Spôsob výroby hydrochloridu (S)-N-metyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-tienyl)propylamínu (duloxetínu)

Číslo patentu: 287013

Dátum: 17.08.2009

Autori: Klvaňa Robert, Rádl Stanislav, Ridvan Luděk

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

(S)-N-Metyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-tienyl)propylamín hydrochlorid vzorca (I) sa získa tak, že báza (S)-N-metyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-tienyl)propylamínu sa nechá reagovať s látkou všeobecného vzorca (III) alebo (IV), kde R1, R2, R3 môžu byť H, C1-C5 alkylové skupiny, tak nerozvetvené, ako aj rozvetvené, alebo skupiny (CH2)nCOOH, kde n znamená 0 až 5, za vzniku príslušného hydrochloridu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nového postupu výroby (S)-N-metyl-3-(l-naftyloxy)-3 -(2-tienyl)-propylamínu hydrochloridu, známeho pod generíckým názvom duloxetín, vzorca (I)a týmto postupom vyrobiteľnej kryštalickej formy.Doterajší stav techniky Duloxetín je inhibítorom spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu, má terapeutické využitie v oblasti depresie a urinámej inkontinencie.Príprava duloxetínu a jeho medziproduktov je opísaná napr. v patentoch EP 0273658, US 5362886,W 0 2004/005239, US 2003/0225153. Základná používaná reakcia je uvedená v nasledujúcej schéme 1.Väčšina syntěz používa na túto reakciu už opticky aktívny medziprodukt II, teda (S)-N, N -dímetyl-3-hydroxy-3-(2-tienyl)propylamínu. Pri syntéze mnohých opticky aktívnych látok vedie štiepenie alebo získavanie opticky čistých medziproduktov k lepším výťažkom, než štiepenie konečných produktov. Pri syntéze duloxetínu sa však ukázalo, že pri ďalšom spracovaní podľa schémy 1 dochádza opäť k racemizácii. Takto získaný výsledný produkt teda nie je enantioméme čistý a je nutné ho znovu prekryštalizovať. To samozrejme znižuje výťažok procesu.Reakcia podľa schémy 1 sa ďalej uskutočňovala za katalýzy silnými bázami, ako je hydrid sodný alebo hydtid litny. Tieto bázy sú relatívne nákladné a pri ich použití je nutné sa vyhnúť vlhkosti, s ktorou môžu búrlivo reagovať.Riešenie nežiaducej racemízácie v priebehu reakcie podľa schémy 1 ponúka prihláška vynálezu W 0 2004/056795 A 1. Autori volia postup prípravy racernickěho duloxetínu a jeho štiepenie vhodnou chirálnou kyselinou.V tejto prihláška je taktiež opísané použitie katalyzátora fázového prenosu pri reakcii aminoalkoholu II s l-nañylhalogenidom v DMSO, čo umožňuje využiť na reakciu podľa schémy 1 rniernejšie bázy, ako sú hydroxidy alkalíckých kovov.Príprava látky I je opísaná v príklade 2 (príprava 2) patentu US 5362886. Konečný produkt vzniká pôsobením koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na roztok bázy duloxetínu v etylacetáte. K okyslenej reakčnej zmesi sa pridá očkovací kryštál látky I a zmes sa nariedi ďalším etylacetátom, po 30 mínútovom miešanísa zmes opäť zahustí na pôvodný objem, načo sa mieša 1 hodinu pri laboratómej teplote a l hodinu pri teplote 0 °C.Pri reprodukcii tohto postupu sa však ukázalo, že roztok v priebehu spracovania začína červenať, čo viedlo k znečistenému produktu. Navyše na získanie suspenzie opísanej V patente US 5362886 V danom výťažku bolo nutne miešanie ďalej predĺžiť, čo viedlo k ďalšiemu hromadeniu nečistôt. Úspešné neboli ani pokusy s obmenou množstva použitej kyseliny chlorovodíkovej. rTeraz sa však prekvapivo ukázalo, že na prípravu látky l je možné použiť jednoduchší postup.Podstata vynálezu Podstatou vynálezu je spôsob výroby (S)-N-metyl-3-(1-nañyloxy)-3-(2-tienyl)propylamínu hydrochloriduspočivajúci v prevedení bázy duloxetínu na hydrochlorid vzorca (I) chloridmi všeobecného vzorca (Ill) alebokde R 1, R 2, R 3 môžu byť H, C 1-C 5 alkylové skupiny tak nerozvetvené, ako aj rozvetvené, alebo skupiny(CH)COOH, kde n 0-5, spojenom so zahrievaním bázy dnloxetínu s chlorídom slabej bázy vzorca (III) alebo (IV) alebo ich kombináciou a následnou lcryštalizáciou produktu.Vo výhodnom uskutočnení je možné na reakciu použiť chlorid amónny čí hydrochlorid glutámovej kyseliny. Odborník ďalej môže z postupu odvodiť, že by k obdobnému výsledku viedlo použitie aj ďalších chloridov slabých báz odvodených z ďalších dusikatých zlúčenín, ako sú heterocyklické zlúčeniny a podobne.Týmto postupom sa získa veľmi čistá. látka v kryštalickej forme, vhodná taktiež kvôli jej dobrej tiltrovateľnosti. Schopnosť látky vytvoriť kryštály je pravdepodobne spojená s miemejšími reakčnýmí podmienkami, pri ktorých látka I vzniká.Na výhodné uskutočnenie reakcie s chlorídom amónnym je možné použiť ako rozpúšťadlá Cl až C 5 alifatické alkoholy, napríklad rnetanol alebo etanol.Reakčné teploty sú Volené medzi 50 až 120 °C, napríklad pri použití etanolu sa volí teplota jeho varu.Po následnom odparení rozpúšťadla sa vzniknutú látka prekryštalízuje z organického rozpúšťadla, ktoré je volené medzi rozpúšťadlarni s nižšou polaritou než alkoholy použite na vlastnú reakciu. Väčšina overených rozpúšťadiel viedla k čistým kryštálom s dobrými transportnými vlastnosťami. Najlepšie sa však osvedčili rozpúšťadlá vybrané z radu acetónov alebo esterov s počtom uhlíkov C 3 až C 6.Výrazne dobré vlastností (Čistota a ñltrovatelnosť) mali kryštály získané z metyletyl-ketónu, rozpustením v blízkosti jeho teploty varu a kryštalizáciou uskutočnenou voľným chladenímBázu dnloxetínu na prípravu hydrochloridu podľa vynálezu je možné pripraviť demetyláciou ( S )-N, N -dimetyl-3 ~(l-nañyloxy)-3-(2-tieny 1)-propánamínu, napríklad účinkom alkylchlorofomiiátov a následnou hydrolýzou.Ďalším aspektom vynálezu je taktiež príprava východiskového (S)-1 V,N-dimetyl-3-(l-nañyloxy)-3-(2-tienyD-propánamínu z racemickej zmesi (S) a (R) enantíomérov, rozkryštalizovaním diasteroizomérov,ktoré sú soľami MN-dimetyl-3-(1-nañyloxy)-3-(2-tienyl)-propánamínu s opticky aktívnou kyselinou. Týmto spôsobom sa odstránia opísané nevýhody spojené s racemizáciou v priebehu ďalšieho spracovania opticky aktívnych medziproduktov, ak je štiepená už látka II alebo asymerickou syntézou získaný jej (S) enantiomet.Opäť ďalším aspektom vynálezu je racemizácia nežiaduceho (R)-N,N-dimetyl-3-(lnañyloxy)-3-(2-tienyD-propánamínu účinkom anorganickej alebo organickej bázy, ako sú hydroxidy alkalických kovov alebo alkoholáty.Posledným aspektom vynálezu je reakcia podľa schémy l, pri ktorej je racemická zmes (S) a (R)-N,N-dimetyl-S-(l-nañyloxy)-3-(2-tienyl)-propánamínu vyrobená reakciou MN-dimetyl-B-hydroxy-3-(2-tienyl)pro 10pylamínu s l-naftylhalogenidom za účinku báz, ako sú hydroxidy alebo uhličitany alkalických kovov. Ukázalo sa, že tieto bázy, ktoré sú podstatne lacnejšie než skôr použité hydridy, sú účinné aj bez katalyzátora fázového prenosu.Vynález je bližšie osvetlený na nasledujúcich príkladoch. Tieto príklady, ktore ilustrujú prednostné alternatívy výroby duloxetínu podľa vynálezu, majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.Zmes MN-dimetyl-3-hydroxy-3-(2-tienyl)propylamínu (370 g), hydroxidu draselného (336 g) a l-íluórnañalénu (284 m 1) v dímetylsulfoxide (2 1) sa mieša 2 hodiny pri 100 °C. Potom sa zmes ochladí na laboratómu teplotu, naríedí sa vodou (4 l) a toluénom (2 1). Organická fáza sa oddelí, pretrepe vodou a odparí. K odparku sa za miešania prileje horúci roztok kyseliny D-vínnej (252 g) vo vode (3 1). Po ochladení sa vylúčený produkt odsaje, premyj e vodou a vysuší. Výťažok 687 g (75 ).K roztoku (R)-IV,N-dimetyl-3-(naftyloxy)-3-(2-tienyl)propylan 1 ínu (3,1 g) v DMSO (10 ml) prebublávaného miernym prúdom dusíka sa pridá narnletý KOH (1,2 g) a zmes sa za miešania zahríeva 1 hodinu na 100 °C. Po ochladení na laboratórnu teplom sa zmes nariedi vodou (30 ml) a racemický produkt sa extrahuje do toluénu. Odparením sa získa 2,6 g (84 ) (R.S)-N,N-dimetyl-3-(naŕtyloxy)-3-(2-tienyl)propylamínu.K roztoku (S)-N,N-dimetyl-3-(naftyloxy)-3-(2-tienyl)propylamínu (31 g) v sulfolane (100 ml) prebublávaného miemym prúdom dusíka sa pridá tBuOK (16,8 g), 18-crown-6 (0,25 g) a zmes sa za miešania zahrieva 2 hodiny na 110 °C. Po ochladení na laboratómu teplotu sa zmes nariedi vodou (300 m 1) a racemický produkt sa extrahuje do toluénu. Odparením sa získa 25 g (81 ) (RS)-N-metyl-3-(naftyloxy)-3-(2-tienyl)propy 1 aminu.K roztoku (R)-MN-dimetyl-3-(nañyloxy)-3-(2 ~tienyl)propylamínu (31 g) v DMSO (100 ml) prebublávaného miernym prúdom dusíka sa pridá tBuOK (16,8 g) a zmes sa za miešania zahrieva 2 hodiny na 110 °C. Po ochladení na laboratómu teplotu sa zmes nariedi vodou (300 m 1) a racemický produkt sa extrahuje do toluénu. Odparením sa získa 25 g (84 ) (RS)-N-metyl-3-(naftyloxy)-3 -(2-tienyl)propylamínu.(RS)-N,N-dímetyl-3-(nattyloxy)-3-(2-tienyl)propylamín-D-tartrát (461 g) sa rozpustí za tepla v tetrahydrofuráne (900 m 1). Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes mieša 24 h. Vylúčené kryštály sa obdobným spôsobom prekryštalizujú ešte raz z teüahydrofuránu (400 m 1). Výťažok 150 g (32 ). Optická čistota 99 ee (CE).(1200 m 1) sa pridá diízopropyletylamín (210 ml) a potom pri 60 °C fenylchloroformiát (150 m 1). Po dvoch hodinách miešania pri 80 °C sa zmes ochladí, pretrepe zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a 2 roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší siranom sodným a odparí. Odparok sa rozpustí v etanole (300 m 1) a za reflmru sa príkvapká SM roztok hydroxidu draselného (400 m 1). Po dvoch hodinách refluxu sa zmes odparí na polovičný objem, nariedi vodou (1000 ml) a extrahuje do toluénu(300 ml). Organická fáza sa vysuší siranom sodným a odparí. Odparok sa rozpustí v etanole (300 ml), pridá sa chlorid amónny (80 g) a zmes sa refluxuje dve hodiny. Potom sa zmes odparí dosucha, pridá sa toluén(1000 ml) a zmes sa sfrltruje za horúca. Po ochladení na laboratómu teplotu sa vylúčené, mierne hnedasté lqyštály odsajú. Výťažok 183 g (55 ). t. t. 167 - 169 °C.Kryštalizácíou z etylacetátu sa získa bezfarebný kryštalický duloxetín hydrochlorid, t. t. 170 - 171 °C. Optická čistota 99,6 ee (CE).Kryštalizácíou z etylmetylketónu sa získa bezfarebný lcryštalický duloxetín hydrochlorid, t. t. 170,5 - 171,5 °C. Optická čistota 99,6 ee (CE).Postupom opisaným v príklade 6, kde bol namiesto chloridu amónneho použitý hydrochlorid glutámovej kyseliny, bol získaný surový kryštalícký duloxetín hydrochlorid s t. t. 165 - 170 °C.Postupom opísaným v príklade 6, kde bol ako rozpúšťadlo na lcryštalizácíu namiesto etylacetátu použitý etylmetylketón, sa získal bezfarebný kryštalický duloxetín hydrochlorid s t. t. 170,5-171,5 °C. Optická čistota 99,6 ee (CE).Postupom opísaným v príklade 8, kde bol ako rozpúšťadlo na kryštalizáciu namiesto etylacetátu použitý etylmetylketón, sa získal bezfarebný kryštalický duloxetín hydrochlorid s t. t 170 - 171 °C. Optická čistota 99,6 ee (CE).l. Spôsob výroby (S)-N-metyl-3-(l-nañyloxy)-3-(2-tienyl)propy 1 amínu hydrochloridu, teda duloxetínu vzorca (I)(1), v y z n a č u j ú c i s a tý m , že sa nechá reagovať báza. (S)-N-metyl-3-(1-natty 1 oxy)-3-(2-tienyl)propylamínu s látkou všeobecného vzorca (III) alebo (IV)kde R, R 2, R 3 môžu byť H, Cl-C 5 alkylové skupiny tak nerozvetvené, ako aj rozvetvené, alebo skupiny(CH 2)COOH, kde n 0 - 5, za vzniku príslušného hydrochloridu, pričom báza (S)-N-mety 1-3-(1-nañyloxy)-3-(2-tienyl)propylaminu sa zahrieva s chloridom slabej bázy vzorca (HI) alebo (IV) alebo ich kombináciou a následne sa produkt kryštalizuje.

MPK / Značky

MPK: C07D 333/00, A61K 31/381

Značky: hydrochloridu, spôsob, výroby, duloxetínu, s)-n-metyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-tienyl)propylamínu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-287013-sposob-vyroby-hydrochloridu-s-n-metyl-3-1-naftyloxy-3-2-tienylpropylaminu-duloxetinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby hydrochloridu (S)-N-metyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-tienyl)propylamínu (duloxetínu)</a>

Podobne patenty