Farmaceutický prostriedok a jeho použitie

Číslo patentu: 286029

Dátum: 27.12.2007

Autor: Smith Stephen Alistair

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutický prostriedok s obsahom 2 až 8 mg 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, t. j. rosiglitazónu, alebo jeho farmaceuticky prijateľnej formy, až do 3000 mg metformínu alebo hydrochloridu metformínu a farmaceuticky prijateľného nosiča. Opísané je tiež použitie 2 až 8 mg rosiglitazónu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej formy a až do 3000 mg metformínu alebo hydrochloridu metformínu na výrobu lieku na liečenie diabetes melitus alebo stavov spojených s diabetes melitus.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka prostriedku, obsahujúceho inzulínový senzibilizátor a biguanidovú antihyperglykernickú látku, a jeho použitia na liečenie diabetes mellitus alebo stavov spojených s diabetes mellitus.Doteraj ší stav technikyV liečbe NIDDM (cukrovky II. typu) sa bežne používajú biguanidove antihyperglykémicke látky. Príkladom biguanidových antíhyperglykćmických látok je Ll-dimetylbiguanidín (metformín).Prihláška európskeho patentu, číslo zverejnenia 0 306 228 sa týka určitých tiazolidíndiónových derivátov, o ktorých sa uvádza, že majú antihyperglykémické a hýpolipidémíckć účinky. Jeden špecifický tiazolidíndión, zverejnený V EP 0 306 228 je 5-4-2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxybenzy 1 tiazolidin-2,4-dión (v ďalšom texte označený ako zlúčenina (I)). WO 94/05 659 zverejňuje niektoré soli zlúčeniny (l) vrátane maleátu, v príklade l.Zlúčenina (I) je príkladom skupiny antihyperglykémických látok známych ako inzulínové senzibilizátory. Zlúčenina (I) je potom tiazolídíndiónový inzulínový senzibilizátor.Prihlášky európskych patentov, čísla zverejnení 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845, 0 257 781, 0 208 420, O 177 353, 0 319 189, 0 332 331, 0 330 332, 0 528 734, 0 508 740 prihlášky európskych patentov, čísla zverejnení 92/18 501, 93/02 079, 93/22 445 a patenty USA čísla 5 104 888 a 5 478 852 tiež zverejňujú niektoré tiazolidíndíónové inzulínové senzibilizátory.Ďalšia skupina zlúčenín, všeobecne hodnotená ako látky s inzulínovým senzibilačným účinkom sú látky charakterizované zlúčeninami, ktoré sú zverejnené v medzinárodných prihláškach patentov s číslami zverejnení WO 93/21 166 a WO 94/0 l 420. Tieto zlúčeniny sú v tomto texte označené ako acýklicke inzulínové senzibilizátory. Ďalšie príklady acyklických inzulínových senzibilizátorov sú zverejnené v patente USA 5 232 945 a v medzinárodných prihláškach patentov, čísla zverejnení WO 92/03 425 a WO 91/19 702.Príklady ďalších inzulínových senzibílizátorov sú zverejnené v prihláške európskeho patentu, číslo zverejnenia 0 533 933, prihláške japonského patentu pod číslom zverejnenia 05 271 204 a v patente USA 5 264 451.Uvedené publikácie sa zahŕňajú do tohto textu týmito odkazmi.V súčasnosti sa celkom neočakávane ukázalo, že zlúčenina (I) v kombinácii s biguanidovou antihyperglykémickou látkou mimoriadne výhodne účinkuje pri ovládaní glykémie a bez toho, že by sa pozorovali škodlivé vedľajšie účinky. Taká kombinácia je preto mimoriadne užitočná na liečbu diabetes mellitus, najmä II. typu cukrovky a stavov súvisiacich s diabetes mellitus.Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok s obsahom 2 až 8 mg 5-4-2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxybenzyltiazolidín-2,4-diónu (zlúčenina (1 alebo jeho farmaceutický prijateľnej formy, až do 3000 mg metformínu alebo hydrochlorídu metfonnínu, a farmaceutický prijateľný nosič.Z jedného hľadiska prostriedok obsahuje 2 až 4 alebo 4 až 8 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.V typickom uskutočnení prostriedok obsahuje 2 až 4 mg zlúčeniny (l) alebo jej farmaceutický prijateľnej fonny.V typickom uskutočnení prostriedok obsahuje 4 až 8 mg zlúčeniny (I) alebo jej farrnaceuticky prijateľnej formy.Výhodne prostriedok obsahuje 2 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy.Výhodne prostriedok obsahuje 4 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prij ateľnej formy.Výhodne prostriedok obsahuje 8 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prij ateľnej formy.Výhodne prostriedok podľa predloženého vynálezu obsahuje 500 mg alebo 850 mg metformínu alebo hydrochlorídu metformínu.Z ďalšieho hľadiska vjmález zahŕňa použitie 2 až 8 mg 5-4-2-(N-metýl-N-(2-pyridyl)amino)etoxyjbenzyljtiazolidín-Z,4-diónu (zlúčenina (1 alebo jeho farmaceutický prijateľnej formy a až do 3000 mg metformínu alebo hydrochlorídu metformínu na výrobu lieku na liečenie diabetes mellitus alebo stavov spojených s diabetes mellitus, kde zlúčenina (I) alebo jej farmaceutický prijateľná forma a metformín alebo hydrochlorid metforrnínu sú vytvorené ako jeden farmaceutický prostriedok.Je pochopiteľne, že zlúčenina (l) sa podáva vo farmaceutický prípustnej forme vrátane farmaceutický prípustných derivátov, ako sú napríklad farmaceutický prípustné soli, estery a ich solváty. Jezrejmé, že všetky v rozsahu tohto vynálezu sú zahmuté farrnaceuticky prípustné formy uvedených účinných látok samotných.Vhodné farmaceutický prípustné formy zlúčeniny (I) zahŕňajú fonny opísané v EP 0 306 228 a WO 9405 659, najmä formy farmaceutický prípustných solí. Výhodná farmaceutický prípustná soľ je maleát.Vhodné farmaceutické prípustné solvátované fonny zlúčeniny (I) zahŕňajú solvátové formy opísané v EP 0 306 228 a WO 94/05 659, najmä hydráty.Zlúčenina (I) alebo jej farmaceutický prípustné soľ, alebo jej farmaceutický prípustný solvát sa môže pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi zverejnenýrni v EP O 306 228 a WO 94/05 659. Zverejnenia EP 0 306 228 a WO 94/05 659 sa tu zahŕňajú týmto odkazom.Zlúčenina (I) môže jestvovat V jednej alebo viacerých tautomémych formách všetky také formy sú zahrnuté do výrazu zlúčenina (I), či ide o jednotlivé tautomérne formy, alebo o ich zmesi. Zlúčenina (I) má chirálný uhlíkový atóm a preto môže jestvovať až V dvoch stereoizomémych formách výraz zlúčenina (I) zahŕňa všetky izomérne fonny, či ide o jednotlivé izoméry, alebo o zmesi izomérov vrátane racemátov.Zlúčenina (I), jej famaaceuticky prijateľné formy, metfomiín a hýdrochlorid metforrnínu možno pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi, ktoré možno nájsť, alebo odkazy na ne, v základných referenčných príručkách, ako sú napríklad britská a americká Pharmacopoeias, Remingtons Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany), alebo ako sú opísané v uvedených publikáciách.Výraz stav spojený s diabetes mellitus tu znamená také stavy, ktoré sú v spojení s predíabetíckým stavom, stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus a stavy komplikácií spojených s diabetes mellitus.Výraz stav spojený s pre-diabetickým stavom zahŕřia stavy, ako je inzulínová rezistencia vrátane dedičnej inzulínovej rezistencie, porušená glukózová tolerancia a hyperínzulínérrlia.Výraz stav spojený s vlastnou diabetes mellitus zahŕňa hyperglykémiu, inzulínovú rezistenciu vrátane získanej inzulínovej rezistencie a obezitu. Ďalšie stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus zahŕňajú hypertenziu a srdcovocievne choroby, najmä aterosklerózu a stavy spojené s inzulínovou rezístenciou. Stavy spojené s inzulínovou rezístenciou zahŕňajú polýcystový ovariálny syndróm a steroidmi vyvolanú inzulínovú rezistenciu a tehotenskú diabetes.Komplikácie spojené s diabetes mellitus zahŕňajú obličkové ochorenia, najmä choroby obličiek spojené s diabetes II. typu, neuropatiu a retinopatiu.Obličkové ochorenia spojené s II. typom diabetes zahŕňajú nefropatiu, glomerulonefritídu, glomerulámu sklerózu, nefrotický syndróm, hýpertenznú nefrosklerózu a posledný stupeň choroby obličiek.Výraz farmaceutický prípustný sa tu používa tak, že zahŕňa humánne aj veterinárne použitie napríklad výraz farmaceutický prípustný zahŕňa veterinárne prípustnú zlúčeninu.Aby sa predišlo nesprávnemu pochopeniu vyjadrovania skalámých veličín vrátane mg množstiev zlúčeniny (I) vo farmaceutický prípustnej forme, skalárne množstvo sa vzťahuje na zlúčeninu (I) per se napríklad 2 mg zlúčeniny (I) vo forme maleátu (adičnej soli) je také množstvo maleátovej soli zlúčeniny (l), ktoré obsahuje 2 mg zlúčeniny (I).Diabetes mellitus výhodne znamená II. typ diabetes.Mimoriadne priaznivý účinok pri ovládam glykémie liečbou podľa tohto vynálezu, zistený pri porovnávacích skúškach sa javí ako synergický účinok, je vyšší ako súčet účinkov jednotlivých účinných látok.Ovládanie glykémie možno charakterizovať bežnými spôsobmi, napríklad stanovovanim typicky používaného glykémického indexu, napríklad hladiny plazmového cukru pri diéte alebo glykozylovaného hemoglobínu (Hb A lc). Uvedené ukazovatele sa stanovujú bežnými postupmi, napríklad postupmi, ktoré opisuje Tuescher A., Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobin Measurements, Clinical Products 1988.Vo výhodnom uskutočnení je úroveň dávkovania každej z účirmých látok pri použití na liečbu podľa tohto vynálezu nižšia, ako by sa vyžadovala na rovnaké ovládanie glykémie v prípade iba súčtu účinku jednotlivých látok.Ukazuje sa, že liečba podľa tohto vynálezu spôsobuje tiež zlepšenie (v porovnaní s účinkom jednotlivých látok) hladín vyšších glykozylačných konečných produktov (AGE), leptínu a lipidov v sére vrátane celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu vrátane zlepšenia aj pomerného zastúpenia uvedených látok.Prostriedky podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť zmiešaním 2 až 8 mg zlúčeniny (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej formy, metforrnínu alebo hydrochloridu metforrnínu a farmaceutický prijateľného nosiča pre uvedené účinné látky.Prostriedky sa zvyčajne upravia, aby boli vhodné na orálne podávanie. Môžu sa ale upraviť na iné spôsoby podávania, napríklad na parenterálne podávanie, sublinguálne alebo transdermálne podávanie.Prostriedky môžu byť v liekovej forme tabliet, kapsúl, práškov, granulátov, pastiliek, čapíkov, rekonštitučných práškov, alebo vo forme tekutých preparátov, ako sú orálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.Aby sa dosiahla spoľahlivosť pri podávaní liečiva bude výhodné, ak prostriedok podľa tohto vynálezu bude vo forme jednotkovej dávky.Liekovou formou jednotkových dávok na orálne podávanie môžu byt tablety a kapsuly a prostriedky môžu obsahovať bežne používané pomocné látky a prísady, ako sú spojívá, napríklad sirup,arabská guma, želatína, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón plnivá, napríklad laktóza, cukor,kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín tabletovacie mazivá, napríklad stearan horečnatý rozvoľňovadlá (disíntegranty), napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, sodná sol glykolátu škrobu alebo mikrokryštalická celulóza alebo farrnaceuticky prípustné zmáčadlá, napríklad laurylsulfat sodný.Uvedené prostriedky sú výhodne vo forme jednotkovej dávky v množstve, ktoré zodpovedá príslušnej dennej dávke.Vhodné jednotkové dávky zlúčeniny so vzorcom (l) zahŕňajú 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 mg zlúčeniny(ľ) Prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať l-krát až 6-krát denne, najvýhodnejšie ale l-krát až 2-krát denne.Jednotlivé dávky zlúčeniny (I) sú 2 mgdeň, 4 mgdeň vrátane 2 mg dvakrát denne, a 8 mgdeň vrátane 4 mg dvakrát denne.Vhodné dávky metformínu alebo hydrochloridu metformínu zahŕňajú až do 3 000 mg za deň v j ednotkových dávkach 500 mg (napríklad dvakrát alebo trikrát denne), alebo 850 mg (napríklad dvakrát denne) príkladom dávky metformínu je 500 mg raz až päťkrát denne.Jeden príklad podávania prostriedku podľa predloženého vynálezu zahŕňa podanie 4 alebo 8 mg zlúčeniny (I) (po 2 mg dvakrát denne alebo po 4 mg dvakrát denne) a l 000 mg metformínu (po 500 mg dvakrát denne).Tuhé orálne prostriedky možno pripraviť bežne používanými spôsobmi miešania, plnenia alebo tabletovania. Pri použití veľkého podielu plnív možno na rozmiešanie účinnej látky v prostriedkoch operáciu miešania opakovať. Tieto operácie sú v odbore bežne známe. Tablety možno obaľovať spôsobmi, ktoré sú v farmaceutickom odbore dobre známe, najmä povlakrni, ktoré sa rozpúšťajú v črevnom trakte.Orálne tekuté liečivé prípravky môžu mať formu napríklad emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu mať formu suchých prípravkov na rekonštitúciu (pred použitím) vo vode alebo inom vhodnom nosiči. Tieto tekuté prípravky môžu obsahovat bežné prísady, ako sú dispergačné látky, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky emulgátory, napríklad lecitín, monooleát sorbitanu alebo arabská guma nevodné nosiče (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery ako napríklad estery glycerolu, propylénglykol alebo etanol konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová ak sa vyžaduje, môžu obsahovat bežne používané chuťové látky a/alebo farbivá či pigmenty.Tekuté jednotkové dávkove formy na parenterálne podávanie sa pripravia z uvedených účinných zlúčenín a sterilného nosiča v závislostí od zvolenej koncentrácie môžu byť účinné látky rozpustene alebo suspendované v nosiči. Pri príprave roztokov sa účinná zlúčenina rozpusti vo vode na injekcie,pred plnením do vhodnej ampulky alebo liekovky a pred uzavretím sa sterilizuje ñltrácíou. V nosiči sa výhodne môžu rozpustiť adjuvantá, napríklad miestne anestetikum, konzervačné a tlmivé látky. Na zvýšenie stálosti sa prostriedky po plnení môžu vymrazovať a voda sa odstráni vo vákuu. Parenterálne suspenzie sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom, ale s tým, že zlúčenina (I) sa miesto rozpúšťania v nosiči suspenduje a sterilizácia sa nemôže vykonať ñltráciou. Zlúčeninu možno sterilizovať vystavením etylénoxidu pred dispergovaním v sterilnom nosiči. Do nosiča sa výhodne zahrnie povrchovo aktívna látka, aby sa uľahčilo rovnorodé rozptýlenie zlúčeniny v suspenzii.Farmaceutické prostriedky môžu obsahovat od 0,01 do 99 (hmotnostne) výhodne od l 0 do 60 (hmotnostných) účinnej zložky v závislosti od spôsobu podávania.Ak sa vyžaduje, farmaceutické prostriedky môžu byt balené aj s pripojenými písanými alebo tlačenými pokynmi na používanie.Farmaceutické prostriedky sa formulujú podľa všeobecných zásad, ako sú zverejnené v zakladných príručkách, ako sú British a US Pharmacopoieas, Remingtons Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríkladRozsah 2 až 4 mg zahŕňa rozsah 2,1 až 4, 2,2 až 4, 2,3 až 4, 2,4 až 4, 2,5 až 4, 2,6 až 4, 2,7 až 4,2,8 až 4, 2,9 až 4, alebo 3 až 4 mg.Rozsah 4 až 8 mg zahŕňa rozsah 4,1 až 8, 4,2 až 8, 4,3 až 8, 4,4 až 8, 4,5 až 8, 4,6 až 8, 4,7 až 8,4,8 až 8, 4,9 až 8, 5 až 8, 6 až 8, alebo 7 až 8 mg.V uvedených rozsahoch dávok prostriedkov podľa tohto vynálezu neboli zaznamenané nijaké nepriaznivé toxíkologické účinky.Ďalej uvedený príklad bližšie objasňuje vynález, ale v žiadnom smere neobmedzuje rozsah vynálezu.Táto štúdia hodnotí famiakokinetiku (Pharmacokinetics, PK) zlúčeniny (I) a metforrnínu (M), pri samostatnom podaní každého z nich a tiež podaním v spoločnej kombinácii. Šestnástím mužským dobrovoľníkom vo veku od 22 do 55 rokov sa orálne podávala zlúčenina (1) (2 mg Q 12 h), látka M(500 mg Q 12 h), alebo ich kombinácia, vždy po 4 dni. Plazma odobraná 4. deň každého režimu sa analyzovala na zistenie koncentrácie zlúčeniny (I) a látky M. Orálne dávky zlúčeniny (I) a M boli bezpečné a dobre znesiteľné, či samotné alebo v kombinácii. Nenastal prípad hypoglykémie a súčasné podávanie neviedlo k zvýšeniu koncentrácie kyseliny mliečnej v krvi.Parameter jednotky AUC (O-12) n.h/ml C max. n/ml T max. hodínSpoločné podávanie zlúčeniny (I) a M vzájomne neovplyvňuje farmakokinetiku (AuC(0-12),Cmax, Tmax a Tl/g) jednotlivých látok. Pretože koncentrácia M v plazme nebola ovplyvnená, spoločné podávanie uvedených látok alebo zlúčenina (I) nebudú zvýrazňovať koncentračne závislé toxické vlastnosti látky M.Farmaceutické prostriedky zlúčeniny (l) A) Príprava koncentIátuPribližne 2/3 monohydrátu laktózy sa preosialo vhodným sitom a zmiešalo s mletým maleátom zlúčeniny (I). Vhodným sitom sa preosiali sodná soľ glykolátu škrobu, hydroxypropyl metylcelulóza,ntíkrokryštalická celulóza a zvyšok laktózy a pridali sa do zmesi. Zmes sa dokonale zmiešala. Výsledná zmes sa granulovala za vlhka pomocou čistenej vody. Vlhký granulát sa potom preosial a sušil vo Íluidnej sušíamí a vysušený granulát sa preosial ďalším sitom a nakoniec homogenizoval.Látkové zloženie ranulovaného koncenlrátuvoda počas spracovania unikne

MPK / Značky

MPK: A61K 31/44, A61K 31/155, A61P 3/00

Značky: použitie, farmaceutický, prostriedok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-286029-farmaceuticky-prostriedok-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický prostriedok a jeho použitie</a>

Podobne patenty