Použitie jedného alebo viacerých dialkylfumarátov na výrobu farmaceutického prípravku a farmaceutický prípravok

Číslo patentu: 285601

Dátum: 22.03.2007

Autori: Joshi Rajendra, Strebel Hans-peter

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie dialkyfumarátov na prípravu farmaceutických prípravkov vo forme mikrotabliet alebo peliet na použitie v transplantačnej medicíne alebo na liečenie autoimunitných porúch. Dialkylfumaráty sa môžu použiť v kombinácii s prípravkami používanými v transplantačnej medicíne a imunosupresívami, hlavne s cyklosporínmi.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka použitia dialkylfumarátov na prípravu farmaceutických prípravkov na použitie pri transplantačnej medicíne alebo pri liečení chorôb autoimunity a ďalej sa vynález týka prípravkov vo fonne mikrotabliet alebo mikropeliet obsahujúcich dialkylfumaráty.Ztýchto dôvodov sa na jednej strane vynález týka hlavne použitia dialkylfumarátov na prípravu farmaceutických prípravkov na liečenie, znižovanie alebo potláčanie odmietavých reakcií príjemcu na transplantát, t. j. reakcii hostiteľ - verzus - štep alebo odmietnutie hostiteľa transplantátom, t. j. reakcií štep - verzus - hostiteľ. Na druhej strane sa tento vynález týka použitia dialkylfumarátov na prípravu farmaeeutických prípravkov na liečenie chorôb porúch autoimunity, ako je polyartritida, roztrúsená skleróza, diabetes v detskom veku, Hashimotova tyroiditída, Graveho choroba, systemický Lupus erythematodes (SLE),Sjogrenov syndróm, zhubná anémia a chronická aktívnaTak odmietnutie štepu, ako i poruchy autoimunity sú založené na nežiaducich reakeiách na látky alebo na disregulácie autoimunitného systemu. Cytokíny, ako sú interleukíny alebo faktor nádorové nekrózy o. (tumor necrose factor 0 L, (TNF-or), sú podstamými sprostredkovateľmí ovplyvňovania imunítného systému. Všeobecne, oboje sa lieči podávaním imunosupresivnych látok, ako je cyklosporm.Vo všeobecnom zmysle možno povedat, že porucha alebo choroba autoimunity sa dá definovat ako zlyhanie tolerancie na endogénne látky alebo na antigény. Pravidlom je, že táto tolerancia sa dá udržať iba vtedy, ak antigény stále prichádzajú do kontaktu s imunologickými bunkami. Pokial sa táto tolerancia stratí, tvoria sa autoprotilátlçy, t. j. dochádza k humorálnej imunitnej reakcii na protiendogénne tkanivo. Exaktná podstata pôsobenia TNF-or nie je celkom známa.Transplantáty môžu byt tkanivové alebo Orgánové, t. j. môže íst o prenos tkanív, ako sú tkanivá rohovky, kože,kosti (kostných úlomkov), ciev alebo zväzkov, orgánov ako sú obličky, srdce, pečeň, pľúca, pankreas alebo semenniky alebo jednotlivých buniek ako sú bunky Langerhansových ostrovčekov, o-bunky a pečeñove bunky, pričom najčastejšie ide o transplantáciu obličiek ako transplantovaných orgánov.Podľa stupňa príbuznosti medzi darcom a prijemcom rozlišujeme autotransplantáciu (prenos inej časti tela tomu istému jedincovi), izo-transplantáciu (prenos inému, geneticky identickému jedincovi) a alogěnnu transplantáciu(prenos inému jedincovi toho istého druhu). V závislostí od miesta pôvodu a transplantácie ďalej rozlišujeme homotopické transplantácie (prenos na rovnaké miesto) a heterotopické transplantácie (prenos na iné miesto). Uvedene transplantácie majú v modemej medicine významnú úlohu.Hlavným problémom pri transplantácii je odmietnutie štepu po transplantácii tkaniva, orgánu alebo bunky imunologickými obrannými reakciami príjemcu. Takéto odmietnutie štepu sa tiež nazýva reakcia hostiteľ - verzus - štep. lmunologická obranné. reakcia organizmu proti heteroproteínu má často za následok odmietnutie alebo rozpustenie štepov. Pri reakciách hostiteľ - verzus - štep sa môžu rozlišovat rôzne štádiá. Podľa odlišnosti medzi darcom a príjemcom prebieha táto reakcia rôznymi rýchlosťami, takžehovoríme o akútnej, subakútnej alebo chronickej reakcii. Akútne odmietnutie je sprevádzané reverzibilnou stratou implantátu (nekrotizáciou), čo je dôsledkom artrítídy alebo arteriózy v priebehu 48 hodín a nemôže sa ovplyvniť podávanim účinných látok. Subakútne odmietnutie sa prejavuje ako kríza odmietnutia od 12. dňa do 4. mesiaca s reverzibilnou funkčnou poruchou ako dôsledkom vaskulopatie transplantátu. Nakoniec, strata funkcie transplantátu ako dôsledok vaskulárnych zmien, ako je obliterácia artériopatie, ktoré prebiehajú počas týždňov alebo rokov a prakticky sa nemôžu ovplyvniť účinnými látkami, sa nazýva chronickým odmietnutím.Naopak, odmietnutie transplantátu proti príjemcovi, tzv. odmietnutie štep - verzus - hostiteľ, sa prejaví, pokial sa transplantuje imunokompetentne tkanivo, t. j. primáme pri transplantácii kostnej drene. Opät možno uviesť, že závažnost reakcie sa stupňuje a je v podstate podobná komplikáciám, plynúcim zreakcií hostiteľ - verzus - štep, len sa prejavuje arteriopatia a nekrózy.Aby sa takýmto reakciám, ktoré majú za následok odmietnutie, zabránilo, t. j. aby sa predišlo reakciám, ked sa odmieta štep hostiteľom (hostiteľ - verzus - štep) a reakciám, keď je hostiteľ odmietaný štepom (štep - verzus hostiteľ), sa vykonáva pri transplantačnej medicíne imunosupresia, t. j. zmiernenie normálnej imunitnej reakcie. Na tento účel sa často kombinujú antílymfaticke séra skortikosteroidmi a tzv. antimetabolitmi, napr. analógmi purínu, ako je ó-merkaptopurín a tioguanidín, ktoré ovplyvňujú syntézu nukleových kyselín a proteínov, a tým bránia deleniu buniek a proliferácii. Toto vedie kzniženiu produkcie protilátok a k zrniemeniu bunkovej imunitnej odpovede. lmunosupresíva, používané na terapiu, sú látky, ktoré zmenšujú alebo zmierňujú imunitnú reakciu vorganizme bud špecificky alebo nešpeciticky. Nešpeciñcké imunosupresíva sú cytostatiká, ako sú napr. alkylačné činidlá alebo antimetabolity.Okrem toho sú známe aktívne prísady, ktoré spôsobujú aspoň čiastočnú špecifickú imunosupresiu, ako sú kortikosteroidy, antiséra, protilátky FK-506, takrolimus, mykofenolátemofetil a primárne cyklosporíny, ako je cyklosporín A. Ako výsledok použitia modemých imunosupresiv, ktorých najdôležitejšími predstaviteľmi sú cyklosporíny, hlavne cyklosporin A, bolo možné zlepšit výsledky transplantácie dost badateľne, čo sa podarilo v niekoľkých posledných rokoch. V súčasnosti je pomer prežitia po jednom roku asi 60 pri transplantáciách pečene, asi 80 pri transplantáciách srdca a cez 90 pri transplantáciách obličiek.Poruchy autoimunity, pri ktorých endogénny imunitný systém atakuje endogénne orgány, tkanivá a bunky, sú porovnateľné s odmietavými reakciami štep - verzus - hostiteľ. Existujú tiež nežiaduce reakcie imunítného systému, ktoré sa dajú liečiť pomocou imunosupresív.Nebezpečenstvo pri použití imunosupresív spočíva v zmenšení obranyschopnosti tela, ktoré potom horšie odoláva infekčným chorobám a zvýšené riziko zhubných chorôb. Z tohto dôvodu je predmetom vynálezu poskytnúť farmaceutický prípravok, ktorý by sa mal používat vtransplantačnej medicíne, ktorý by sa mohol použiť na liečenie, hlavne na zníženie, zmiemenie a/alebo odstránenie odmietavých reakcií hostiteľ - verzus - štep a štep - verzus - hostiteľ, ale nemal by uvedenú nevýhodu.Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutický prípravok, ktorý by sa dal používat pri liečení autoimunitných chorôb, hlavne polyartritidy, roztrúsenej sklerózy, detskej cukrovky, Hashimotovej tyroiditídy, Graveho choroby, systemického Lupus erythematodes (SLE), Sjogrenovho syndrómu, zhubnej anémie a chronicky aktívnej ( lupoidnej) hepatitídy, bez nevýhod imunosupresíe.Uvedené ciele sa podľa vynálezu dosahujú použitím jedného alebo viacerých dialkylfumarátov na prípravu farmaceutických prípravkov na liečenie reakcií hostiteľ - verzus - štep a štep - verzus - hostiteľ a autoimunitných chorôb, predovšetkým vo forme mikrotabliet a mikropeliet obsahujúcich tieto dialkylfumaráty. Jednotlivé znaky a súčasti vynálezu sú podrobne popísané ďalej. Prípravky podľa vynálezu neobsahujú žiadne voľné fumárove kyseliny samotne.Je známe, že farmaceutické prípravky, ktoré podliehajú po podani biologickej degradácii, vstupujú do cyklu kyseliny citrónovej alebo sú súčasťou jeho jadra, zvyšujúceho jeho terapeutickú hodnotu - hlavne ak sú podávané vo vysokých dávkach - zmierňujú príznaky alebo celkom uzdravujú pacienta, ale pôsobia kryptogeneticky.Tak napriklad kyselina fumárová inhibuje rast Ehrlichovho nádoru u myši, znižuje toxický vplyv rnitomycínu C a aflatoxínu a preukazuje antipsoriatickú a antimikrobiálnu účinnosť. Pokial sa podala parenterálne, transdermálne a hlavne perorálne, došlo vždy kpripojeniu vysokých dávok kyseliny fumárovej alebo jej derivátov, známych ako dihydroxyfumárová kyselina, fumaramid a fumaronitril, ktoré majú takéto neprijateľné závažné vedľajšie účinky a vysokú toxicitu.Prekvapujúco, výskum vykonávaný prihlasovateľom ukázal, že metylhydrogenfumarát a metabolit dimetylfumarátu zo začiatku zvyšujú sekréciu endotoxínom stimulovaného TNF -a v ľudských jednojadrových bunkách periférnej krvi (ďalej tiež PBMC bunky z periphere blood mononuclear cells) a v izolovaných monocytoch. Okrem toho bol prihlasovatel schopný preukázať, že kyselina fumárová má vplyv na hematoglutináciu in vitro aj in vivo, čo je porovnateľné s podobným účinkom cyklosporínu.Prekvapujúco sa teraz zistilo, že dialkylfumaráty sú výhodné na prípravu fannaceutických prostriedkov na použitie pri transplantačnej medicíne a na terapiu chorôb autoimunity. Je to tým, že prostriedky obsahujúce tieto dialkylfumaráty prekvapujúco dovoľujú pozitívnu moduláciu imunitného systému pri reakciách hostiteľ - verzus - štep,štep - verzus - hostiteľ a pri iných chorobách autoimunity.Európska patentová prihláška 0 188 749 už opisuje deriváty kyseliny fumárovej a farmaceutické prostriedky, ktore ich obsahujú, na liečenie psoriázy. Farmaceutické prostriedky na liečenie psoriázy obsahujú zmes kyseliny fumárovej a iných derivátov kyseliny fumárovej, ktoré sú známe z DE-A-25 30 372. V týchto liekoch je obsah voľnej kyseliny fumárovej obligatómy.DE-A-26 21 214 opisuje liečivá, obsahujúce monoetylester kyseliny fumárovej a jej minerálne soli ako aktívne zložky prípravku na liečenie psoriázy. Publikácia Hautarzt(Dennatologist) (1987) 279 - 285 diskutuje o použití monoetylesteru kyseliny fumárovej vo forme solí. Farmaceutické prípravky, obsahujúce zmes solí monoalkylesteru kyseliny fumárovej a diesteru kyseliny fumárovej na liečenie psoriázy, psoriatickej artritídy, neurodermatitídy a enteritis regionalis Crohn sú známe z EP 0 312 697 B 1.V špeciálnom prípade sa ciele vynálezu dosahujú použitím jedného alebo viacerých dialkylfumarátov vzorcakde R 1 a R 2, ktoré môžu byt rovnaké alebo odlišné, nezávisle predstavujú lineárny, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený C 140 alkylový radikál, ktorý môže byť prípadne substituovaný halogénom (C 1, F, I, Br), hydroxy, CM alkoxy, nitro alebo kyano na prípravu farmaceutických prípravkov na použitie pri transplantačnej medicíne alebo na terapiu autoimunitných chorôb.Radikály Cme alkyl, výhodne CH, alkylové radikály,najvýhodnejšie C 5 alkyl radikály, sú napríklad metyl, etyl,n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl,cyklopentyl, Z-etylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, Vinyl, alyl, Z-hydroxyetyl, 2- alebo 3-hydroxypropyl, Z-metoxyetyl, metoxymetyl alebo 2- alebo S-metoxypropyl. Výhodne aspoň jeden z radikálov R, alebo R je C 5 alkyl, hlavne metyl alebo etyl. Výhodnejšie sú R 1 a R rovnake alebo rôzne C 15 alkylové radikály ako je metyl, etyl, n-propyl alebo terc-butyl, metyl a etyl, ktoré sú hlavne výhodné. Najvýhodnejšie sú R 1 a R 2 rovnaké a znamenajú metyl alebo etyl. Hlavne výhodné sú dímetylfumarát, metyletylfumarát a dietylfumarát.Dialkylfumaráty, ktoré sa majú používať podľa vynálezu, sa pripravujú postupmi známymi V odbore (pozri napr. EP 0 312 697).Výhodne sa aktívne prísady používajú na prípravu orálnych preparátov vo forme tabliet, mikrotabliet, peliet alebo granulátov, prípadne ako tobolky alebo vrecká. Preparáty vo forme mikrotabliet alebo peliet, prípadne plnené v tobolkách alebo vreckách, sú výhodne a sú tiež súčasťou podstaty tohto vynálezu. Orálne prípravky sa môžu dodávať s povlakom, ktorý sa rozpustí až V čreve. Tobolky môžu byt mäkké alebo tvrdé želatínové tobolky.Dialkylfumaráty, používané podľa tohto vynálezu, sa môžu použít samotné alebo ako zmes viacerých zlúčenín,prípadne vkombinácii sbežnými nosičmi a excipientmi. Množstvo, ktoré sa má použiť, sa spája takým spôsobom,aby prípravky, ktoré sa získavajú, obsahovali aktívnu zložku množstva, zodpovedajúceho 10 až 300 mg kyseliny fumárovej.Výhodné prípravky podľa vynálezu obsahujú celkove rrmožstvo 10 až 300 mg dimetylfumarátu a/alebo dietylfumarátu.Podľa výhodného vyhotovenia je veľkosť alebo stredný priemer peliet alebo mikrotabliet vrozmedzi od 300 do 2 000 um, hlavne v rozmedzí 500 až 1 000 m.Okrem reakcií štep - verzus - hostiteľ (pozri hore) sa môžu liečiť nasledujúce poruchy autoimunity polyartritída,roztrúsená skleróza, reakcia štep - verzus - hostiteľ, detská cukrovka, Hashimotova tyroiditída, Graveho choroba, systernický Lupus erythematodes (SLE), Sjogrenov syndróm,zhubná anémia a chronická aktívna (lupoidná) hepatitída. Autoimunitné choroby v širokom zmysle tiež zahmujú psoriázu, psoriatickú artritídu, neurodermatitídu a enteritis regionalis Crohn.Okrem prípravku na perorálne podávanie vo forme mikropeliet, mikrotabliet, toboliek (ako sú tobolky z pevnej a tvrdej želatíny), citovaných granulátov a tabliet sú vhodnými farmaceutickými prípravkami tiež prípravky na kutánne a transdermálne podávanie vo forme mastí, náplastí,tekutých krémov alebo kúpacich prípravkov a na parenterálne podávanie vo forme vodných mikrodisperzíi, emulzií olej vo vode alebo olejovitých roztokov na rektálne podávanie supozitórií alebo mikroklystírov. Farmaceutické prípravky vo forme mikrotabliet alebo mikropeliet sú výhodné na terapiu všetkých autoimunitných chorôb, ktoré sú uvedené vrátane psoriázy, psoriatickej artritídy, neurodemtatitídy a enteritis regionalis Crohn a sú tiež súčasťou podstaty tohto vynálezu.Liečenie pomocou prípravkov podľa vynálezu na báze dialkylfumarátov sa môže tiež vykonávať v kombinácii sjedným alebo viacerými prípravkami v zhode sterapiou troma látkami, ktorá sa zvyčajne používa pri transplantáciách orgánov alebo s cyklosporínom A samotným. Na tento účel môžu prípravky, ktoré sa podávajú, obsahovat kombináciu účinných zložiek v známych dávkach alebo množstvách. Podľa toho potom môže terapia pozostávat z kombinácie paralelných podávaných separátnych pripravkov, pričom sa môže postupovat rovnakými alebo rôznymi metódami podávania. Prípadne, pokiaľ sa dávka účinnej látky podľa vynálezu podáva v kombinácii alebo s použitím prípravnej látky, ktorá sa pridáva navyše kdávke derivátu kyseliny fumárovej podľa vynálezu, sa môže dávka výhodne znížiť.V inom uskutočnení sa alternuje terapia látkou s imunosupresívnym účinkom, ako je cyklosporín V určitom poradí, s aplikáciou uvedeného dialkylfumarátu. To znamená, že aplikácia derivátov kyseliny fumárovej,ako je definovaná, počas jedného alebo viacerých týždňov môže nasledovať po cyklosporínovej terapii, ktorá môže trvať jeden alebo viacero týždňov. To umožňuje znížiť dávkovanie cyklosporínu A, čo má výsledne za následok výrazné zníženie stupňa vedľajších účinkov pri dlhodobej terapíi.Podávaním dialkylfumarátov vo forme mikrotabliet,ktoré sú výhodné, sa môžu vedľajšie účinky a dráždenie zaživacieho traktu, ktoré už sú znížené pri použití bežných tabliet, ktoré sa podávajú, ale ešte sa v malom množstve pozorujú, znížiť použitím derivátov a solí kyseliny fumárovej.Dá sa predpokladať, že pri podávaní bežných tabliet sa tabletové prísady uvoľňujú v čreve v koncentrácii, ktorá je príliš vysoká, čo spôsobuje lokálne dráždenie črevnej sliznicovej membrány. Toto lokálne dráždenie má za následok rýchle uvoľnenie veľmi vysokých koncentrácii TNF -ot, ktoré môžu byt zodpovedné za zažívacie ťažkosti, ako za vedľajšie účinky. Vprípade aplikácie entericky potiahnutých mikrotabliet v tobolkách možno na druhej strane dosiahnuť veľmi nízke lokálne koncentrácie účinných zložiek v črevných epitelových bunkách. Mikrotablety sa postupne uvoľnia v žalúdku a pokračujú do tenkého čreva peristaltickými pohybmi, takže distribúcia účinných zložiek sa tým zlepší. To znamená, že entericky potiahnuté mikrotablety v rovnakých dávkach sú distribuované už v žalúdku a prejdú do čreva v množstvách, ktoré uvoľňujú účinné zložky v menších množstvách. Tým sa dá odstrániť lokálne dráždenie buniek črevneho epitelu a uvoľňovanie TNF-Ct. Dá sa predpokladať, že toto má za následok zlepšenie tolerancie mikrotabliet v zažívacom trakte v porovnaní s bežnými tabletami.Okrem toho sa resorpcia zlepší, pretože dialkylfumaráty, ktoré sa majú používat podľa vynálezu, nie sú aktívnou prísadou samotnou, ale tzv. prodrogou, ktorá sa musí na aktívnu latku premeniť až V tele pacienta.Na účely ilustrácie použitia podľa vynálezu sú ďalej uvedené rôzne príklady prípravy výhodných látok.V podstate sa dajú pripraviť orálne prípravky podľa vynálezu vo forme tabliet alebo mikrotabliet klasickými tabletovacími postupmi. Namiesto takýchto klasických tabletovacích postupov sa dajú použit na prípravu tabliet ine metódy, ako je priame tabletovanie a spôsoby prípravy pev ných disperzií, ktoré sa vykonávajú s použitím tavenia a ďalej tiež s použitím metódy rozprašovacieho sušenia.Tablety môžu byt vybavené enterickým povlakom. Enterický povlak sa môže aplikovat v klasickej poťahovacej panvici alebo sa môže nastrekovať na tabletu alebo sa môže aplikovat vo fluidnom lôžku, v špeciálnom zariadení. Tableta sa môže tiež vybavit povlakom filmu.Príprava entericky potiahnutých mikrotabliet v tobolkách,obsahujúcich 120,0 mg dimetylfumarátu, čo zodpovedá 96 mg kyseliny fumárovejS použitím nutných ochranných prostriedkov (dýchacia maska, rukavice, ochranné návleky atď.) sa rozdrví 12,000 kg dimetylfumarátu, premieša sa a homogenizuje sa sitom 800. Potom sa pripraví zmes excipientov, ktorá je nasledujúca 17,50 kg derivátu škrobu (STA-RXR 1500), 0,30 kg mikrokryštalickej celulózy (AvicelR PH 101), 0,75 kg PVP(Kollidonk 120), 4,00 kg Primogeluk, 0,25 kg koloidnej kyseliny kremíčitej (Aerosilk). Aktiwia zložka sa pridáva do celej práškovej zmesi, potom sa zmes mieša, homogenizuje sa na sito 200, spracuje sa bežným spôsobom s prísadou 2 vodného roztoku polyvidónpyrolidónu (Kollidonk (25),aby sa získal granulât spojiva a potom sa mieša v suchom stave vonkajšou fázou. Uvedená vonkajšia fáza pozostáva z 0,50 kg stearátu horečnatého a 1,50 kg mastenca.Potom sa prášková zmes zlisuje vbežnom zariadení,čím sa získajú konvexné tablety, ktoré majú hmotnosť 10,0 mg a priemer 2,0 mm.Kvôli dosiahnutiu odolnosti proti žalúdočnej kyseline sa rozpustí roztok 2,250 kg ilalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP, PharmacoatR HP 50) vdieloch vzmesi nasledujúcich rozpúšťadiel 13,00 l acetónu, 13,501 etanolu(94 hmotn., denaturovaný 2 ketón) a 1,50 l demineralizovanej vody. Ako zmäkčovadlo sa použije ricínový olej(0,240 kg), ktorý sa pridáva, aby sa skončilo rozpúšťanie a aplikuje sa po častiach na jadrá tabliet bežným spôsobom.Po skončení sušenia sa vo forme filmu v rovnakom zariadení aplikuje suspenzia s nasledujúcom zložením 0,340 kg mastenca, 0,400 kg oxidu titánového Cronus RN 56,0,342 kg farbeného roztoku L-Rot-lack 86837, 4,800 kg Eudragitu E 12,5 a 0,120 kg polyetylénglykolu 6000, pH ll X 1 v roztoku zmesi s nasledujúcim zložením 8,170 kg Z-propanolu, 0,200 kg demineralizovanej vody a 0,600 kg glyceríntriacetátu (Triacetin).Potom sa tieto entericky potiahnuté mikrotablety plnia do toboliek z tvrdej želatíny pri hmotnosti netto 400 mg a uzatvoria sa.Príprava entericky potiahnutých mikrotabliet vtobolkách, obsahujúcich 120,0 mg dimetylfumarátu, čo zodpovedá 96 mg kyseliny fumárovej12,000 kg dimetylfumarátu sa rozomelie a homogenizuje ako v predchádzajúcom pripade. Potom sa pripraví zmes excipientov s nasledujúcim zložením 23,20 kg mikrokryštalickej celulózy (AvicelR PH 200), 3,00 kg sodnej solí kroskarmelózy (AC-Dí-SOL-SDJI l), 2,50 kg mastenca, 0,10 kg bezvodého oxidu kremičitého (AerosilR) a 1,00 kg steatátu horečnatého. Účinná zložka sa potom pridá do celého objemu práškovej zmesi a mieša sa k homogenizácii. Potom sa metódou priameho tabletovania prášková zmes zlisuje do konvexných tabliet, ktoré majú celkovú hmotnost 10,0 mg a priemer 2,00 mm.Potom sa pripraví roztok 0,94 kg EudragituR L v izopropanole, ktorý ďalej obsahuje 0,07 kg dibutylftalátu. Tento roztok sa rozprašuje a nastrekuje na tabletové jadrá.Potom sa pripraví disperzia 17,32 kg Eudragitu L D-55 a zmes 2,80 kg mikronizovaného mastenca, 2,00 kg Macrogolu 6000 a 0,07 kg dimetikonu vo vode a opäť sa nastrieka na jadra.Ako ďalšie sa entericky potiahnuté mikrotablety plnia do tvrdých želatínových toboliek, pričom netto hmotnosť je 650 mg a uzatvoria sa.5,000 kg dimetylfumarátu sa rozomelie a homogenizuje sa ako v predchádzajúcom prípade. Ďalej sa pripravia 2 l 20 (hmotn./obj.) polyvinyl-pyrolidónu rozpusteného v etanole (Kollidon K-30). 7,250 kg nepotiahnutých peliet sa potom poťahuje časťou roztoku Kollidonu K-30 kým sa stane mieme vlhkým. Potom sa pridá aktívna látka vpodieloch, až sú pelety suché. Tento postup zvlhčovania/sušenia pokračuje, kým sa nepridá všetka aktívna látka. Potom sa pelety točia, kým nie sú úplne suché.Na to sa pelety plnia do toboliek z tvrdej želatínyPríprava entericky potiahnutých toboliek, obsahujúcich 110,0 mg dimetylfumarátu, čo zodpovedá 88 mg kyseliny fumárovej11,000 kg dímetylfumarátu sa intenzívne mieša v zmesi, ktorá pozostáva zo 14,000 kg škrobu, 5,65 kg laktózy, 2,00 kg mikrokryštalickej celulózy (AvicelR), 1,00 kg polyvinylpyrolidónu (KollidonR 25) a 2,443 kg Primogeluk a pri dodržaní nevyhnutných bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranné návleky) sa homogenizuje najemnosť sita 800.(KollidonR K 25) sa celá prášková zmes spracuje na spojivový granulát bežným spôsobom a mieša sasvonkajšou fázou za sucha. Uvedená vonkajšia fáza pozostáva z 0,350 kg koloidnej kyseliny kremičitej (AerosilR), 0,500 kg stearátu horečnatého a 1,500 kg mastenca. Homogénna zmes sa plní do vhodných toboliek v množstvách po 400 mg a tieto tobolky sa potom vybavia enterickým povlakom, ktorý pozostáva z hydroxypropylmetylstearátu celulózy a ricínového oleja a zmäkčovadla, pričom sa postupuje bežným spôsobom. Namiesto použitia toboliek z tvrdej želatíny sa môže produkt tiež plniť do vhodných entericky potiahnutých toboliek, pozostávajúcich zo zmesi acetátu ltalátu celulózyV porovnaní s látkami podľa doterajšieho stavu techniky ako je cyklosporín, ktorý môže spôsobovať závažné poruchy obličiek alebo choroby lymfoproliferatívneho systému, je terapia derivátmi kyseliny fumárovej uvedených podľa vynálezu pri indikáciách len vzácne sprevádzaná závažnými vedľajšími účinkami.Medzi iným je potrebné uviesť, že imunosupresívny účinok cyklosporínu je spôsobený inhibíciou tvorby buniek Thl. Ako preukázal prihlasovatel pri experimentoch in vitro, fumaráty spôsobujú posun cytokínového typu Thl na cytokínový typ Th 2.Hlavne z hľadiska toho, že dlhodobá terapia a prevencia, ktoré sú vždy nutné pri reakciách štep - versus - hostiteľ a hostiteľ - versus - štep alebo iných poruchách autoimunity, ako je roztrúsená skleróza, je neočakávaný účinok pri použití látok podľa vynálezu maximálne zaujímavý. Pri kombinačnej terapii cyklosporínu sderivátmi kyseliny fumárovej môžu byt toxické vedľajšie účinky predchádzajú cich uvedených zlúčenín nečakane znížené vo veľmi výraznom stupni. Ďalej, použitie zlúčenín podľa vynálezu je tiež preukázateľné pri náhrade kortikosteroidovej terapie pri poruchách autoimunity, o ktorej je známe, že je sprevádzaná závažnými vedľajšími účinkami.1. Použitie jedného alebo viacerých dialkylfumarátov na prípravu farmaceutického prípravku na liečenie reakcií hostiteľ - verzus - štep alebo reakcií štep - verzus - hostiteľ pri transplantácii orgánu alebo bunky.2. Použitie jedného alebo viacerých díalkylfumarátov na prípravu farmaceutického prípravku na liečenie chorôb autoimunity, vybraných zo skupiny, do ktorej patrí detská cukrovka, Hashimotova tyroiditída, Graveho choroba, systemický Lupus erythematodes (SLE), Sjogrenov syndróm,zhubná anémia a chronická aktívna (lupoidná) hepatitída.3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2 jedného alebo viacerých dialkylfumarátov vzorcakde R, a R 2, ktoré môžu byt rovnaké alebo rôzne, nezávisle znamenajú lineámy, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtcný C 140 alkylový radikál, ktorý môže byt prípadne substituovaný halogénom (Cl, F, I, Br), hydroxyskupinou, CM alkoxylom, nitroskupinou alebo kyanoskupinou na prípravu farmaceutického prípravku na použitie v transplantačnej medícíne alebo na liečenie chorôb autoimunity, vybraných zo skupiny, do ktorej patrí detská cukrovka, Hashimotova tyroiditída, Graveho choroba, systemický Lupus erythematodes (SLE), Sjogrenov syndróm, zhubná anémia a chronická aktívna (lupoidná) hepatitída.4. Použitie podľa nároku 3, kde R, a R 2 sú metyl, etyl,n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl,cyklopentyl, 2-etylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, alyl, 2-hydroxyetyl, 2- a/alebo 3-hydroxypropyl, Z-metoxyetyl, metoxyetyl alebo 2- alebo S-metoxypropyl.5. Použitie podľa nároku 3 alebo 4, v y z n a č u j ú c e s a tý m , že R, a R 2 sú zhodné a predstavujú metyl alebo etyl.6. Použitie podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 5, pri ktorom účinné zložky sú forrnulované do orálneho prípravku vo forme tabliet, mikrotabliet, peliet alebo granulátov,prípadne do toboliek alebo vreciek.7. Použitie podľa nároku 6, v y z n a č u j ú c e s a t ý m , že veľkosť alebo stredný priemer peliet alebo mikrotabliet je v rozmedzí 300 až 2 000 m.8. Použitie podľa nárokov 1 až 7, v y z n a č u j ú c e s a t ý m , že prípravok je umiestnenýv tobolkách z mäkkej alebo tvrdej želatíny.9. Použitie podľa akéhokoľvek z nárokov l až 8, keď prípravok obsahuje množstvo aktívnej prísady, ktoré zodpovedá 10 až 300 mg kyseliny fumárovej.10. Použitie podľa nárokov 6 až 9, v y z n a č u j ú c e s a t ý m , že dávkové jednotky účinnej látky sú vybavené povlakom, ktorý sa rozpúšťa v črevách.1 1. Použitie podľa akéhokoľvek z nárokov l až 5,vyzn ačujúce sa tý m,žeúčinnélátkysapoužijú vo forme prípravkov na kutánne a transdermálne podávanie, prípravkov na parenterálne podávanie a príprav

MPK / Značky

MPK: A61K 31/185, A61P 37/00

Značky: farmaceutického, přípravků, použitie, dialkylfumarátov, farmaceutický, viacerých, prípravok, jedného, výrobu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-285601-pouzitie-jedneho-alebo-viacerych-dialkylfumaratov-na-vyrobu-farmaceutickeho-pripravku-a-farmaceuticky-pripravok.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie jedného alebo viacerých dialkylfumarátov na výrobu farmaceutického prípravku a farmaceutický prípravok</a>

Podobne patenty