Derivát indolu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa derivát indolu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená fenylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná fluórom alebo chlórom, R3 predstavuje fenylskupinu, ktorá je monosubstituovaná fluórom alebo chlórom, alebo furylskupinu, alebo tienylskupinu, a jeho fyziologicky prijateľné soli. Ďalej sa opisuje použitie týchto zlúčenín ako liečiv s antagonistickou účinnosťou na 5-HT2A receptor, farmaceutický prostriedok na ich báze a ich použitie.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derivátov indolu, ich použitia a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom. Tieto zlúčeniny majú S-HTM receptor antagonistickú účinnosť.Zlúčeniny, ktoré majú podobné S-HTM antagonistické pôsobenie, sú opísane napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0320983.Podobné deriváty piperazínu, majúce antiarytmické vlastnosti, sú opísané napriklad v európskom patentovom spise číslo EP 0 431945. Iné indolkarbonylové deriváty s analgetickými vlastnosťami sú opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0 599240. Európsky patentový spis číslo EP 0 624584 opisuje deriváty piperazínu ako inhibitory calmodolínu sic. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je treba považovat za výberové vo vzťahu k európskemu patentovemu spisu číslo EP 0 6245 84.Vo svetovom patentovom spise číslo W 0 99/ 1 1641 sa opisujú deriváty fenylindolu, majúce S-HTZA antagonisticke vlastností.Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, ktoré by boli najmä vhodné na výrobu liečiv.Predmetom vynálezu je derivát indolu všeobecného vzorca (l)R predstavuje fenylskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná fluórom alebo chlórom, R 3 predstavuje fenylskupinu, ktorá je monosubstituovaná fluórom alebo chlórom, alebo furylskupínu, alebo tienylskupinu, a jeho fyziologicky prijateľné soli.Predmetom vynálezu je ďalej definovaný derivát indolu všeobecného vzorce (l) alebo jeho fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivá, najmä liečivá majúce S-HTZA receptor antagonistickú účinnost, prednostne na liečenie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, p 0 rúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, anorexia nervosa, predmenštruačného syndrómu alebo na pozitívne oxąalyvnenie nutkavého chovania (obsesných nutkavých porúch OCD).Predmetom vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok,ktorý obsahuje aspoň jeden uvedený derivát indolu a prípadne nosiče alebo excipienty a prípadne ďalšie účinné zlúčeniny.Okrem toho je predmetom vynálezu tiež použitie tohto derivátu indolu na výrobu zodpovedajúcich liečiv.Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (l) a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty majú pri dobrej znášanlivosti veľmi hodnomé farmakologické vlastnosti, pretože pôsobia na centrálny nervový systém. Zlúčeniny podľa vynálezu majú silnú añnitu pre receptory S-HTZA, okrem toho majú S-HTZA receptorové antagonistovć vlastnosti.l( detekeií in vitro añnity k receptorom 5-HT 2 A je možné použit napríklad nasledujúci test (príklad Al) Receptory S-HTZA sú vystavené 3 Hjketanserínu (látka známa pre svoju añnitu k receptoru) a testovanej zlúčenine. Pokles atinity 3 Hketanserínu k reeeptoru je znamením afmity testovanej látky k receptoru S-HTZA. Detekcia sa uskutoční obdobne ako opísal J. E. Leysena a kol. (Molecular Pharmacology, 21, str. 301 až 314, 1982) a akoje opisané v európskom patentovom spise číslo EP 0 320983.Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu ako antagonistov receptora 5-HT 2 A sa dá merať in vitro obdobne ako opísal W. Feniuk a kol. (Mechanizmy S-hydroxytryptamínom vyvolanej vazokonštrikcie v knihe The Peripheral Actions of S-Hydroxytryptamine, str. 110, vydavateľ Fozardem JR,Oxford University Press, New York, 1989). Kontraktilita artérie potkanieho chvosta, spôsobovaná S-hydroxytryptaminom, je teda sprostredkovaná receptormi 5 HT 2 A. V testovacom systéme sa vystavia žilně prstence pripravené z brušnej artérie potkanieho chvosta perfúzii kyslíkom nasýteněho roztoku v orgánovom kúpeli. Zavádzaním zvyšujúcich sa koncentrácii S-hydroxytryptaminu do roztoku sa získa odozva na kumulatívnu koncentráciu S-hydroxytryptamínu. Potom sa do orgánového kúpeľa pridáva testovaná zlúčenina vo vhodných koncentráciách a vymeria sa druhá koncentračná krivka pre S-HT. Účinok testovanej zlúčeniny na posunuli koncentračnej krivky, vyvolanej 5-HT, k vyšším S-HT koncentráciám je mierou pre S-HTZA receptorovć antagonistove vlastnosti in vitro.S-HTZA receptorová antagonistová vlastnosť sa dá zisťovať in vivo (M. D. Serdar a kol., Psychopharrnacology 128, str. 198 až 205, 1996).zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sú preto vhodne tak vo veterinámej, ako v humánnej medicíne na liečenie funkčných porúch centrálneho nervového systému a tiež zápalov. Môžu sa použiť k profylaxii a k liečeniu následkov mozgových infarktov (mozgová apoplexia), ako je porážka a mozgová ischémia a k liečeniu extrapyramidálnych vedľajších účinkov neuroleptík na motorické vedľajšie účinky a tiež Parkinsonovej choroby, k akútnej a symptomatickej liečbe Alzheimerovej choroby a k liečeniu amyotrofickej laterálnej sklerózy. Taktiež je vhodné ako liečivo k ošetrovaniu úrazov mozgu a miechy. Najmä je však vhodné ako farmaceutický účinná látka pre anxiolytiká, antidepresanty, antipsychotiká, neuroleptiká, antihypertenziva alebo na pozitívne ovplyvnenie nutkavého chovania (Obsessive-compulsive disorder, OCD napríklad svetový patentový spis číslo W 0 9524194) na ošetrovanie stavov úzkosti a tiež fyziologických zmien, ktoré doprevádzajú stavy úzkosti, ako je napríklad tachykardia, trasenie alebo potenie (napríklad európsky patentový spis číslo EP 319962), na ošetrovanie záchvatov strachu, psychózy, schizofrćnie, anorexie, halucinačného nutkania, agorafóbie, migrény, Alzheimerovej choroby, porúch spánku a tiež zástavy dychu v spánku, pomaly sa vyvíjajúcej dískinézy, porúch v učení,porúch pamäti súvisiacich so stamutim, stravovacích porúch ako je bulímia, na ošetrovanie drogovej závislosti, tak napríklad od alkoholu, opiátov, nikotínu, psychostimulantov, ako sú napriklad kokain alebo amfetamíny (napríklad americký patentový spis číslo US 6004980), porúch sexu SK 285893 B 6álnych funkcii, stavov bolesti všetkých typov a fibromyalgíe (napríklad svetový patentový spis číslo W 0 99/46245).Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné na liečenie extrapyramidálnych vedľajších účinkov (EPS) v neuroleptickej drogovej terapií. EPS sú charakterizované syndrómamí podobným Parkínsonovým, neposednosťou a dystonickými reakciamí (napríklad európsky patentový spis číslo EP 337136). Hodí sa ďalej k liečeniu stavov, ako sú nechutenstvo, anorexia nervosa, angína, Reynaudov fenomén, koronámy vazospasmus, k profylaxíi migrény (napriklad európsky patentový spis číslo EP 208235), bolesti a neuralgie (napriklad európsky patentový spis číslo EP 320983), k liečeniu stavov ako sú Rettov syndróm s autistickými znakmi, Aspergerov syndróm alebo autizmus a autistické poruchy, stavy koncentračnej nedostatočnosti,vývojové poruchy, hyperaktívne stavy s mentálnym oneskoreným vývojom a stereotypické stavy chovania (napríklad svetový patentový spis číslo W 0 9524194).Okrem toho je vhodný na liečenie endolcrinných porúch, ako je hyperprolalctinaemia, ďalej pri vazospasmíckých, trombických poruchách (napr. W 0 9946245), hypertenzii a gastrointestinálnych poruchách.Je vhodný na liečenie kardiovaskulárnych chorôb a tiež extrapyramidálnych symptómov opisaných napríklad v patentovom spise číslo W 0 99/11641, str, 2 v riadkoch 24 až 30.Zlúčeniny podľa vynálezu sú ďalej vhodné na znižovanie vnútroočného tlaku a na liečenie zeleného zákalu. Sú vhodné tiež pri zvieratách k profylaxii a liečeniu symptómov intoxikácie pri podávaní ergovalinu.Zlúčeniny podľa vynálezu sú ďalej vhodné na liečenie chorôb kardiovaskulámeho systému (WO 99/11641, str. 3,riadky 14 až 15).Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež používať spolu s inými účinnými látkami pri liečení schizofrénie. Iné možné účinne látky sú zlúčeniny uvedené v európskom patentovom spise číslo W 0 99/11641 (str. 13, riadok 20 až 26).Možno ich ďalej použit ako polotovary k výrobe ďalších farmaceutický/ch účinných látok.Vynález sa týka derivátov N-(indolkarbonyl)piperazinu všeobecného vzorca (l) a ich fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami. Vynález sa týka tiež solvátov,napríklad hydrátov alebo alkoholátov týchto zlúčenín.Vynález sa týka tiež zlúčenín všeobecného vzorca (l) a spôsobu ich prípravy.Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (l) pozostáva podľa vynálezu v tom, že a) sa nechá reagovat zlúčenina všeobecného vzorca (Il)kde znamená L atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú, alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R 3má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorcakde R má uvedený význam, alebo b) sa necháva reagovat zlúčenina všeobecného vzorca (IV)kde R 3 má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)L-CHz-CHz-Rl (v), kde znamená L atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú, alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R 1 má uvedený význam, aleboc) prípadne sa jedna zo skupín R alebo R 3 prevádza na inú skupinu R alebo R 3 štiepenim, napriklad skupina OA za vytvorenia skupiny OH alebo konverziou skupiny CHO na skupinu CN, alebosa získaná zásada prevádza na niektorú zo svojích solí reakciou s kyselinou.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a východiskové látky na ich pripravu sa pripravujú osebe známymi spôsobmi,ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Methods of Organic Chemistry, Georg-Thíeme Verlag, Stuttgart Organic Rcactions, John Wiley and Sons,Inc., New York), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používat osebe známe, tu bližšie neopisovaných variantov.Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ,to znamená, že sa z reakčnej zmesí neizolujú, ale sa reakčná zmes ihned používa na pripravu zlúčenín všeobecného vzorca (l). Je tiež možné uskutočniť reakciu postupne.V zlúčeninách všeobecného vzorca (II) a (V) znamená L výhodne atóm chlóru, brómu, ale tiež jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne obmenenú hydroxylovú skupinu,najmä alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka(výhodne metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne benzénsulfonyloxyskupinu, p-tolyl-sulfonyloxyskupinu alebo l-naftalénsulfonyloxyskupinu, alebo 2-naftalénsulfonyloxyskuplnu) alebo tiež trichlórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina alebo butoxyskupina a ďalej tiež fenoxyskupina.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sa môžu získat výhodne reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (11) so zlúčeninou všeobecného vzorca (Ill).Zlúčeniny všeobecného vzorca (ll) a všeobecného vzorca (Ill) sú známe neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (Il) a všeobecného vzorca (lll) sa môžu ľahko pripraviť osebe známymi spôsobmi.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (Il) a všeobecneho vzorca (III) sa uskutoční osebe známymi spôsobmi z literatúry pre alkyláciu alebo acyláciu amínov. Je však tiež možné nechávat zlúčeniny reagovat za prítomnosti inertného rozpúšťadla. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríkladuhľovodíky ako benzén, toluén alebo xylén ketóny ako acetón a butanón alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol sic étcry ako tetrahydrofurán (Tl-IF) alebo dioxán amidy ako dímetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón nitrily ako acetonitril a prípadne zmesi týchto rozpúšťadiel navzájom a s vodou. Môže byt priaznivá prisada činidla viažuceho kyselinu, ako napríklad hydroxidu,uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, alebo inej soli slabej kyseliny a alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy výhodne draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady ako trietylamínu, dimetylanilínu, pyridínu alebo chinolínu, alebo nadbytok derivátu piperazinu všeobecného vzorca (ll). Reakčná doba je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, pričom reakčná teplota je približne 0 až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu pripravovať reakciou amínov všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) obsahujúcou skupinu R 1. Spravidla sú príslušné reakčné zložky známe alebo sa môžu pripravovať osebe známymi a už opísanými spôsobmi.Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú sol s kyselinou s použitím kyseliny. Pre túto reakciu sú vhodné kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganicke kyseliny, ako sú kyselina sírová, halogénvodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklicke jednonasýtené alebo viacnasýtené karboxylové, sulfónové alebo sírově kyseliny, ako sú kyselina formiová, octová, propionová, pivalová, dietyloctová, malonová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, Z-fenylpropiónová, citrónová, glukónová,askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová,etánsulfónová, etándisulfónová, Z-hydroxyetánsulfónová,benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.Voľné zásady všeobecného vzorca (l) sa prípadne môžu uvoľňovať zo svojich solí spracovaním silnými zásadami napríklad hydroxidom alebo s uhličitanom sodným, alebo draselným, pokial molekula neobsahuje žiadne ďalšie kyslé skupiny. V prípade, kedy majú zlúčeniny všeobecného vzorca (l) voľné kyslé skupiny, môžu sa soli pripravovať spracovaním zásadami. Ako vhodne zásady sa uvádzajú hydroxidy alklických kovov, kovov alkalických zemín alebo organické zásady ako primárne, sekundáme alebo terciáme amíny.Vynález sa tiež týka liečiv majúcich S-HTZA receptorove antagonistické pôsobenie na ošetrovanie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamätí,Parkinsonovej choroby, amyotrópnej laterálnej sklerózy,Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, anorexia nervosa,predmeštruačného syndrómu alebo pozitívne ovplyvňujú nutkavé chovanie (obsesné nutkavé poruchy OCD).vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú aspoň jedno liečivo podľa vynálezu a prípadne nosiče alebo expicienty a prípadne ďalšie účinné latky.S týmto cieľom sa liečivá môžu prevádzať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným, alebo polokvapalným nosičom, alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín podľa vynálezu alebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na výrobu liečiv majúcich S-HTŽA receptorové antagonistové pôsobenie.Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín podľa vynálezu alebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na výrobu liečiv majúcich S-HTZA reeeptorové antagonistové pôsobenie na ošetrovanie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotrópnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy,ako sú bulímia, anorexia nervosa, predmenštruačného syndrómu alebo pozitívne ovplyvňujú nutkavé chovanie (obsesné nutkavé poruchy OCD).Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používat ako liečivá V humánnej a vo veterinámej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne, alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (l), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly,želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearàt horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sú vhodné najmä tablety, povlečené tablety, kapsuly, sirupy, suspenzie alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdry. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyoñlizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používat na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.Prostriedky podľa vynálezu sa môžu sterilizovat alebo môžu obsahovat excipienty, ako sú mazadlá, konzervačné činidlá, stabilizačne činidlá alebo zrnáčadlá, emulgátory,soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufry, farbivá, chuťové alebo aromatizujúce prísady. Môžu obsahovat tiež ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok,ako sú napríklad vitamíny.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe prostriedky, výhodne v dávke približne 0,1 až 500 mg, najmä 5 až 300 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,0 l až 250 mg/kg telesnej hmotnosti,najmä 0,02 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti.Zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne podávajú V dávkach približne l až 500 mg na dávkovaciu jednotku, najmä približne 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podávania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz spracovanie zvyčajným spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamenáPrípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až l 0,reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutoční sa oddelenie organickej fázy a jej vysušenie síranom sodným, filtrácia, koncentrovanie a čistenie chromatograñou na silikagéli alebo kryštalizáciou.Čelný potkani kortex sa homogenizuje v ľadovom pufri. Homogenizát sa odstreďuje počas 10 minút pri teplote 4 °C a 50000 X sic. Pelieta sa resuspenduje v 2,5 ml ľadovo chladného tris pufra, upraví sa do 10 ml prídavného pufra a odstreďuje sa, ako je opísané. Pelieta sa resuspenduje v pufri a zriedi sa, čim sa získa homogenizát, ktorý obsahuje 60 m 1 produktu/ml.Do inkubačnej skúmavky sa vnesie 0,1 ml suspenzie,100 l 5 nM roztoku 3 Hketanserínu, 100 l roztoku testovanej zlúčeniny (koncentrácia v odbore 104 až 10 mol v litri) a všetko sa doplní na 1 m 1 pufrom. Skúmavka sa inkubuje počas 15 minút pri teplote 37 °C. Po ukončení inkubácie ponorenim skúmavky do ľadového kúpeľa sa ochladená suspenzia sñltmje cez sklenený filter vo vákuu. F iltráty sa premyjú trikrát 5 ml studeného pufra a prevedú sa do scintilačnej skúmavky. Filtre sa analyzujú kvapalinovou scintilačnou spektrometriou v 8 ml Triton X scintilátorovej kvapaline.Roztok 4-karboxy-3-(4-chlorbenzoyl)indolu a 2-chlór-l-metylpyridíniumjodidu v N-metylpyrolidóne (NMP) sa spracuje roztokom 4-fenetylpiperazínu a etyldiizopropylamínom (EDlPA) V NMP a nasledovne sa mieša pri izbovej teplote počas troch hodin. Zmes sa spracuje zvyčajným spôsobom za získania surového produktu. Tento produkt sa rozpustí v acetóne a vyzráža sa hydrochlorid s použitím vodnej kyseliny chlorovodikovej. Po usušeni sa získa 3-(4-chlorbenzoyb- l H-i ndol-4-yl -4-fenetyl-piperazin- l -ylmetanon v podobe hydrochloridhydrátu s teplotou topenia 187,4 °C.Nasledujúce zlúčeniny sa získajú podobne 3-(4-chlórbenzoyl)-1 H-indol-4-yl-4-(4-fluórfenetyl)-piperazín-l-yümetanón, 3-(4-tluórbenzoyl)- 1 H-indol-4-yl-(4-fenetyl)piperazín- l -ylmetanón hydrochlorid s teplotou topenia 139 až 141 °C,3-(4-Íluórbenzoyl)- l H-indol-4-yl-4-(4-fluórfenetyD-piperazín- I -ylmetanón,3-(4-chlórbenzoyl)-lH-ind 0 l-4-yl-4-(4-Íluórfenetyl)-piperazín-1-ylmetanón hydrochlorid, teplota topenia 232 °C,3-(4-fluórbenzoyl)-lH-indol-5-yl-(4-fenetyl)piperazin-1-ylmetanón hydrochlorid, s teplotou topenia 139 až 141 °C,3-(4-chlórbenzoyl)- l H-indol-5-yl-(4-fenetyl)piperazin-l ~Katalytickou hydrogenáciou vodíkom za prítomnosti paládia na uhlí v metanole sa zo 3-(4-chlórbenzoyl)-1 H-indol-4-yl-4-(4-fluórfenetyl)piperazín-1-ylmetanónu ziska 3-benzoyl-lH-indol-4-yl-4-(4-fluorfenetyl)piperazín-l-yümetanon-hydrochloríd s teplotou topenia 257 °C.Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijako však neobmedzujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (l) a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodikovou na hodnotu pH 6,5, sterilne sa íiltruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilne sa uzavrie. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca(l) so 100 g sójového Iecitínu a 1400 g kakaového masla,vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.Pripravi sa roztok l g účinnej látky všeobecného vzorca(l) a 9,38 g dihydrátu natriumhydrogenfosfátu, 28,48 g dínatriumhydrogengosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 m 1 dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplni sa na jeden liter a steriluje sa ožiarenim. Tento roztok sa môže používat napriklad ako očné kvapky.Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (l) a 99,5 g vazeliny za aseptických podmienok.Zmes l kg účinnej látky všeobecného vzorca (l), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje osebe známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).

MPK / Značky

MPK: A61P 15/00, A61P 25/00, C07D 209/00, C07D 403/00, A61P 1/00, A61K 31/403, A61K 31/496, A61P 43/00, C07D 409/00

Značky: obsahom, použitie, indolu, derivát, prostriedok, farmaceutický

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-285893-derivat-indolu-jeho-pouzitie-a-farmaceuticky-prostriedok-s-jeho-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát indolu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom</a>

Podobne patenty