Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísaný je spôsob syntézy draselnej soli losartanu všeobecného vzorca (I) majúcej chemický názov: draselná soľ 2-n-butyl-4-chlór-1-[(2'-(tetrazol-5-yl)-1,1'-bifenyl-4-yl)-metyl]- imidazol-5-metanolu, vychádzajúca z 2-n-butyl-4-chlór-1-[(2'-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-bifenyl- 4-yl)-metyl]-1H-imidazol-4-metanolu všeobecného vzorca (III), zlúčenina vzorca (III) reaguje v alkohole všeobecného vzorca (IV), pričom substituent R znamená C1-C4 alkylovú skupinu s lineárnym reťazcom, s 0,1 - 1 ekvivalentom hydroxidu draselného a izoláciu finálneho produktu všeobecného vzorca (I) po kryštalizácii zmenou rozpúšťadla na aprotické alebo slabo protické.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka spôsobu syntézy známeho derivátu tetrazolu všeobecného vzorca (I)Tento derivát tetrazolu, známy ako draselná soľ losartanu, majúci chemický vzorec draselná soľ 2-n-butyl-4-chlór-l(2-tetrazol-5-yl)-1,l-bifenyl-4-yl)-metyl-ímídazol-5-metanolu, je aktívnou zložkou moderných antihypertenzív, antagonista receptora angiotenzinu II. Podľa PCT prihlášok vynálezu č. W 0 93/ 10106 a W 0 95/ 17396 môže byt draselná soľ losartanu syntetizovaná z vhodne kyslej zlúčeniny všeobecného vzorca (Il) reakciou s hydroxidom draselným. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) môže byť získaná s trifenylmetylom (alebo tritylom) chránenej zlúčeniny všeobecného vzorca (Ill) detritylácíou.Odstránenie tritylovej skupiny sa vykonáva štandardnými spôsobmi detritylácie, silnými anorganickými kyselinami (kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou). Vzniknutý tritylalkohol všeobecného vzorca (IV) sa odstráni z reakčnej zmesi ñltráciou alebo extrakciou, rekryštalizáciou a izolovaná kyselina sa prevedie na draselnú soľ losartanu vo vodnom prostredí draselnými kanónmi (hydroxidom draselnýnn alebo na meniči katiónov - katexová živica) a táto soľ sa po premytí organickým rozpúšťadlom kvôli odstráneniu vody azeotropickou destilácíou kryštalizuje. Rozpúšťadlom na kryštalizáciu je izopropanol alebo zmes cyklohexánu a izo propanolu. C |V príkladoch uvedených V spomínaných prihláškach sa detritylácia vykonáva bud vo vodnej kyseline Chlorovodíkovej, alebo vo vodnej kyseline sírovej V prítomnosti tetrahydrofuránu alebo acetonitrílu. Celkový výťažok draselnej solí losartanu robí 72 alebo 80 z kyslej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ktorá sa izoluje po veľmi komplikovaných krokoch. Medzi nevýhody tohto spôsobu patria transformácia, ktorú je možnévykonať len v dvoch krokoch, odstránením tritylovej skupiny, ktoré sa vykonáva silnou, agresivnou anorganickou kyselinou, t. j. kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, a roztok a požadovaná draselná soľ losartanu sa ízoluje po pridaní vodného hydroxidu draselného za komplikovaných operácií, t. j. azeotropická destilácia, v nizkom výťažku.Je známe, že počas syntézy ďalších bifenyltetrazolylových zlúčenín, napr. podľa patentu US Č. 5 281 603,sa tritylová chrániaca skupina odstraňuje katalytickým množstvom kyseliny v organických rozpúšťadlách.Podľa ďalšieho známeho spôsobu, opísaného napr. V patente US č. 5 281 604, je tritylová skupina derivátu tetrazoyl-chinazolínu odstránená refluxom v zmesi metanolu a tetrahydrofuranu vykonávaným počas 18 hodín. Puriñkovaný kyslý derivát tetrazolu sa získa v nizkom výťažku po čistení reakčnej zmesi na stlpcovej chromatografii. Z takto získaného tetrazolu je možné požadovanú sol derivátu tetrazolu získať známymi spôsobmi.Stručne povedané, podľa známych spôsobov sa draselná sol losartanu všeobecného vzorca (I) pripraví vo všetkých prípadoch z izolovanej a purifikovanej kyseliny losartanu všeobecného vzorca (II), ktorá sa získa detrityláciou katalytickým rrmožstvom kyseliny.Zámerom predloženého vynálezu je vypracovať spôsob, ktorý eliminuje nevýhody známych spôsobov zahmujúcich niekoľko krokov, a podľa ktorého je možné získať veľmi čistý produkt s použitím jednoduchej technológie. V prvom experimente bolo zistené, že pokiaľ tritylom chránený 2-n-butyl-4-chlór-l-(2-(2-trifenylmety 1-2 H-tetrazol-5-yl)-l,l-bifenyl-4-yl)-metyl-1 H-imídazol-4-metanol všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovat s ekvimolárnym množstvom hydroxidu draselného v alkohole majúcom 1 až 4 atómy uhlíka,je možné získať trityl-alkyléter všeobecného vzorca (V) obsahujúci alkoxy skupinu alkoholu a draselnú soľ losartanu všeobecného vzorca (I). Pokiaľ sa reakcia vykonáva pri refluxe, počas niekoľko hodín je možne získat požadovaný produkt prakticky v kvantitatívnom výťažku.(V),kde substituent R znamená alkylovú skupinu s lineámym reťazcom majúcim 1 až 4 atómy uhlíka.Prekvapivo sa zistilo, že táto bázou katalyzovaná reakcia prebieha veľmi rýchlo a produkt vzniká vo vysokom výťažku. Počas detritylácie alkohol reagujúci ako alkoxyový anión poskytne tritylalkyléter. Etery všeobecného vzorca (V) sú veľmi málo rozpustné v alkoholoch s krátkym reťazcom, a preto môžu byt odstránené ñltráciou.Ďalej sa zistilo, že reakcia prebieha, aj keď tritylový derivát všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovat s 0,1 - 1 ekvivalentom hydroxidu draselného v alkohole s krátkym reťazcom. V tomto prípade prebieha detritylácia v dobrom výťažku a tiež za tvorby trialkyléteru a zmesi zlúčenin všeobecného vzorca (I) a (II). Pokiaľ sa reakčná zmes nechá reagovať s alkoholickým roztokom obsahujúcim ekvivalentné množstvo hydroxidu draselného vypočítaným na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), vzniká draselná soľ všeobecného vzorca (I) okamžite.Podľa uvedených faktov sa predložený vynález týka syntézy draselnej soli losartanu všeobecného vzorca(I) majúcej chemický vzorec draselná soľ Z-n-butyl-4-chlór-l(2-tetrazol-5-y 1)-l,1-bifenyl-4-yl)-metyl-imidazol-S-metanolu, vychádzajúci z 2-n~butyl-4-chlór-l-(2-(2-trifenylmetyl-2 H-tetrazol-5-yl)-l,1-bifenyl-4-yl)-metyl-lH-imidazol-4-metanolu všeobecného vzorca (III) a zahmujúcej reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v alkohole všeobecného vzorca (VI), pričom substituent R znamená C 1-C 4 alkylovú skupinu s lineárnym reťazcom, s 0,1 - l ekvivalentom hydroxidu draselného a izoláciu finálneho produktu všeobecného vzorca (I) po lcryštalizácii zmenou rozpúšťadla na aprotické alebo slabo protické.V spôsobe podľa predloženého vynálezu je výhodne používaným alkoholom metanol. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote 20 - 100 °C, lepšie pri teplote 50 - 80 °C.Na kryštalizáciu finálneho produktu je používané aprotické dipoláme rozpúšťadlo, výhodne acetonitril,alebo ako aprotické rozpúšťadlá môžu byť používané lineáme alebo rozvetvené, alebo cyklické alifatické uhľovodíky, ako aj v ďalšom prípade môže byt ako protické rozpúšťadlo používaný sec-butanol.Reakcia môže byt vykonávaná v akomkoľvek alkohole s lineárnym reťazcom majúcim l až 4 arómy uhlíka, ale čím je reťazec dlhší, tým je potrebný dlhší čas na detrityláciu a výťažok reakcie je nižší. Pokiaľ je používaný metanol, sú dosiahnuté najvýhodnejšie podmienky reakcie. V tomto prípade sa po niekoľkých hodinách reakcie môže výťažok pohybovať okolo 95 .Pokiaľ je pri transformácii zlúčeniny všeobecného vzorca (III) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) pri teplote 80 °C počas 15 - 20 hodín používaný n-butanol, môže byt výťažok vyšší než 80 .Nepolámy tritylalkyléter všeobecného vzorca (V) vzniknutý ako vedľajší produkt je málo rozpustný v používanom alkohole, a preto môže byť odstránený z reakčnej zmesi prevažne filtráciou. Veľmi čistá draselná soľ losartanu môže byť izolovaná vo vysokom výťažku z alkoholického ñltrátu zmenou rozpúšťadla. Po odparení alkoholu destiláciou môžu byt na kryštalizáciu používané aprotické nepolárne rozpúšťadlá (napr. cyklohexán, heptán), slabo protické sekundárne alkoholy, napr. sec-butanol a na kryštalizáciu môže byť používaný prekvapivo dipolámy aprotický acetonitril.Východisková látka, 2-n-butyl-4-chlór- l -(2-(2-trifenylmetyl-ZH-tetrazol-S-yl)- l , l-bifenyl-4-yl)-metyl-1 H-imidazol-4-metanol všeobecného vzorca (III), môže byť pripravená podľa literatúry, J. Med. Chem. 1991, 34, 2525 - 2547 aJ. Org. Chem. 1994, 59, 6391 - 6394.Nevýhody spôsobu podľa predloženého vynálezu môžu byť zhrnuté do nasledujúcich bodov tritylalkohol všeobecného vzorca (IV) vznikajúci ako vedľajší produkt pri vodných kyslých detrityláciách je polárna zlúčenina, preto môže byt separovaná od takej polárnej draselnej soli losartanu len za výrazného úbytku požadovanej zlúčeniny. V predošlých spôsoboch bola nevyhnutná izolácia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) prácnymi operáciami (extrakcia, filtrácia) kvôli oddeleníu od vzniknutého tritylalkoholu. V spôsobe podľa predloženého vynálezu odpadá ťažká a náročná azeotropická destilácia, ktorá sa používa po príprave draselnej soli vo vodnom médiu.Ďalšia výhoda spôsobu podľa predloženého vynálezu spočíva v tom, že po bázicky katalyzovanej detritylácii, ktorá prebieha v alkoholoch s krátkym reťazcom, výhodne v metanole, za takmer kvantitatívneho výťažku, umožňuje jednoradový rozdiel polarity medzi vzníknutým nepolámym tritylalkyléterom a polámou draselnou soľou losartanu vo vhodne vybranom aprotickom rozpúšťadle izoláciu čistej, nerozpustnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo vysokom výťažku bez prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (II).Vynález je ilustrovaný na nasledujúcich, vynález neobmedzujúcich, príkladoch uskutočnenia.Syntéza draselnej soli losartanu (l) Pod atmosférickým dusíkom sa v 500 m banke zmes 175 ml suchého metanolu, 20 g (0,026 mol) solvátu2-n-butyl-4-chlór-l-(2-(2-trifenylmetyl-ZH-tetrazol-S -yl)- l , l -bifenyl-4-yl)-metyl- l H -imidazol-4-metanolu a metyl-izobutylketónu a 1,46 g (0,026 mol) hydroxidu draselného v 25 ml metanolu zahrieva pri refluxe počas 30 minút. Po 4 hodinovom refluxé sa reakcia ochladí na izbovú teplotu, nechá sa pôsobiť s 0,6 g aktívneho uhlia (karborañnu) a ñltruje sa. Filtrát sa za zníženého tlaku koncentruje na 30 - 35 ml a po pridaní 85 ml acetonitrilu znovu na 30 - 35 ml. Po pridaní ďalších 85 ml acetonitrilu sa roztok koncentruje na 60 - 65 ml. Suspenzia sa mieša pri teplote 0 - ()2 °C počas 2 hodín, precipitované kryštály sa tiltrujú, premyjú 3 x 30 ml studeného acetonitrilu a sušia pri teplote 70 °C, čím sa získa 11,5 g (94 ) požadovanej zlúčeniny.Syntéza draselnej soli losartanu (l) Pod atmosférickým dusíkom sa v 500 ml banke zmes 180 ml suchého metanolu, 20 g (0,026 mol) solvátu2-n-butyl-4-chlór- l -(2-(2-trifenylmetyl-2 H-tetrazol-5-yl)- l , l-bifenyl-4-yl)-metyl- 1 H-imidazol-4-metano lu a metyl-izobutylketónu a 0,1 g (0,00178 mol) hydroxidu draselného zahrieva pri reíluxe počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a po pridaní 1,35 g (0,024 l mol) hydroxidu draselného v 10 ml metanolu sa nechá pôsobiť s 0,5 g aktívneho uhlia (karborañnu) a ñltruje sa. Filtrát sa za zníženého tlaku koncentruje na 30 ml a po pridaní 80 rnl acetonitrilu znovu na 35 ml. Po pridaní ďalších 85 m 1 acetonitrilu saSuspenzia ochladí na teplom 0 °C, precipitované kryštály sa po 1 hodine miešania ñltrujú, premyjú 3 x 30 ml studeného acetonitrilu a sušia pri teplote 70 °C, čím sa získa 11,3 g (93,4 ) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia 261 - 263 °C.Príklad 3 Syntéza draselnej soli losartanu (I)V 500 m banke sa zmes 200 ml suchého etanolu, 20 g (0,026 mol) solvátu 2-n-butyl-4-chlór-l-(2-(2-trifenylmetyl-2 H-tetrazol-5-yl)-1,l-bifenyl-4-y 1)-mety 1 ~lH-imidazol-4-metanolu a metyl-izobutylketónu a 1,45 g (0,026 mol) hydroxidu draselného zahrieva pri refluxe počas 9 hodin, nechá sa pôsobiť s 0,5 g aktívneho uhlia (karborañnu) a ñltruje sa. F iltrát sa za zniženého tlaku koncentruje na 30 ml a po pridaní 150 ml acetonitrilu znovu na 60 ml. Suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny, precipitované kryštály sa ñltrujú, premyjú 2 x 25 ml studeného acetonitrilu a sušia pri teplote 70 °C, čim sa získa 10,6 g (88 ) požadovanej zlúčeniny.Príklad 4 Syntéza draselnej soli losartanu (I)V 250 ml banke sa zmes 100 ml suchého n-butanolu, 7,64 g (0,01 mol) solvátu 2-n-butyl-4-chlór-l-(2-(2-trifenylmetyl-2 H-tetrazol-5 -yl)- l , l -bifenyl-4-y 1)-mety 1- 1 H-irnidazol-4-metano 1 u a metyl-izobutylketónu a 0,56 g (0,01 mol) hydroxidu draselného mieša pri teplote 80 °C počas 20 hodín, nechá sa pôsobit s 0,5 g aktívneho uhlia (karborañnu) a filtruje sa. Filtrát sa za zniženého tlaku koncentruje na 10 ml a po pridaní 100 ml acetonitrilu znovu koncentruje na 60 ml, Suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas l hodiny, precipitované kryštály sa filtrujú, premyjú 2 x 25 ml studeného acetonitrilu a sušia pri teplote 70 °C, čím sa získa 3,78 g (82 ) požadovanej zlúčeniny.Príklad 5 Syntéza draselnej soli losartanu (I)V 500 ml banke sa zmes 200 ml suchého metanolu, 20 g (0,026 mol) solvátu 2-n-hutyl-4-chlór-l-(2-(2-trifenylmetyl-ZH-tetrazol-S-yl)-1,1-bifenyl-4-yl)-metyl-1 H-imidazol-4-metanolu a metyl-izobutylketónu a 1,45 g (0,026 mol) hydroxidu draselnćho refluxuje počas 3 hodin, nechá sa pôsobiť s 0,4 g aktívneho uhlia(karborañnu) a ñltmj e sa pri izbovej teplote. Filtrát sa za zniženého tlaku koncentruje na 30 ml a po pridaní 160 m 1 heptánu znovu koncentruje na 130 ml. Suspenzia sa mieša pri teplote 0 C počas 2 hodín, precipitované kryštály sa filtrujú, premyjú studeným heptánom a sušia pri teplote 70 °C, čím sa získa 11,3 g (92,5 ) požadovanej zlúčeniny.Príklad 6 Syntéza draselnej soli losartanu (I)Metanolický ñltrát pripravený podľa spôsobu z prikladu 5 sa za zniženého tlaku koncentruje na 30 ml a po pridaní 150 ml hexánu sa znovu koncentruje na 100 ml. Suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas l hodiny, precipitované kryštály sa ñltrujú, premyjú studeným hexánom a sušia, čím sa získa 11,5 g (94,1 ) požadovanej zlúčeniny.l. Spôsob syntézy draselnej soli losartanu všeobecného vzorca (I)

MPK / Značky

MPK: A61P 9/00, C07D 403/00

Značky: spôsob, draselnej, losartanu, syntézy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-286740-sposob-syntezy-draselnej-soli-losartanu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob syntézy draselnej soli losartanu</a>

Podobne patenty