Farmaceutický prostriedok obsahujúci 2-acetoxypyridínový derivát a aspirín, kit obsahujúci tieto zložky a jeho použitie

Číslo patentu: 287972

Dátum: 09.07.2012

Autori: Inoue Teruhiko, Asai Fumitoshi, Sugidachi Atsuhiro, Ogawa Taketoshi

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané farmaceutické prostriedky obsahujúce 2-acetoxy-5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2--fluórbenzyl)-4,5,6,7- tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridín alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ a aspirín ako aktívne zložky majú inhibičnú aktivitu proti agregácii krvných doštičiek a trombogénov a sú vhodné na prevenciu alebo liečbu chorôb, ktoré sú spôsobené trombom alebo embolom.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich 2-acetoxy-5-m-cyklopropylkarbonyl-Z-fluórbenzyl)4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridín alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ a aspirín ako aktívne zložky najmä farmaceutických prostriedkov na prevenciu alebo liečbu (a to predovšetkým liečbu) chorôb,ktoré sú spôsobené zrazenou krvou v cieve - krvnou zátkou či trombom - alebo embolom ďalej sa týka použitia 2-acetoxy-5-(u-cyklopropylkarbonyl-2-fluórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridinu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli a aspirinu na prípravu farmaceutických prostriedkov na prevenciu alebo liečbu(najmä liečbu) chorôb, ktoré sú spôsobené trombom alebo embolom a spôsobov prevencie alebo liečby(najmä spôsobov liečby) chorôb spôsobených trombom alebo embolom, a to podávaním účinného množstva 2-acetoxy-S-(u-cyklopropylkarbonyl-2-lluórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli a aspirinu teplokrvným živočíchom, predovšetkým ľuďom.2-Acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridín bol opísaný v japonskej patentovej prihláške č. Hei 6-41139 táto látka má silnú inhíbíčnú aktivitu proti agregácii krvných doštíčiek. Okrem toho je známe, že aspirín účinne pôsobí pri inhibicii proti agregácii krvných doštičiek, i ked jeho aktivita je nizka. Ale nie sú známe farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú obidve tieto zlúčeniny.Boli študované terapeutické činidlá s nízkou toxicitou, ktoré uplatňujú svoju inhíbíčnú aktivitu proti agregácii krvných doštíčiek. Bolo objavené, že opísané problémy možno vyriešiť s použitím farmaceutických prostriedkov obsahujúcich 2-acetoxy-S-(u-cyklopropyl-karbonyl-2-fluórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridín alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ a aspirín.Predložený vynález poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce Z-acetoxy-S-(u-cyklopropylkarbonyl-2-fluór-benzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,Z-clpyridín alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ a aspirín ako aktívne zložky najmä farmaceutické prostriedky na prevenciu alebo liečbu (a to predovšetkým liečbu) chorôb, ktoré sú spôsobené trombom alebo embolom použitie Z-acetoxy-S-(u-cyk 1 opropylkarbonyl-2-Huórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridinu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli a asprínu na pripravu farmaceutických prostriedkov najmä na prevenciu alebo liečbu (najmä liečbu) chorôb, ktoré sú spôsobené trombom alebo embolom a spôsoby prevencie alebo liečby (najmä spôsoby liečby) chorôb spôsobených trombom alebo embolom, a to podávaním účinného množstva 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridinu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli a asprínu teplokrvným živočíchom (najmä ľuďom), súčasne alebo postupne.Z-Acetoxy-S-(u-cyklopropylkarbonyl-2-fluórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotien 03,2-cpyridín a jeho farmaceutícky prijateľné soli, čo jejedna z aktívnych zložiek podľa tohto vynálezu, je známa zlúčenina. Táto zlúčenina už bola napriklad opisaná v japonskej patentovej prihláške č. Hei 6-41139 a v japonskej patentovej prihláške č. 2002-145883 (priorita japonská patentová prihláška č, 2002-205539 a japonská patentová prihláška č. 2002-266780). Neskôrje uvedenýjej všeobecný vzorec (I)Farmaceutický prijateľnými soľami 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridínu môžu byť napríklad soli hydro-halogénových kyselín, ako je hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid alebo hydrojodid dusičnan chloristan síran fosforečnan C 1 až C 4 alkánsulfonáty prípadne substituované halogénmi, ako je metánsulfonát, trifluórmetánsulfonát, etánsulfonát, C 5 až Cw arylsulfonáty, prípadne substituované C 1 až C 4 alkylovými skupinami, ako je benzénsulfonát alebo p-toluénsulfonát soli C, až C 5 alifatických kyselín, ako je acetát, malát, fumarát, sukcinátoxalát alebo maleínan soli aminokyselín, ako je soľ glycínu (soľ kyseliny Z-amino-etánovej), soľ lyzinu (soľ kyseliny 2,5-diaminohexánovej),sol arginínu (soľ kyseliny 2-amino-5-guanidinopentánoveD, soľ ornitínu (soľ kyseliny 2,5-diaminopentánovej), soľ kyseliny glutámovej alebo soľ kyseliny aspartovej medzi výhodné zlúčeniny patria hydrohalogenáty alebo soli C. až C 6 alífatických kyselín a medzi najvýhodnejšie zlúčeniny patri hydrochlorid alebo maleínan.Ak je jednou z aktívnych zložiek podľa tohto vynálezu 2-acetoxy-5-m-cyklopropylkarbonyl-2-fluórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridín alebo jeho farmaceutický prijateľné soľ, potom akje vystavený pôsobeniu otvorenej atmosféry, môže sa absorbovaním vody alebo adsorbovaním vody stať hydratovaným. Takto hydratované zlúčeniny sú zahrnuté do predloženého vynálezu.Ďalej, ak je jednou z aktívnych zložiek podľa tohto vynálezu 2-acetoxy-5-(cL-cyklopropylkarbonyl-2-fluórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, môže absorbovať niektoré druhy organických rozpúšťadiel a V niektorých prípadoch môže byť vo forme solvátov. Potom sú aj tieto solváty zahrnuté do tohto vynálezu.Okrem toho, pokiaľ Z-acetoxy-S-(u-cyklopropylkarbo-nyl-2-ñuórbenzyl)-4,5,6,7-tetr 2 d 1 ydrotieno 3,2-cpyridín obsahuje asymetrický uhlíkový atóm, potom existujú optické izoméry na báze tohto asymetrického uhlíkového atómu. Aj tieto optické izoméry sú zahrnuté do tohto vynálezu.Ďalšia aktívna zložka, aspirín, je veľmi známou zlúčeninou, a to ako analgetické antipyretikum.Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu (najmä farmaceutické prostriedky na prevenciu alebo liečbu chorôb, ktoré sú spôsobené zrazenou krvou v cieve ~ krvnou zátkou či trombom w alebo embolom),ktoré obsahujú 2-acetoxy-5-Gx-cyklopropylkarbonyl-2-fluórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno 3,2-cpyridín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a aspirín ako aktívne zložky majú vynikajúcu inhibičnú aktivitu proti agregácii krvných doštičiek a trombogénov s krátkou počiatočnou latenciou (skrytosťou, bezpríznakovým obdobím choroby) a nízkou toxicitou. Preto sú teda tieto farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu vhodné ako činidlá na prevenciu alebo liečbu (najmä ako terapeutické činidlá) chorôb, ktore sú spôsobené trombom alebo embolom, sú to napríklad ochorenia indikované agregácíou krvných doštičiek vrátane stabilnej alebo nestabilnej angíny pectoris atď. ďalej sú to kardiovaskulárne alebo cerebrovaskulárne ochorenia, napríklad tromboembólia spojená s aterosklerózou alebo s cukrovkou, ďalej možno uviesť nestabilnú angínu pectoris, cerebrálny ischemický inzult alebo restenózu spôsobenú angioplastmi, endarterektómiou alebo stent terapiou ďalej je to tromboembólia spôsobená tromboembolizáciou, ako je rekuretná embólia po degradácii pôvodného trombu, embólia, ischémiou indukovaná demencia, periférna artériopatia, tromboembolizácia spojená s hemodialýzou alebo predsieňová frbrilácia, alebo tromboembolizácia vo vaskulámej protéze, alebo bypass medzi aortou a koronárnou artériou. Terapeutické činidlá podľa tohto vynálezu sú podávané teplokrvným živočíchom, predovšetkým ľuďom.Podľa predloženého vynálezu je výsledkom použitia kombinácie Z-acetoxy-S-Ox-cyklopropylkarbony 1-2-fluórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a aspirínu oveľa vyššia účinnost než pri samostatnom použití uvedených zložiek. Ďalej na to, aby bol získaný požadovaný účinok, nesmie dôjsť k tomu, aby úroveň plazmy týchto činidiel bola v rovnakom čase udržiavaná na určitej úrovni a na úrovni vyššej. Možno predpokladať, že tieto dve činidlá sa dostanú k receptorom, kde pôsobia in vivo, a tu na receptoroch dochádza k ich uplatneniu v podobe požadovaných zmien, kedy sa už prejavujú ich účinky. Dokonca aj keď je úroveň plazmy jednej zložky uvedeného farmaceutického prostriedku príliš nízka na to, aby došlo k prejaveniu požadovaných účinkov, napriek tomu s predlžujúcou sa dobou podávania tohto činidla už začína postupne dochádzať k požadovaným zmenám na receptoroch. Účinky z hľadiska preventívneho alebo terapeutického pôsobenia daného činidla sú očakávané ako inhibovanie trombogenézy alebo embolizácie.Preto teda, pokiaľ sa druhá zložka uvedeného farmaceutického prostriedku podáva neskôr, je očakávané,že terapeutický účinok tejto neskôr podávanej zlúčeniny sa pridá k terapeutickým účinkom predtým podanej zložky. Ale z klinického hľadiska je vhodné, ak sú obidve zložky podané v rovnakom čase. Teda 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridín alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ a aspirín sú podávané súčasne ako kombinovaný liek. V pripade, že nie je možné obe činidlá spolu zmiešať technicky, môže byť každá zložka podaná oddelene. Okrem toho, ako už bolo uvedené,každá táto zložka poskytuje významné účinky ako samostatná forma, takže každá zložka môže byť podaná postupne, vo vhodných intervaloch. Treba akceptovať také maximálne intervaly medzi podávaním každej z uvedených dvoch zložiek, aby boli dosiahnuté také významné účinky, ako boli potvrdené klinickými skúškami alebo štúdiami na živočíchoch.Spôsob podávania 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-Z-fluórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridínu alebo jeho farmaceuticky príjateľnej solí a aspirínu, ktoré sú použité podľa tohto vynálezu, je obyčajne perorálne. Ale môžu byť použité aj iné spôsoby, napríklad intravenózne podanie. Tieto dve uvedené zložky môžu byť teda pripravené bud V oddelenej forme, alebo môžu byť fyzicky zmiešané do jednej formy, ktorou môžu byť napríklad prášky, granuly, tablety, kapsuly a pod. Tieto môžu byť pripravené ďalej uvedenými obvyklými technickými spôsobmi.Uvedené formy môžu byť pripravené obvyklými spôsobmi s použitím masťových základov (organických masťových základov, napríklad cukrových derivátov, ako je laktóza, sacharóza, glukóza, manitol alebo sorbitol škrobových derivátov, ako je kukuričný škrob, zemiakový škrob, u-škrob alebo dextrín celulózových derivátov, ako je kryštalická celulóza arabská guma dextrán alebo pullulan a anorganických masťových základov, napríklad kremičítanových derivátov, akoje anhydrid ľahkej kyseliny kremíčitej, syntetický kremičitan hlinitý, kremičitan Vápenatý alebo kremičítan hlinito-horečnatý fosforečnanove deriváty, ako je hydrogenfosforečnan Vápenatý uhličitany, ako je uhličitan Vápenatý alebo sirany, ako je síran Vápenatý), mazív(napríklad kyselina stearová kovové deriváty stearátov, ako je stearát Vápenatý alebo stearát horečnatý mastenec vosky, ako je včelí vosk alebo vorvaňovina kyselina boritá kyselina adípová deriváty síranov, ako je síran sodný glykol kyselina fumárová benzoát sodný DL-leucín laurylové deriváty, ako je nátrium-laurylsulfát alebo magnézium-lauryl-sulfát kremičitanove deriváty, ako je anhydrid kyseliny kremičitej alebo hydrát kyseliny kremičitej a škrobové deriváty tak, ako je uvedené), spojív (napríklad je to hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, poly(vinylpyrolidón), polyetylénglykol a podobné zlúčeniny, ako sú opísané uvedených masťových základoch), dezintegrátorov (napríklad celulózove deriváty, ako je nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza, kalcium-karboxymetylcelulóza, vnútorne zosieťovaná karboxymetylcelulóza chemicky modifikované deriváty škrob/celulóza, ako je karboxymetylškrob, nátrium-karboxymetylškrob zosieťovaný polyvinylpirolldón alebo deriváty škrobu, ako sú opísané vyššie), emulgátorov (napríklad koloidná hlinka či kaolín, ako je bentonit alebo veegum hydroxidy kovov, ako je hydroxid horečnatý alebo hydroxid hlinitý aniónové povrchovo aktívne látky, ako je napríklad nátrium-laurylsulfát alebo stearát Vápenatý katiónové povrchovo aktívne látky, ako je napríklad benzalkónium chlorid alebo neiónové povrchovo aktívne látky, ako je napríklad polyoxyetylénalkyl-éter, polyoxy-etylénsorbitanester mastných kyselín alebo sacharózový ester mastných kyselín), stabilizátorov (napriklad parahydroxybenzoáty, ako je metylparabén alebo propyl-parabén alkoholy, ako je chlórbutanol, benzylalkohol alebo fenyletylalkohol benzalkónium chloridy fenolové deriváty, ako je fenol alebo krezol tiomersal kyselina dehydro-octová alebo kyselinasorbová) látok korigujúcich zmyslovo nepríjemné vlastnosti lieku (napríklad sladidlá, činidlá spôsobujúce trpkú alebo kyslú chuť a obvykle používané aromatické látky) a riedidiel.Dávka a pomer dávky Z-acetoxy-S-(u-cyklopropylkar-bonyl-Z-fluórbenzyI)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej solí a aspirínu môže kolísať v širokom rozmedzí, v závislosti od niekoľkých faktorov, ako je aktivita každej zlúčeniny, ďalej potom vek a telesná hmotnosť konkrétneho pacienta.Všeobecne možno uviesť, že dolná hranica na perorálnu dávku (mg dávky lieku/časový úsek) je 0,1 mg(výhodne 1,0 mg) za časový úsek, zatiaľ čo homá hranica je l 000 mg (výhodne 500 mg) za časový úsek. Dolná a horná hranica na intravenózne podávanie je 0,0 l mg (výhodne 0,1 mg), resp. 500 mg (výhodne 250 mg). Tieto dávky sú podávané dospelým, a to raz až sedemkrát denne, podľa symptómov pacienta, súčasne alebo postupne.Všeobecne možno uviesť, že pomer dávky Z-acetoxy-S-Qx-cyklopropylkarbonyl-Z-f 1 uórbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-3,2-cpyridínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a aspirínuje v rozmedzí l 500 až 500 l, a to ako hmotnostný pomer.Predložený vynález je bližšie vysvetlený V nasledovných neobmedzujúcich príkladoch uskutočnenia.Príklad l ínhibičná aktivita proti trombogenézeNa testovanie boli použité 7 týždňov staré krysy Sprague Dawley, získané od SLC Japan. V skupine bolo šesť krýs.2-Acetoxy-5-m-cyklopropylkarbonyl-2-fluórbenzy|)-4,5,6,7-tetrahydrotieno 3,2-cpyridín bol syntetizovaný spôsobom opísaným V japonskej patentovej prihláške č. Hei 6-41139, aspirín bol zakúpený od ñrmy Sigma Chemical Co. Obe tieto zlúčeniny boli suspenzované v 5 (hmotnosť/objem) roztoku arabskej gumy a zriedené tak, aby bol na perorálne podávanie získaný 1,0 ml/kg.Inhibičné aktivity uvedených zlúčenín proti trombogenéze alebo trombu boli vyhodnotené s použitím modiñkovaného artériovenózneho skratového modelu (t. j. s použitím tzv. shuntu na odbočenie od smeru) u krýs, ktorý bol opísaný Umetsu a kol. Thamb Haemost., 39, str. 74 až 83 (l 978).Hadička shuntu sa pripraví nasledovným spôsobom obidva konce lekárskej silikónovej hadičky dĺžky 12 cm (vnútorný priemer 1,5 mm, vonkajší priemer 2,5 mm, zakúpené od KANEKA Medix Co., Ltd,) sa pripoja každý k polyetylénovej hadičke dlžky 7,0 cm (vnútomý priemer 0,5 mm, vonkajší priemer 1,0 mm, zakúpené od Natsume Seisakusho Co., Ltd.) ako konektor. Chirurgické zošitíe s dlžkou 10 cm sa vloží do uvedenej silikónovej hadičky dlžky 12,0 cm.Pokusné zvieratá dostali narkózu pomocou intraperitoneálnej injekcie so 40 mg/kg nátrium-fenobarbitalu(zakúpené od Abbot Laboratories Inc.), pričom jednu stranu tvorí juguláma a druhú krčná tepna. Arteriovenózny shunt sa pripraví kanyláciou shuntovej hadičky naplnenej heparínovým roztokom (30 jednotiekücg,zakúpené od Fuso Pharmacetical Co., Ltd.), pričom jednu stranu tvorí jugulárna a druhú krčná tepna, tak ako už bolo uvedené.Testované zlúčeniny boli podávané perorálne a dve hodiny po podani krv začala cirkulovať do oblasti shuntu. Tridsať minút od začatia cirkuláeie bola hadička shuntu odstránená. Trombus adsorbovaný na chirur gickom zošití bol odvážený. Výsledky uvedené v tabuľke l sú vyjadrené ako hmotnostný priemer l SEZlúčeniny Hmotnosť trombu lnhibičná rýchlosťPrášky uvedené v tabuľke pre kombináciu 1 sa zmíešajú, lisujú na tabletovacom stroji a formujú sa ako tablety, ktoré majú celkom 250 mg. Tieto tablety môžu byť obalené filmom alebo cukrom, akje to potrebné.Farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu je využiteľný vo farmaceutickom priemysle.

MPK / Značky

MPK: A61P 7/02, A61K 31/4365, A61K 31/616

Značky: 2-acetoxypyridínový, obsahujúci, prostriedok, zložky, derivát, farmaceutický, aspirín, použitie, tieto

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-287972-farmaceuticky-prostriedok-obsahujuci-2-acetoxypyridinovy-derivat-a-aspirin-kit-obsahujuci-tieto-zlozky-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický prostriedok obsahujúci 2-acetoxypyridínový derivát a aspirín, kit obsahujúci tieto zložky a jeho použitie</a>

Podobne patenty