Spôsob výroby 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonyl-amino)-5- pyrimidínkarbaldehydu

Číslo patentu: 287854

Dátum: 19.12.2011

Autori: Rádl Stanislav, Stach Jan

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob výroby 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-5- pyrimidínkarbaldehydu vzorca (I) spočívajúci v tom, že [4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-5- pyrimidin-5-yl]metanol vzorca (III) sa oxiduje v prítomnosti katalytického množstva činidla obsahujúceho nitroxylové radikály, konkrétne 2,2,6,6-tetrametyl-piperidín-1-oxylu alebo 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametylpiperidín-1-oxylu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka zlepšeného spôsobu výroby 4-(4-fluórfenyD-ó-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamíno)-5-pyrimidínkarbaldehydu vzorca (I).Uvedená látka je kľúčovým intermediátom syntézy hemivápenatej soli (E)-7-4-(4-tluórfenyl)-6 gizopropyl-2-metyl(metylsulfonyl)aminopyrimidin-5-y 1(3 R,SS)-3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny známej pod nechráneným názvom rosuvastatín vzorca (II). Táto látka je významným hypolipidemikom zo skupiny statínov.Doteraj ši stav techniky4-(4-Fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsu 1 fony 1 amino)-S-pyrimidin-karbaldehyd je možné pripraviť z komerčne dostupného 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-5-pyrimidin-5-ylmetanolu vzorca (III). ktorý sa oxiduje podľa patentu (EP 0 521 471) firmy Shionogi katalytickým množstvom tetrapropylamónium-perutenátu s 4-metylmorfolin-N-oxidom ako kooxidantom v prítomnosti aktivovaných molekulových sít (schéma l).Výťažok oxidácie je podľa patentu 71 . Značnou nevýhodou uvedeného postupu je použitie drahého katalyzátora, ktorý prakticky nie je možné recyklovať a použitie stlpcovej chromatograñe na izoláciu produktu. Taký postup je potom z priemyselného hľadiska neefektívny.Iný postup použila firma Ranbaxy (W 0 03/097614), ktorá použila na oxidáciu aktivovaný oxid manganičitý s výťažkom 80 . Postup je zjavne lacnejší než riešenie firmy Shionogi, ale značnou nevýhodou je odpad oxidov mangánu, lebo je potrebne použiť na 1 g východiskovej látky 6 g aktivovaného oxidu manganičitého. Taký postup je z ekologického hľadiska ťažko použiteľný a likvidácia vzniknutého odpadu obsahujúceho mangán je značne nákladná. Z procesného hľadiska je filtrácia oxidov rnangánu po reakcii nesmierne zdlhavá, ak sa pracuje v priemyselnom meradle.Z uvedeného vyplýva, že je potrebné hľadať technológie, ktoré prinesú efektívnejši postup aj vzhľadom na ekologické hľadiská. iPredmetom vynálezu je zlepšený spôsob prípravy 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-5-pyrimidínkarbaldehydu I. Podstata spočíva V prekvapivom zistení, že oxidácia prebieha omnoho ľahšie V prítomnosti katalytického množstva činidla obsahujúceho nitroxylové radikály. Vhodnýrn príkladom takého činidla je 2,2,6,6-tetrametylpiperidín-l-oxyl (TEMPO) alebo jeho deriváty. Pri uskutočnení oxidácie podľa vynálezu je ako oxidačné činidlá možne použiť akékoľvek látky schopné previesť nitroxylový radikál na príslušnú oxoamóníovú soľ. Reakciu je možné uskutočňovať V rade rozpúšťadiel, výhodné sú napríklad dichlórmetán alebo acetonitril.Zvlášť vhodnými oxidačnými činidlami sú chlómany alkalických kovov alebo chlóman Vápenatý, zvlášť Vhodné je použitie chlómanu sodného. Preferovaným oxidovadlom je chlórnan sodný, ktorý je veľmi lacným, priemyselne vyrábaným oxidovadlom. Obdobne je možné použiť príslušné brómnany, napriklad brómnan sodný, ktorý môže byť použitý priamo, alebo môže byť generovaný in situ reakciou vhodných oxidačných činidiel s vhodnými bromidmi. Ako oxidovadlá použité na tvorbu brómnanov je možné napríklad použiť chlórnany alkalických kovov alebo chlóman Vápenatý, výhodne chlóman sodný, ale i peroxid Vodíka V kombinácii s katalyzátorrni obsahujúcimi prechodové kovy. Ako zdroj bromidových iónov je možné použiť anorganické bromidy kovov, Výhodne potom brorníd sodný alebo draselný.Vzhľadom na nízku cenu použitých katalyzátorov i oxidantov je postup efektívnejší než skôr opísané postupy. Z ekologického hľadiska vzniká male množstvo odpadov, ktoré sú omnoho prij ateľnej šie než pn skôr opísaných postupov. V prípade použitia najvýhodnejšej kombinácie, t. j. 2,2,Qő-tetrametylpiperidín-l-oxylu(TEMPO), chlómanu sodného a bromidu draselného ide o chlorid sodný a nepatrné množstvá bromidu draselného a katalyzátora. Taká technológia je potom ľahšie použiteľná v priemyselnom meradle. Ďalšie Vylepšenie je možnć dosiahnuť použitím 2,2,6,6-tetramety 1 piperidín-l-oxylu viazaného na polymérnom nosiči, príkladom je makroporézny polystyrén-2,2,6,ó-tetrametylpiperidín-l-oxoamónium-p-toluén-sulfonát (MP-TSOTEMPO) alebo 2,2,6,6-tetrametylpiperidín-l-oxyl Viazaný na polyarníne (PIPO). Práca s takými katalyzátormi je možná V homogénnej i heterogénnej fáze podľa povahy rozpúšťadla. V prípade práce V heterogénnom systéme je potom možné katalyzátor po filtrácii recyklovať. Ďalším prípadom je imobilizácia 2,2,6,6 tetrametylpiperidín-l-oxylu na silikagéli, ked je možné s takto pripraveným katalyzátorom pracovat V heterogénnej fáze.(Ill) je možné uskutočňovať najlepšie V inertných rozpúšťadlách, výhodne V dichlórrnetáne alebo acetonitrile,za katalýzy 2,2,6,6-tetramety 1 piperidin-l-oxylom alebo niektorýnn z jeho derivátov, napríklad 4-acetamido~ 2,2,6,6-tetramety 1 piperidin-l-oxylom, V množstve 0,5 až 5 molárnych vzhľadom na východiskovú látku. To je významný rozdiel V porovnaní s tetrapropylamónium-perutenátom, ktorý je potrebné používať V množstve 10 molámych vzhľadom na východiskovú látku. Ako oxidovadlo je možné použiť buď komerčný chlóman sodný, alebo je možné použiť čerstvo pripravený roztok chlómanu sodného, draselnćho (Organic Synthesis, Coll. Vol. 2, str. 428), alebo brómnanu sodného (Organic Synthesis, Coll. Vol. 6, str. 803). Tiež je možné použiť zmes uvedených alkalických chlórnanov s alkalickými bromidmi. Tieto oxidačné činidlá je možné použiť V koncentráciách 0,3 M až 2 M, obvykle je potrebne upraviť pH tak, aby pH zmesi bolo medzi 8,6 až 9,7 výhodne 9,5. Túto úpravu pH je možné uskutočňovať principiálne akoukoľvek bázou, najlepšie sa osvedčilo použitie hydrogenuhličitanu sodného. Vzhľadom na miernu nestabilitu uvedených oxidačných činidiel je potrebné obvykle koniec reakcie kontrolovať pomocou TLC alebo HPLC. 2,2,6,6-Tetrametylpiperidín-l-oxyl je možné použiť ako čistú látku alebo viazaný na polymćmych nosičoch alebo na silikagéli. Po skončení reakcie sa reakčná zmes pretrepe vodou prípadne zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom tiosiranu sodného a po vysušení organickej fázy sa rozpúšťadlo odparí za vzniku bielej kryštalickej látky. Látka sa potom môže prekryštalizovať z vhodného rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel.Ako výhodne uskutočnenie reakcie sa ukázalo použitie 2,2,6,ő-tetrametylpiperidín-l-oxylu (TEMPO),ako oxidovadla komerčného chlómanu sodného spolu s katalytickým množstvom bromidu draselněho, najvýhodnejším sa ukázalo použitie tejto látky V množstve 5 až 20 mol vzhľadom na východiskovú látku. Najvýhodnejšie je uskutočnenie reakcie pri teplotách V rozmedzí 10 až 15 °C a ako rozpúšťadlo použiť dichlórmetán.Látka vzorca (I) vyrobená uvedeným postupom sa ďalej použije na výrobu rosuvastatínu vzorca (II). Na výrobu finálneho produktu II je možné použiť ľubovoľný alebo známy alebo novovyvinutý postup.Príkladom vhodného postupu spracovania medziproduktu vyrobeného podľa vynálezu na finálny produkt je spôsob podľa patentu EP 0 521 471 naznačený V schéme 2.Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady, ktoré ilustrujú prednostné altemativy prípravy 4-(4-fluórfeny 1)-6-izopropyl-Z-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-S-pyrimidínkarbaldehydu (I) podľa vynálezu, majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu V žiadnom ohľade neobmedzujú.4-(4-Fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfony 1 amino)-5-pyrimidin-5-ylmetanol (IH) (0,5 g) bol rozpustený v dichlórmetáne (20 ml), do roztoku bol pridaný 2,2,6,6-tetramety 1 piperidin-l-oxyl (2 mg) a roztok bromidu draselného (20 mg) vo vode (1 ml). Do reakčnej zmesi bol potom počas jednej hodiny pridávaný roztok chlómanu sodného (cca 1 M) pri pH 9,2 a teplote 5 - 10 °C do vymiznutía východiskovej látky,čo bolo kontrolované pomocou TLC. Reakčná zmes bola potom premytá vodou (5 ml) a 8 roztokom tíosíranu sodného vo vode (5 rnl). Po vysušení organickej fázy a odpareni rozpúšťadla bol produkt získaný vo forme bielej kryštalickej látky (0,45 g, 91 ). IH NMR (250 MHz, CDClg) o l,33(d, GH, J 6,4) 3,55(s,SH) 3,64(s, 3 H) 4,02(m, IH) 7,23(m, ZH) 7,63(m, ZH) 9,98(s, lH). MS pre C 16 H 13 FN 3 O 3 S M vypočítaná 351,1 nájdené 351,8.rozpustený v dichlórmetáne (20 ml), do roztoku bol pridaný 2,2,6,ő-tetrametylpiperidin-l-oxyl (1 mg) a roz SK 287854 B 6tok bromidu draselnćho (20 mg) vo vode (l m 1). Do reakčnej zmesi bol potom pri teplote 5 až 10 °C počas jednej hodiny pridávaný čerstvo pripravený roztok chlórnanu draselného (Organic Synthesis, C 011. Vol. 2, str. 428) (cca l M) do vymiznutia východískovej látky, čo bolo kontrolované pomocou TLC. Počas pridávania bolo pH roztoku udržiavaná v rozmedzí 9,2 až 9,4. Reakčná zmes bola potom premytá 2,5 HCl (5 ml) ob 5 sahujúcou 20 mg jodidu draselného, vodou (5 ml), 8 roztokom tíosíranu sodného vo vode (5 ml) a opäť vodou(4 x 5 ml). Po vysušení organickej fázy a odparení rozpúšťadla bol produkt získaný vo forme bielej kryštalickej látky (0,40 g, 80 ).Príklad 3 10 4-(4-Fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-5-pyrirrndín-karbaldehyd I 4-(4-Fluórfeuyl)-ő-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-5-pyrimidin-5-ylmetanol III (0,5 g) bol rozpustený v dichlórmetáne (20 ml), do roztoku bol pridaný 2,2,Qő-tetrametylpiperidín-l-oXyl (l mg) a roztok bromidu draselného (20 mg) vo vode (l ml). Do reakčnej zmesi bol potom počas jednej hodiny pridávaný roztok chlómanu sodného (cca 1 M) pri pH 9,47 a teplote 5 až 10 °C do vyrníznutia východiskovej lát 15 ky, čo bolo kontrolované pomocou TLC. Reakčná zmes bola potom premytá 2,5 HCl (5 ml) obsahujúcej 20 mg jodidu draselného, vodou (5 ml), 8 roztokom tiosíranu sodného vo vode (5 ml) a opäť vodou (4 x 5 ml). Po vysušeni organickej fázy a odpareni rozpúšťadla bol produkt získaný vo forme bielej lcryštalickej látky (0,43 g, 86 ).25 Príklad 5 4-(4-Fluórfenyl)-ő-izopropyl-Z-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-S-pyrirnidín-karbaldehyd l 4-(4-Fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)-5-pyrimidin-5-ylmetanol III (0,5 g) bol rozpustený v dichlórmetáne (20 ml), do roztoku bol pridaný 2,2,ąó-tetrametylpiperídín-1-oxyl viazaný na polyméri (30 mg, Aldrich kat. č. 56 - 609 - 8) a roztok bromidu draselného (20 mg) vo vode (l m 1). Do re 30 akčnej zmesi bol potom počas jednej hodiny pridávaný roztok chlórnanu sodného (cca 1 M) pri pH 9,47 a teplote 5 - 10 °C do vymizrlutia východiskovej látky, čo bolo kontrolované pomocou TLC. Reakčná zmes bola potom sñltrovaná, premytá vodou (5 ml) a 10 roztokom tiosíranu sodného vo vode (5 ml). Po vysušení organickej fázy a odparení rozpúšťadla bol produkt získaný vo forme bielej kryštalickej látky (0,45 g, 91 )./N~so 2 cH, sa oxiduje v prítomnosti katalytického rrmožstva činidla obsahujúceho nitroxylové radíkály, ktorým je 45 2,2,Qó-tetrametylpiperidín-l-oxyl alebo 4-aeetamido-2,2,6,6-tetrametylpiperidín-l-oxyl. 2. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i s a tý m , že 2,2,Qó-tetrametyl-piperidin-l-oxyl alebo 4-acetamido-2,2,ąó-tetrametylpiperidin-l-oXyl sa použije v množstve 0,5 až 5 molámych vzhľadom na množstvo východiskovej látky.

MPK / Značky

MPK: C07D 239/42, A61K 31/505

Značky: spôsob, pyrimidínkarbaldehydu, výroby, 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(n-metyl-n-metylsulfonyl-amino)-5

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-287854-sposob-vyroby-4-4-fluorfenyl-6-izopropyl-2-n-metyl-n-metylsulfonyl-amino-5-pyrimidinkarbaldehydu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metyl-N-metylsulfonyl-amino)-5- pyrimidínkarbaldehydu</a>

Podobne patenty