Použitie filtra z aktívneho uhlia ako oxidačného inhibítora a spôsob výroby liekov

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané je použitie filtra z aktívneho uhlia ako oxidačného inhibítora pre okolitý vzduch pri spracovaní prostánových derivátov, napríklad iloprostu. Filtrom z aktívneho uhlia sa z procesného vzduchu pred kontaktom s prostánovými derivátmi odstraňuje ozón, ktorý je príčinou oxidácie prostánových derivátov a vzniku rozkladných produktov. Opísaný je tiež spôsob výroby liekov obsahujúcich prostánové deriváty, pri ktorom sa používa filter z aktívneho uhlia na odstránenie ozónu z procesného vzduchu pred kontaktom s prostánovými derivátmi. Tento spôsob zahrnuje (i) miešanie účinnej látky, ktorou je klatrátová zlúčenina prostánový derivát - cyklodextrín, a pomocných látok, ktorými sú laktóza a mikrokryštalická celulóza, (ii) peletizáciu s vodou, rýchlomiešanie, extrudovanie a sféronizáciu a napokon (iii) sušenie v sušiarni s vírivým lôžkom, plnenie a sušenie.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka použitia oxidačného inhibítora pre vzduch z okolia pri priemyselnej výrobe, obzvlášť pri spracovaní prostánových derivátov, výhodne vo vlhkej fáze.Účinná látka Iloprost-B-cyklodextrín má systematické označenie kyselina 5-(E)-(IS, SS, 6 R)-7-hydroxy-6(E)-(3 S, 4 RS)-3-hydroxy-4-metyl-1-oktén-6-inylbicyklo 3.3,0 okten-3-ylidén pentánová ako B-cyklodextrínová klatrátová zlúčenina. Účinné látka sa vyrobí nasledujúcim krokmi vo forme surových peliet.(i) Miešanie účinnej látky Iloprost-B-cyklodextrínu a pomocných látok, ktorými sú laktóza a mikrokryštalická celulóza (avicel) ,Jednotlivé kroky sú vyčerpávajúcim spôsobom opísané v nasledujúcej literatúre H. Sucker, P. Fuchs a P. Speiser Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 2. vydanie, 1991.Je potrebné brať zreteľ na to, že peletizácia v kroku (ii) prebieha diskontinuálne, to znamená, že sa účinnú látku obsahujúca prášková zmes s 0,1 Iloprostu procesuje cyklovite v asi 5 kg porciách. Vlhké cykly surových peliet sa najprv navzájom spoja V sušiarni s vírivým lôžkorn, pričom po vstupe posledného cyklu do sušiarne začína ďalej zaradené sušenie.Pri uvedenom spôsobe výroby sa vyskytovali vedľa čistého Iluprostu občas tiež nečistoty metanodiol-ketón. Toto zodpovedá nomenklatúre s označením (IS, 2 R, 3 R, 5 R)-3-hydroxy-2-(E)-(3 S, 4 R)-3-hydroxy-4-metyl-1-okten-6-inyl-bicyklo 3.3.0 oktan-7-on. Ide pri tom o produkt rozkladu, ktorý vzniká oxidáciou. Pre množstvo rozkladného produktu boli v pripade výskytu významné rôzne parametre. Vo vlhkom stave bola oxidácia závislá od obsahu vody a od doby inkubácie. Bolo zistené, že určitú úlohu môže hrať teplota. Tiež bolo zrejmé, že náchylná je účinná látka v zmesi s rnikrokryštalickou celulózou (avicelom) a laktózou, nie však sama účinná látka. Hoci boli zachovávané rovnaké parametre, boli dosahované rôzne množstvá rozkladného produktu, ktoré zostávali občas pod hranicou dôkazu 0,1 . Tak boli občas obvyklé hodnoty v rozmedzí 0,6 až 4 . Tým neboli vždy splnené požiadavky na čistotu.Podľa predloženého vynálezu teda je treba dať k dispozícii ochranu proti oxidácii pri výrobe, obzvlášť pri spracovaní prostánových derivátov, pri ktorej sa oxidaćné produkty vylúčia alebo sa ich koncentrácia podstatne zredukuje.Uvedená úloha bola vyriešená použitím oxidačného inhibítora pre okolitý vzduch pri priemyselnej výrobe, obzvlášť pri spracovaní prostánových derivátov, pri ktorom oxidačný inhibítor odstráni z procesného vzduchu ozón pred kontaktom s prostánovýnii derivátrni.Predmetom vynálezu teda je použitie filtra z aktívneho uhlia ako oxidačného inhibítora pre okolitý vzduch pri spracovaní prostánových derivátov, pričom filter z aktívneho uhlia, cez ktorý prúdi okolitý vzduch, odstráni ozón z procesného vzduchu pred kontaktom s prostánovými derivátmi.Výhodné je podľa vynálezu použitie filtra z aktívneho uhlia, pri ktorom sú prostánové deriváty zmiešané s cyklodextrinom, nachádzajú sa vo vlhkej fáze a filter má nasledujúce vlastnosti(ii) pokiaľ možno nepatmá tlaková strata filtra,(iii) aktívne uhlie má hydrofóbne vlastnosti,(iv) filter má vysokú životnosť.Ďalej je podľa vynálezu výhodné použitie filtra z aktívneho uhlia, pri ktorom je prostánovým derivátom kyselina 5-(E)-(l 8,5 S,6 R)-7-hydroxy-6(E)-(3 S,4 RS)-3-hydroxy-4-metyl-1-okten-6-inylbicyklo 3.3.0 okten-3-ylidénpentánovaRovnako je výhodné podľa vynálezu použitie filtra z aktívneho uhlia, pri ktorom sa prostánový derivát vyskytuje ako Š-cyklodextrínklatrátová zlúčenina.Oxidačný inhibítor môže byťatmosféra inertného plynu, uzavretý okruh zo syntetického vzduchu, kovový katalyzátor, ožarovacie zariadenie s ultrañalovým svetlom,vykurovacie zariadenie s teplotami minimálne 250 °C a ochladzovacie zariadenie procesného vzduchu, alebo ñlter z aktívneho uhlia, cez ktorý procesný vzduch prúdí.Tiež sú možné kombinácie oxidačných inhibítorov.Oxidačné inhibítory je možné charakterizovať nasledujúcim spôsobomAtmosféra inertného plynu môže pozostávať z dusikovej atmosféry alebo tiež zo vzácneho plynu.syntetický vzduch môže byť vedený v okruhu, pričom sa musí odstrániť voda, dostávajúca sa do neho pri sušení. Zloženie procesného vzduchu môže pri tom zodpovedať v podstate zloženíu atmosferického vzduchu s výnimkou ozónu.Ako kovové katalyzátory sa ponúkajú platina, Cu alebo oxid horečnatý.Ožarovanie ultrañalovým svetlom sa uskutočňuje výhodne pri 254 mn.Procesný vzduch sa vo vykurovacom zariadení zahrieva výhodne na teplom 300 °C. Pri tom sa musí tento vzduch potom v chladiacom zariadení opäť ochladiť. Oba procesy sa výhodne uskutočňujú v tepelnom výmenníku.Rôzne množstvá rozkladného produktu pri inak rovnakých parametroch boli zistené náhodne ako závislosť od obsahu ozónu vo vonkajšom vzduchu. Pri tom je potrebné poznamenať, že kontrola koncentrácie ozónu vo farmaceutickej oblasti nie je obvyklá. Takéto kontroly dosiaľ neboli opísané. Sťaženie pri tom znamená to, že rozkladné produkty sa vyskytujú iba vtedy, keď sú prekročené prahové hodnoty asi 20 g ozónu/mł v okolitom vzduchu pri výrobe. Tým nebola zrejmé žiadna jasná súvislost medzi koncentráciou ozónu a vonkajším vzduchom, takže technické riešenie, ktoré by mohlo uspokojivo podporiť rozkladne produkty, nemohlo byť zrejmé.Ukázalo sa, že sa oxidácia zosiluje vtedy, keď sú prostánové deriváty zmiešané s cyklodextrínom. Je však známe, že priamo komplexy zprostánových derivátov a cyklodextrínu sú obzvlášť stabilné proti oxídácii. Tu je teda inak obvyklý princíp porušený.Prítonmosť vody vedie kzvýšenej oxidácii. Priamo v tomto prípade prebieha oxidácia silnejšie. Tým je však sťažená použiteľnosť procesu. Vlhkosť v prostánových derivátoch a výhodne v komplexoch z prostánových derivátov a cyklodextrínu sa musí odstrániť. Na to sú potrebné vyrnrazovacie záchytlcy alebo iné zariadenia, aby sa z procesného vzduchu odstránila vodná para.Výhodné sú prostánové deriváty všeobecného vzorca (I) alebo (II)X 1 znamená skupinu -CHZ-CHr, trans-CHCH- alebo -CšC-, X 2 znamená priamu alebo rozvetvenú nasýtenú alkylénovú skupinu s l až 6 uhlíkovýrni atómami,X 3 znamená skupinu -O- alebo -CH 2-, X 4 znamená skupinu -CHZ- alebo -CH 23, 10X 5 znamená vodíkový atóm alebo skupinu -CsC-Rz, R. znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, R znamená priamu alebo rozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R 3 znamená vodíkový atóm, acylový zvyšok s l až 4 uhlíkovými atómarni alebo benzoylový zvyšok a R znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, pričom skupina -O-R 3 je V polohe 0 L- alebo 5-, a ich soli s fyziologieky prijateľnými bázarni, pokiaľ R 1 znamená vodíkový atóm.X 2 znamená priame alebo rozvetvené nasýtené alkylénové skupiny s l až 6 uhlíkovými atómami,napríklad metylénovú, etylénovú, propylénovú alebo izopropylénovú skupinu, pričom metylová skupina je spojená s prvým alebo druhým uhlíkovým atómom etylénu, počítajúc od skupiny A butylénovú, metylpropylénovú, etyletylénovú alebo dimetyletylénovú skupinu, pričom metylové alebo etylové skupiny sú ľubovoľne spojené s alkylénovým reťazcom pentylovú, metylbutylénovú, dimetylpropylénovú, etylpropylénovú alebo metyletylénovú skupinu, pričom metylové alebo etylovć skupiny sú ľubovoľne spojené s alkylénovým reťazcom alebo hexylénovú, metylpentylénovú, dimetylbutylénovú alebo metyletylpropylénovú skupinu, pričom metylová alebo etylová skupina je ľubovoľne spojená s alkylénovým reťazcom.Alkylové skupiny R. zalunujú priame alebo rozvetvené alkylové skupiny s l až 6 uhlíkovými atómami, ako je napríklad metylová, etylová, propylová, butylová, izobutylová, terc-butylová, pentylová, neopentylová a hexylová skupina.Alkylová skupina R 2 môže pozostávať z priamych alebo rozvetvených, nasýtených alebo nenasýtených alkylových zvyškov s 1 až 6 uhlíkovými atómarni, výhodne sú alkylové zvyšky nasýtené. Napríklad je možné uviest metylovú, etylovú, propylovú, butylovú, izobutylovú, terQ-butylovú, pentylovú, hexylovú, butenylovú, izobutenylovú, propenylovú, pentenylovú alebo hexenylovú skupinu.Acylová skupina R 3 môže znamenať priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s l až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad acetylová, propionylová, butyrylová alebo izobutyrylová skupina.Na tvorbu solí s voľnými kyselinami sú vhodné anorganické a organické bázy, aké sú pre odborníkov známe pre tvorbu fyziologicky prijateľných soli. Napríklad je možné uviesť hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je hydroxid vápenatý, amoniak, amíny, ako je etanolarnín, dietanolamín, trietanolamín, N-metylglukamín, morfolín, tris-(hydroxymetyl)-metylamín a podobne. Tvorba B-cyklodextrínklatrátu sa uskutočňuje podľa EP 0 259 468.Výhodný je prostánový derivát kyselina 5-(E)-(lS, SS, 6 R)-7-hydroxy-6-(E)-(3 S, 4 RS)-3-hydroxy-4-metyl-1-okten-6-inylbicyklo 3.3.0 okten-3-ylidén pentánová. Najvýhodnejšía je uvedená zlúčenina ako B-cyklodextrín-klatrát.Výhodné je použitie až do koncentrácie ozónu v okolitom vzduchu pri výrobe 20 g/m 3. Nie je rozhodujúci iba vonkajší vzduch. Počas nasávania vzduchu z vonkajšieho vzduchu sa ozón odbúrava,čo samotné prebieha kontaktom s pevnými predmetmi.Voľba aktívneho uhlia ako ochrany proti oxidácii nebola samozrejmá a zrejmá, ako ukazujú inak nie tak úspešné pokusy o zredukovaní obsahu ozónu.Ako prvé riešenie bola navrhnutá dusíková atmosféra, ktorá ale obsahuje zvyškové rrmožstvo kyslíka, čo znamená tiež zodpovedajúci podiel ozónu. Toto riešenie nebolo uspokojivé. Ďalšie odstránenie kyslíka bolo v tejto situácii cenovo veľmi nákladné. Okrem toho sa môže dusíková atmosféra udržovat v recyklovanej prevádzke iba ťažko. Pri tom dochádza kvôli vedeniu vzduchu v obehu ku zvýšenému nebezpečiu krížovej kontaminácie.Ako druhé riešenie bolo navrhnuté prevádzkovanie riadenia s recyklovaním syntetického vzduchu. Toto riešenie bolo v takomto prípade rovnako veľmi cenovo nákladné. Ako už bolo uvedené, tiež v tomto prípade je tu nebezpečie krížovej kontaminácie.Ako tretie riešenie boli použité kovové katalyzátory z platiny, medi alebo oxidu mangánatého. Toto radili odborníci a experti. Redukcia ozónu však nebola uspokojivá. Tiež v tomto prípade sa dochádzalo k cenovo nákladnému riešeniu. Okrem toho je použitie ponúkaných kovových katalyzátorov spojené s vysokou tlakovou stratou. Táto sa prejavuje posunom tlakového potenciálu v zariadení negatívne na plnenie sušičky.Ako štvrté riešenie bolo navrhnuté ožarovanie ultrañalovým svetlom. Pri tom je nebezpečie, že vzniknú ďalšie kyslikové radikály, ktoré sa potom rovnako musia odstraňovať. Tiež toto riešenie sa ukázalo ako cenovo nevýhodné.V piatom riešení sa vzduch zahrej e na teplom 300 °C, pričom sa ozón tepelne rozloží. Nevýhodné je to, že sa vzduch musí opät ochladiť, aby mal teplotu asi 40 °C a menej. Nevýhodné je tiež to, že V centrále vzdušnenia nie je k dispozícií potrebné miesto pre agregáty.Výhodné riešenie s aktívnym uhlím nebolo možné predpokladať, pretože odbomíci odradzovali od použitia aktívneho uhlia z dôvodu tlakovej straty filtra z aktívneho uhlia, ktorá bola odhadovaná ako príliš vysoká. Pri tom je dôležité poukázať na to, že nie je znižovaná sušiarňou s vírivým lôžkom, ktorá vzduch nasáva. Ventilátor alebo turbirla sa tým ako zdroj znečistenia vylúčia. Okrem toho majú tieto filtre sklon k abrázii častíc uhlia, ktoré sa môžu dostávat do produkčného lôžka. Ďalej sa musí pri dlhších dobách životnosti počítať vplyvom vstupujúceho vlhkého vzduchu s mikrobiálnou kontarnináciou. Napriek tomu sa javí toto riešenie ako najlepšie funkčné riešenie.Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby, liekov, ktoré obsahujú prostánove deriváty s použitím oxidačného inhibítora podľa vynálezu, zahmujúce nasledujúce kroky(i) miešanie účinnej látky prostánový derivát-cyklodextrin a pomocných látok, ktorými sú laktóza a mikrokryštalická celulóza (avicel),Výhodný je spôsob výroby liekov, ktoré obsahujú prostánové deriváty s použitím oxidačného inhibítora podľa predloženého vynálezu, ktorý zahrnuje nasledujúce kroky(i) miešanie účinnej látky iloprost-B-cyklodextrín, ktorý má systematické označenie 5-(E)-( l S,5 S,6 R)-7-hydroxy-6-(E)-(3 S,4 RS)-3 -hydroxy-4-metyl- l -okten-6-inylbicyklo 3.3 .0 okten-3-ylidćn pentánová kyselina a pomocných látok, ktorými sú laktóza a mikrokryštalická celulóza (avicel),Výhody vynálezu sú doložené príkladom. Tu sa prevádzkuje vsádzka s filtrom z aktívneho uhlia alebo bez neho. Aby sa testovala účinnosť technického riešenia, vyrobí sa procesný vzduch s obsahom ozónu 350 i 25 g/m 3 , ktorý sa privádza k účinnej látke jednak priamo a jednak po pasažovaní cez filter z aktívneho uhlia. Pri tom sa vedie cez filter množstvo vzduchu 0,8 m 3/s.Ked sa nepoužij e filter, má procesný vzduch v kontaktnej oblasti s účinnou látkou obsah 350 i 25 g ozónu/m 3 vzduchu. Vzniká pri tom 5 rozkladných produktov (lnn./hm.).Ked sa použije filter s aktívnym uhlím s nasledujúcirni vlastnosťami, zníži sa obsah ozónu na 8 i i 0,5 g /m 3 vzduchu v kontaktnej oblasti s účinnou látkou. Vlastnosti filtra z aktívneho uhlia sú(i) nepatrná kontaktné doby,(ii) pokial možno nepatrná tlakové strata filtra,(iii) aktívne uhlie má hydrofóbne vlastnosti,(iv) filter má vysokú životnosť.Použitý filter je štandardný filter z aktívneho uhlia, zlisovaný z valcovitých tvarových telies s priemerom asi 3 mm, ktorý sa používa ako filtračná patróna. Pri tom vzniká 0,1 a menej rozkladných produktov (hm/hm). Takéto množstvo rozkladných produktov je farmakologicky neškodné.Takýmto spôsobom sa vyrobí účinná látka kyselina 5-(E)-(lS,5 S,6 R)-7-hydroxy-6(E)-(3 S,4 RS)-3-hydroxy-4-metyl-1-okten-6-inylbicyklo 3.3.0 okten-3-ylidénpentánová ako B-cyklodextrin-klatrátová zlúčenina.

MPK / Značky

MPK: C07C 405/00, A61K 9/16, A61K 31/557

Značky: spôsob, filtra, liekov, oxidačného, inhibítora, výroby, použitie, uhlia, aktívneho

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-286011-pouzitie-filtra-z-aktivneho-uhlia-ako-oxidacneho-inhibitora-a-sposob-vyroby-liekov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie filtra z aktívneho uhlia ako oxidačného inhibítora a spôsob výroby liekov</a>

Podobne patenty