Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob prípravy 2-metoxy-4-(N-terc-butylaminokarbonyl)benzénsulfonylchloridu zahrnuje (a) sulfonáciu kyseliny 3-hydroxybenzoovej vzorca (II) s 96 % kyselinou sírovou, (b) oddelenie výslednej kyseliny 3-hydroxy-4-sulfobenzoovej vzorca (III) vo forme jej soli všeobecného vzorca (IV), v ktorom Z znamená alkalický kov alebo amónny ión, (c) metyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) s použitím dimetylsulfátu v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu pri hodnote pH 11,5 alebo vyššej, (d) transformáciu monosoli kyseliny 3-metoxy-4-sulfobenzoovej všeobecného vzorca (V) na chlorid kyseliny vzorca (VI) a (e) reakciu zlúčeniny vzorca (VI) s terc-butylamínom v prítomnosti prostriedku na zachytenie kyseliny, v aprotickom rozpúšťadle a pri teplote medzi - 40 °C a teplotou miestnosti.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka spôsobu prípravy 2-metoxy-4-(N-terc-butylamino-karbonyhbenzćnsulfonylchloridu, ktorý je dôležitou stavebnou jednotkou zlúčeniny SR 121463, ktorá je antagonistom angíotenzínu.Spôsob prípravy tejto zlúčeniny sa opisuje v patentovej prihláške W 0 9715556. Vzhľadom na použité východiskové látky a reakcie je spôsob opisovaný v citovanej patentovej prihláške vhodný iba na prípravu tejto látky v laboratómom meradle s nízkym výťažkom a s použitím niekoľkých puríñkačných krokov. Tento spôsob sa uskutočňuje nasledujúcim spôsobom vychádza sa z kyseliny 3-metoxy 4-nitrobenzoovej, tá sa prevádza cez chlorid kyseliny na acylamid, potom sa nitroskupina redukuje a aminoskupina sa vymíeňa V reakcii Sandmeyerovho typu uskutočňovanej v prostredí kyseliny octovej s použitím značného nadbytku oxidu siričitého. Najslabšou časťou tejto prípravy je výmena aminoskupiny za chlórsulfonylovú skupinu. Reakcia sa ťažko riadi, takže spolu s hlavnou reakciou prebieha rad vedľajších reakcií, a tým sa získa produkt, ktorý je značne kontaminovaný, s výťažkom iba okolo 50 .Predmetom tohto vynálezu je spôsob prípravy 2-metoxy-4-(N-terc-butylaminokarbonyhbenzénsulfonylchloridu sulfonáciou kyseliny m-hydroxybenzoovej, metyláciou hydroxyskupiny výslednej sulfónovej kyseliny alebo jej soli, transformáciou karoboxyskupiny a sulfoskupiny na skupiny chloridu kyseliny a reakciou 4-chlórsulfonyl-3-metoxybenzoylchloridu s terc-butylamínom, ktorého podstata spočiva v tom, že zahmuje uskutočnenie sulfonácie kyseliny S-hydroxybenzoovej vzorca (Il)s 96 kyselinou sírovou, oddelenia výslednej kyseliny 3-hydroxy-4-sulfobenzoovej vzorca (III) zovo forme jej soli všeobecného vzorca (IV), v ktorom Z znamená alkalický kov alebo amónny ión, metylácie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)s použitím dimetylsulfátu v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu pri hodnote pH 11,5 alebo vyššej, transformácie monosoli 3-metoXy-4-sulfobenzoovej kyseliny všeobecného vzorca (V)v ktorom má Z význam, ako je definovaný, na chlorid kyseliny vzorca (VI) c 1 o,sa reakcie zlúčeniny vzorca (VI) s terc-butylamínom v ekvimolárnom množstve alebo v malom nadbytku až do dvojnásobku rrmožstva, v prítomnosti prostriedku na zachytenie kyseliny, v aprotickom rozpúšťadle, pri teplote medzi - 40 °C a teplotou miestnosti.Ďalej sa bližšie objasňuje predrnetný vynález a jeho výhodne uskutočnenia.Pôvodcovia tohto vynálezu našli nový spôsob, ktorý používa základné poznatky citovanej vedeckej práce z roku 1930, ak modiñkujú ju na spôsob uskutočnenia, ktorý možno technicky uskutočniť, a ktorý v širokej miere uspokojuje ekologické, ekonomické a technologické požiadavky konca 20. storocia.Spôsob pôvodcov tohto vynálezu zahrnuje nasledujúce zistenie v porovnaní so spôsobom, ktorý opísal Shah. Na sulfonáciu kyseliny m-hydroxybenzoovej sa namiesto olea, ktore je nebezpečné a s ktorým sa ťažko pracuje, používa 96 kyselina sírová, ktorá tiež slúži ako rozpúšťadlo na uskutočnenie reakcie. Po vyliatí reakčnej zmesi na ľad sa produkt získa ako zrazenina, ktorá sa môže odñltrovať, je čistá a bez izomérov.Výťažok reakcie je zhruba 90 . Sulfónová kyselina sa ízoluje vo forme draselnej soli.Pri spôsobe opísanom v literatúre sa metylačný krok uskutočňuje s lžš-násobným nadbytkom dimetylsulfátu, ktorý sa pridáva po malých dieloch postupne spolu s veľkým množstvom 25 hydroxidu draselného. Pôvodcovia tohto vynálezu však zistili, že postačuje dokonca i malý nadbytok dimetylsulfátu, pokiaľ sa použije vyššia teplota, pH sa udržuje vyššie ako 11,5 a katalyzátor pre fázový prenos (PTC) sa použije vo vodnom prostredi alebo v dvojfázovej zmesi. Po izolácii produktu vo forme jeho soli bez ďalšieho čistenia možno získať produkt s čistotou vhodnou na analytické použitie (96 až 99 ) s výťažkom až 90 .Reakciou monodraselnej soli kyseliny 3-metoxy-4-sulfobenzoovej s niektorým halogenidom anorganickej kyseliny sa získa 4-chlórsulfonyl-3 -metoxybenzoylchlorid. Pôvodcovia tohto vynálezu s prekvapením zistili, že pri nižšej teplote a vo vhodnom rozpúšťadle reaguje terc-butylamín selektívne s chloridom aromatickej kyseliny. Tým sa získa požadovaný 2-metoxy-4(N-terc-butylannnokarbonyübenzénsulfonylchlorid s výťažkom 92 a čistotou 96 , ktorý možno použiť na prípravu liekových látok bez ďalšej puriñkácie.Podľa preferovaného uskutočnenia tohto vynálezu sa sulfonácia uskutočňuje s nadbytkom 96 kyseliny sírovej, ktorá súčasne slúži ako rozpúšťadlo pri reakcii. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 60 °C a 120 °C, prednostne pri teplote 90 °C. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV)sa oddelí vo forme sodnej, draselnej alebo amónnej soli, prednostne vo forme draselnej soli. Ako katalyzátory fázového prenosu sa používajú tetrabutylamónium-hydroxid (TEBA) alebo trimetylbenzylamóniumhydroxid alebo ich soli, prednostne tetrabutylamóniumchloríd alebo trimetylbenzylamóniumchlorid.Metylácia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) 20,5(lV),v ktorom má Z rovnaký význam, ako je definovaný, sa uskutočňuje vo vode alebo V zmesi vody a niektorého rozpúšťadla nemiešateľného s vodou. Ako rozpúšťadlo nemiešateľné s vodou sa môže použiť toluén, xylén alebo dichlórmetán. Zlúčenina všeobecného vzorca (V)sa oddelí vo forme svojej sodnej, draselnej alebo amónnej soli, prednostne vo forme svojej draselnej soli.Ako prostriedok na zachytenie kyseliny sa používa trialkylarnín, dialkylanilín, terc-alkylamín,prednostne terc-butylamín. Ako aprotické rozpúšťadlo sa používa niektorý chlórovaný uhľovodik, ako je dichlónnetán, dichlóretán, chloroform, alebo acetonitril alebo acetón, prednostne sa používa dich 10lórmetán alebo acetón. Reakcia 3-metoxy-4-chlórsulfonylbenzoylchloridu s terc-butylamínom sa uskutočňuje prednostne pri teplote medzi- 5 °C a -10 °C.Tento vynález sa ďalej znázorňuje nasledujúcimi príkladmi bez toho, že by sa nároky obmedzovali na tieto príklady.Do 550 g (300 ml) 96 kyseliny sírovej sa pridáva za miešania pri teplote miestnosti 80 g (0,58 mol) kyseliny S-hydroxybenzoovej. Výsledný hnedý roztok sa zahrieva na teplotu 90 °C a udržuje sa pri tejto teplote. Hustá, ale spracovateľná látka sa vylieva na rozdrvený ľad, Zrazenina sa odfiltruje a premyje ľadovo studenou vodou. Vlhký produkt sa rozpustí V horúcej vode, vyčistí sa aktívnym uhlím a pH sa upraví na 3 až 3,5. Po ochladení sa odñltrujú biele kryštály, postupne sa premyjú vodou a acetónom a vysušia sa. Získa sa 140 g monohydrátu monodraselnej soli kyseliny 3-hydroxy-4-sulfobenzoovej. Túto látku možno použit bez puriñkácie v ďalšom kroku.Do roztoku 11,2 g (0,2 mol) hydroxidu draselného v 50 m 1 destilovanej vody sa pridá 27,5 g (0,1 mol) monohydrátu draselnej soli kyseliny 3-hydroxy-4-sulfobenzoovej a v tomto roztoku sa rozpustí 0,5 g TEBA. Roztok sa zahrieva na teplotu 50 °C a za intenzívneho miešania sa k nemu po kvapkách pridáva roztok pripravený v 25 ml (33,25 g, 0,26 mol) dimetylsulfátu, 17,4 g (0,31 mol) hydroxidu sodného a 60 ml vody za udržiavania pH medzi 11,5 až 12,5. Reakčná zmes sa udržuje na teplote 50 °C a pH sa pravidelne kontroluje. Roztok sa vyčistí aktívnym uhlím, prefiltruje sa a pH sa upraví na 2 kyselinou chlorovodíkovou a potom sa roztok ochladí cez noc v chladničke. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú destilovanou vodou a vysušia sa do konštantnej hmotnosti 26,7 g (92,7 ).K 105 ml (172,7 g, 1,128 mol) fosforylchloridu sa za miešania pridáva 57,6 g (0,2 mol) monohydrátu draselnej soli kyseliny 3-metoxy-4-sulfobenzoovej a reakčná zmes sa zahrieva v olej ovom kúpeli na teplotu 110 až 120 °C. Vyvíjanie chlorovodíka sa ukončí v priebehu 3 h. Reakčná zmes sa udržuje na tejto teplote počas ďalšej l h a potom sa do nej pridá 500 g rozdrveného ľadu. Vyzrážané biele kryštály sa odñltrujú, premyjú ľadovo studenou vodou, vysušia sa vo vákuu a získa sa 45 až 49 g 3-metoxy-4-chlórsulfonylbenzoylchloridu.K 105 ml (172,7 g, 1,128 mol) fosforylchloridu sa za miešania pridáva 57,6 g (0,2 mol) monohydrátu draselnej soli kyseliny 3-metoxy-4-sulfobenzoovej a reakčná zmes sa zahrieva v olejovom kúpeli na teplotu 110 až 120 °C. Vyvíjanie chlorovodíka sa ukončí v priebehu 3 h. Reakčná zmes sa udržuje na tejto teplote počas ďalšej l h a potom sa do nej pridá 500 g rozdrveného ľadu. Reakčná zmes sa niekoľkokrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia. Po rozbore sa roztok priamo použije na ďalší krok.137 g dimetylformamidu sa ochladí na teplom - 5 °C a pridá sa 235 g fosforylchloridu. Zmes sa nechá zohriať a potom sa po častiach pridáva za miešania 125 g kyseliny 3-metoxy-4-sulfobenzoovej. Potom sa zmes zahrieva na teplotu 40 až 45 °C, udržuje sa pri tejto teplote počas l h a ďalej sa vyleje na 550 g rozdrveného ľadu. Zrazenina sa odfrltruje, dôkladne sa premyje vodou a vysuší sa. Získa sa 110 g produktu. Jeho kvalita je podobná kvalite produktu získaného v príklade 3 a.Roztok 49 g (0,182 mol) 3-metoxy-4-Chlórsulfonylbenzoylchloridu v dichlórmetáne získaného podľa opisu v príklade 3 b v dichlórmetáne sa ochladí na teplotu - 10 °C a po kvapkách sa za energiekého miešania pridáva v priebehu 50 až 60 min roztok 26,7 g (0,364 mol) terc-butylamínu v 260 ml dichlórmetánu ochladený na teplotu - 10 °C. Zmes sa potom vyleje do 1000 ml ľadovej vody obsahujúcej 40 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Dichlórrnetánová fáza sa oddelí, premyje 2 xl. Spôsob prípravy 2-metoxy-4-(N-terc-butylaminokarbonyl)benzénsulfonyl-chloridu sulfonáciou kyseliny m-hydroxybenzoovej, metyláciou hydroxyskupiny výslednej sulfónovej kyseliny alebo jej soli, transformáciou karboxyskupiny a sulfoskupiny na skupiny chloridu kyseliny a reakciou 4-chlórsulfonyl-S-metoxybenzoylchloridu s terc-butylamínont, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že zahrnuje uskutočnenie sulfonácie kyseliny 3-hydroxybenzoovej vzorca (II)s 96 kyselinou sírovou, oddelenia výslednej kyseliny 3-hydroxy-4-sulfobenzoovej vzorca (III)vo forme jej soli všeobecného vzorca (IV), v ktorom Z znamená alkalický kov alebo amónny ión, metylácie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)s použitím dimetylsulfátu v prítonmosti katalyzátora fázového prenosu pri hodnote pH 11,5 alebo vyššej, transformácie monosoli 3-metoxy-4-sulfobenzoovej kyseliny všeobecného vzorca (V)20,9 ci-go coz v ktorom má Z význam, ako je definovaný, na chlorid kyseliny vzorca (VI) C 1025 cH,oa reakcie zlúčeniny vzorca (VI) s terc-butylamínom v ekvimolárnom množstve alebo v malom nadbytku až do dvojnásobku množstva, za prítomnosti prostriedku na zachytenie kyseliny, v aprotickom rozpúšťadle, pri teplote medzi - 40 °C a teplotou miestnosti.2. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa sulfonačná reakcia uskutočňuje s nadbytkom 96 kyseliny sírovej a kyselina sírová súčasne slúži ako rozpúšťadlo na reakciu.3. Spôsob podľa nároku 2, V y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa sulfonačná reakcia uskutočňuje pri teplote medzi 60 °C a 120 °C, prednostne pri teplote 90 °C.4. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č uj ú c i s a t ý m , že zahmuje oddelenie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

MPK / Značky

MPK: C07C 303/00, C07C 309/00

Značky: 2-metoxy-4-(n-terc-butylaminokarbonyl)benzénsulfonylchloridu, spôsob, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-286031-sposob-pripravy-2-metoxy-4-n-terc-butylaminokarbonylbenzensulfonylchloridu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy 2-metoxy-4-(N-terc-butylaminokarbonyl)benzénsulfonylchloridu</a>

Podobne patenty