stratu pamäti indukovanú akumuláciou amyloidu u transgénnych myší, ako je preukázané vteste s Morrisovým vodným bludiskom (Morris RGM, J. Neurosci. Methods 1984 1147-60).0053 Bola zistená najmä prekvapujúca synergia pôsobenia medzi zložkami kompozície (pozri Tabuľku 1).EEExtraktAndrorahis aniculata Extrakt z Ginkgo biloba v kom lexe s fosfolipidmi Kom ozlcia odľa nálezu Príklad 1 mPríklad 5 - Vglg kompozície Príklad 1) na autoimunitnú encefalitídu u myší0054 Zvieracím modelom použitým na hodnotenie produktov v liečení roztrúsenej sklerózy je Experimentálna autoimunitná encefalomyelitida (EAE) u myší. Tento experimentálny model sa vyznačuje nástupom významných oblastí demyelinizácie centrálnej nervovej sústavy so stratou funkčnosti axónov a progreslvnou vzostupnou para|ýzou zadných a predných končatín (Iruretagoyena M.I. et al., J. Pharm. Exp. Therapeutics,312. 366-372, 2005).0055 Samiciam C 57 BL/6 myší sa subkutánne injikovalo 50 g M 0 G 35.55 peptidu (kód MOG identifikuje myelín otigodendrocyt glykoproteín myší) emulgovaného vo Freundovom adjuvans (Gibco BRL, JPET 725128 NY) s pridaním deaktivovanej Mycobacteríum tuberculoses H 37 RA (Difco Laboratories, Detroit, MI). Myšiam sa tiež podala intraperitoneálna injekcia 500 ng toxínu čierneho kašľa (Calbiochem La Jolla, CA) v čase senzibilizácie a 48 hodín po nej. Klinické príznaky ochorenia sa objavujú 15 až 18 dnl po senzibilizácii a sú zaznamenávané denne na základe nasledovného hodnotenia2 slabosť zadných končatín a abnormálna chôdza 3 úplná paralýza zadných končatín4 úplná paralýza zadných a predných končatín0056 Priemerné klinické údaje sa vypočítajú sčltaním každodenných hodnotení z myši patriacich do rovnakej Iiečenej skupiny a vydelenim počtom myší. Liečba 20 transgénnych myší na skupinu kompozíciou opísanou v Prlklade 1 a jednotlivými zložkami (zahájená 1 týždeň pred senzibilizáciou MOG peptidom a pokračujúca po celú dobu experimentu), ukazuje, že kompozícia podľa tohto vynálezu výrazne znižuje všetky hodnotené parametre, a zároveň preukazuje prekvapujúcu synergiu účinku medzi zložkami kompozície (Tabuľka 2).TABUĽKA 2 Výskyt Hodnotenie Priemer maximálneho maximálne hodnoteniaKomozícia odľa nálezu Prlklad 1 12/20 75 p 0,05 studentov t-test

MPK / Značky

MPK: A61P 25/28, A61K 36/16, A61K 36/19

Značky: extrakty, kombinované, použitie, ginkgo, paniculata, extraktmi, zahrnujúce, kompozície, andrographis, biloba, komplexe, fosfolipidmi

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-e16371-kompozicie-zahrnujuce-extrakty-z-andrographis-paniculata-kombinovane-s-extraktmi-z-ginkgo-biloba-v-komplexe-s-fosfolipidmi-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kompozície zahrnujúce extrakty z Andrographis paniculata kombinované s extraktmi z Ginkgo biloba v komplexe s fosfolipidmi a ich použitie</a>

Podobne patenty