Derivát benzofuránu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Číslo patentu: 284862

Dátum: 27.12.2005

Autori: Bathe Andreas, Böttcher Henning, Helfert Bernd, Schuster Kurt

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Derivát benzofuránu všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 4-R3-piperazinylovú skupinu, R3 skupinu benzylovú alebo skupinu chrániacu aminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho od alifatických, arylalifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín odvodenú acylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu a arylalkyloxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkoxymetylovú skupinu a arylalkylovú skupinu, X skupinu CN, COOH, COOA, COOPh alebo CONR4R5, R4 a R5 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo benzylovú skupinu, A alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a jeho farmaceuticky vhodné soli. Vynález sa takisto týka spôsobu výroby tohto derivátu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derivátu benzofuránu, pôsobiaceho na centrálny nervový systém, ktorý je použiteľný ako medziprodukt na prípravu ďalších farmaceutický účinných zlúčenín, a spôsobu prípravy tohto derivátu.Podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu sú z literatúry známe. Príkladne sa uvádzajú svetový patentový spis číslo W 0 95/33720 Joumal of Organic Chemistry, Bd. 28, Nr l,1963, str, 2744 až 2745 Helvetica Chimica Acta Bd. 31,1948, str. 75 až 77 Collection of Czechoslovack Chemical Communications, Bd. 38, Nr. l, 1973, str. 1165 až 1167 nemecký patentový spis číslo DE 4333254 a európsky patentový spis číslo EP 0 648 767. Napriek tomu sa však venuje stále úsilie vývoju nových zlúčenín, ktoré by boli osobitne vhodné ako medziprodukty na prípravu liečiv aj priamo použiteľné ako účinné látky na výrobu farmaceutických prostriedkov.Podstatou vynálezu je derívát benzofuranu všeobecné ho vzorca (l)R 4-R 3-piperazinylovú skupinu, R 3 skupinu benzylovú alebo skupinu chrániacu aminoskupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho od alifatických, arylalifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín odvodenú acylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu a arylalkyloxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkoxymetylovú skupinu a arylalkylovú skupinu,X skupinu CN, COOl-l, COOA, COOPh alebo CONRÄRS,R a R 5 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo benzylovú skupinu, A alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, a jeho farmaceutický vhodné soli.S prekvapením sa totiž zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (l) a ich farmaceutický vhodné soli sú dôležitými medziproduktmi na výrobu liečiv a súčasne majú užitočné farmakologické vlasmosti, vykazujú najmä pôsobenie na centrálny nervový systém.Podstatou vynálezu sú teda deriváty benzofuránu hore definovaného všeobecného vzorca (l) a ich farmaceutický vhodné soli.Skupiny symbolu R 1, R 3, R 4, R 5, X, A, Ph, vo všeobecných vzorcoch majú vždy uvedený význam, pokial to nie je uvedené inak.Vo všeobecných vzorcoch znamená A alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, výhodne s l, 2 alebo 3 atómami uhlíka, najmä skupinu metylovú alebo etylovú, ďalej propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, ďalej tiež butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú alebo terc-butylovú skupinu.Symbol Ph znamená fenylovú skupinu.Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, ked je požadovaná reakcia na inom mieste molekuly uskutočnené. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po požadovanej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkost rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s l až 20 a najmä s l až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina sa tu vždy rozumie v najširšom slova zmysle. Zahmuje acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylovej, aryloxykarbonylovej a predovšetkým aralkoxykarbonylovej. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina aralkanoylově ako fenylacetylová skupina aroylové ako benzylová alebo toluylová skupina aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ) (karbobenzoxykarbonylová nazývaná tiež Z skupina), 4-metoxybenzyloxykarbonylová a 9-tluórfenylmetoxykarbonylová (FHOC) a arylsulfonylové ako 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylová skupina (Mtr). Výhodnými skupinami, chraniacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr,ďalej CBZ a FMOC.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mat jedno alebo niekoľko chirálnych centier a môžu byt preto v rôznych stereoizomérnych formách. Všeobecný vzorec (l) zahŕňa všetky tieto formy.Spôsob prípravy derivátov benzofuránu všeobecného vzorca (l) spočíva podľa vynálezu v tom, že sa mení zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená R l-piperazinylovú skupinu, zavedením skupiny chrániacej aminoskupínu, na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej znamená R 4-R 3-piperazinylovú skupinu, kde má R 3 uvedený význam,alebo sa meni zlúčenina všeobecného vzorca (l), kde znamená X COOA skupinu, kde má A uvedený význam, na zlúčeninu všeobecného vzorca (l), kde znamená X skupinu CONR 4 R 5,kde má R 4 a R 5 uvedený význam,alebo sa mení zásada všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou na svoju soľ.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) a tiež východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané V literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa ihneď nechávajú ďalej reagovat na zlúčeniny všeobecného vzorca (I).Je však tiež možné nechavat zlúčeniny reagovat V prítomnosti inemiého rozpúšťadla.Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, LZ-dichlóretánalebo tetrachlórrnetán, chloroform alebo dichlórmetán alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter(diglyme) ketóny ako acetón alebo butanón amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF) nitrily ako acetonitril sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO) sírouhlík organické karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nítrobenzén estery ako etylacetát. Okrem toho sú tiež vhodné zmesi týchto rozpúšťadiel.Priaznivá môže byt prísada činidla viažuceho kyselinu,ako sú napríklad hydroxidy, uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín alebo iné soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín so slabými kyselinami, výhodne soli draselné, sodné alebo vápenaté, alebo prísada organických zásad, ako sú trietylamin, dimetylarnin, pyrídín alebo chinolín alebo nadbytok amínovej zložky. Reakčný čas je podľa zvolených podmienok niekoľko minút až 14 dní a reakčná teplota je 0 až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.Zlúčeníny všeobecného vzorca (I), ktoré majú miesto skupiny symbolu R nitroskupinu, sa menia na zlúčeniny všeobecného vzorca (l), kde znamená R 1 aminoskupinu,výhodne plynovým vodíkom v prítomnosti katalyzátora prechodového kovu (napriklad hydrogenáciou v pritomnosti Raney-niklu alebo paládia na uhlí) v inertnom rozpúšťadle, ako je metanol a etanol.Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R 1 1-piperazinylovú skupinu, na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R 1-R 3-piperazinylovú skupinu, sa uskutočňuje známymi spôsobmi, ktoré sú opisané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) napríklad na alkyláciu alebo acyláciu amínov, a to v reakčných podmienkach, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné, Pritom sa môžu tiež používat známe, tu bližšie neopisované varianty.Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená X karboxylovú skupinu, na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená X skupinu COOA, COOPh,COOCHzPh, COOPy alebo CO-Het skupinu, sa uskutočňuje známymi spôsobmi, ktoré sú opísane v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie, Georg-Thierae Verlag,Stuttgart) pre také esteriñkácie alebo amidácie, a to sa reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používat známe, tu bližšie neopisované varianty.Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (l), kde znamená X skupinu COOA na zlúčeninu všeobecného vzorca(I), kde znamená X skupinu COOH, sa vykonáva napríklad roztokom hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného vo vode alebo v zmesi vody a tetrahydrofuránu alebo v zmesi vody a dioxánu pri teplote 0 až 100 °C.Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená X kyanoskupinu, skupinu COOH, COOA, COOPh,COOCHZPh, COOPy alebo CO-Het skupinu na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde znamená X skupinu CONRR 5, sa vykonáva napríklad reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca HCONR 4 R 5, kde majú R a R 5 hore uvedený význam, V inertnom rozpúšťadle prípadne za prísady zásady. Ako zásada sa používa napriklad alkoholát draselný alebo sodný, napríklad metylát, etylát alebo terc-butylát draselný alebo sodný.Odštepovanie skupiny R 3 zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa uskutočňuje podľa použitej chrániacej skupiny účelne kyselinou triíluóroctovou alebo peroxychlorovodikovou, avšak tiež použitím iných silných anorganických kyselín, ako sú kyselina chlorovodiková alebo kyselina sírová, alebo silných organických karboxylových kyselín, ako sú kyselina trichlóroctová alebo ako sú sulfónovć kyseliny, napríklad kyselina benzénsulfónová alebo p-toluénsulfónová. Prítomnosť inertného rozpúšťadla je možná, avšak nie vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sa hodia výhodne organické, napriklad karboxylové kyseliny, ako sú kyselina octová, étery, ako tetrahydrofurán alebo dioxán,amidy, ako dimetylfonnamid, halogénované uhľovodíky,ako dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako metanol, etanol alebo izopropanol, ako tiež voda. Okrem toho sa môžu používať zmes uvedených rozpúšťadiel. Kyselina triíluóroctová sa používa výhodne v nadbytku bez prísady ďalšieho rozpúšťadla, kyselina peroxychlorovodíková vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 kyseliny peroxychlorovodikovej v pomere 9 l. Reakčná teplota je výhodne približne 0 až približne 50 °C, výhodne 15 až 30 °C.Skupina BOC sa odštepuje výhodne spracovaním triíluóroctovou kyselinou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30 °C.Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako paládium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sa hodia hore uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylfomiamid. Hydrogenolýza sa spravidla uskutočňuje pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až l MPa.Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú sol s kyselinou napríklad reakciou ekvimolámeho množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle ako V etanole a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodiková alebo bromovodiková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná,sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírove kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová,propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová,pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná,benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, Z-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naŕtaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používat na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).Na druhej strane môžu zlúčeniny všeobecného vzorca(I) so zásadami (napríklad s hydroxidom alebo s uhličitanom sodným alebo draselným) poskytovať zodpovedajúce soli s kovom, najmä s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo zodpovedajúce amóniovć soli.Zlúčeníny všeobecného vzorca (I) je možné použit ako medziprodukty na pripravu liečiv. Zodpovedajúce liečivású opísané napríklad v nemeckom patentovom spise DE 4333254.Zlúčeníny všeobecného vzorca (I) je možné predovšetkým použit ako medziprodukty na prípravu l-4-(5-kyánindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-5-yl)piperazínu a jeho solí, pri ktorom sa nitruje kyselina 2-(2-formylfenoxy)octová, získaná kyselina 2-(2-formyl-4-nítrofenoxy)octová sa cyklizuje, takto získaná kyselina S-nitrobenzofurán-Z-karboxylová sa exterifikuje, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (III)kde znamená X skupinu COOA, COOPh alebo COOCHZPh, sa redukuje, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená R aminoskupinu a X skupinu COOA, COOPh alebo CO 0 CH 2 Ph, sa mení na adičnú soľ s kyselinou, táto adičná soľ s kyselinou sa necháva reagovat s adičnou soľou s kyselinou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) HMCHZCHZXI) (II), kde znamenáX atóm chlóru, brómu alebo jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu, funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu,za získania derivátu piperazínu všeobecného vzorca (IV)kde znamená X skupinu COOA, COOPh alebo COOCHZPh, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca(IV) sa mení na svoju adičnú soľ s kyselinou, takto získaná zlúčenina sa necháva reagovať so zlúčeninou, ktorá je vhodná pre zavedenie skupiny chrániacej aminoskupinu,takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V)kde znamená R 3 známu skupinu na chránenie aminoskupiny a X má uvedený význam, sa mení na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI)kde má R 3 hore uvedený význam,takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa odštiepením skupiny chráníaeej aminoskupinu premieňa na 5-(1-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamid alebo na jeho adičnú soľ s kyselinou a 5-(l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamid alebo jeho adičná soľ s kyselinou sa necháva reagovat s 3-(4-chlórbutyl)-5-kyánindolom za získania 1-4-(5-kyáníndol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-S-yl)piperazinu, ktorý sa prípadne mení na adičnú soľ s kyselinou. 3-(4-ChlórbutyD-S-kyánindol je známy z nemeckého patentového spisu číslo DE 4101686, l-4-(5-kyánindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofurán-S-ybpiperazín je známy z nemeckého patentového spisu číslo DE 4333254. Zlúčeníny všeobecného vzorca (I) je možné použit ako medziprodukty na syntézu liečiv, ktoré vykazujú pôsobenie na centrálny nervový systém. Zlúčeníny všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky vhodné soli je možné použiťna výrobu farmaceutických prostriedkov najmä nechemickou cestou. Za týmto údelom sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spracovávajú s aspoň jedným pevným, kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne spolu s jednou alebo s niekoľkými ďalšími účinnými látkami na vhodnú dávkovaciu formu.Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo ich farmaceutický prijateľné soli spočívajú v tom, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (l) a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.Tieto prostriedky sa môžu používat ako liečivá V humánnej a vo veterinámej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (l), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktôza alebo škroby,stearan horečnatý, mastenec, lanolín a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeníny podľa vynálezu sa tiež môžu lyoñlizovat a získané lyoñlizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovat a/alebo môžu obsahovat pomocné látky, ako sú lubrikačné činidlá,konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbiva, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne, môžu obsahovat ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.Zlúčeníny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na liečbu chorôb.Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamenáPrípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa nastavuje hodnota pH na 2 až 10,reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organíckej fázy síranom sodným, filtrácia, odpareníe a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Hodnoty Rf sú na silikagéli. Teploty sa vždy uvádzajú v °C.Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického rozpracovania.Hydrogenuje sa roztok 2,3 g etylesteru kyseliny 5-nitrobenzofurán-2-karboxylovej v 60 ml metanolu v prítomnosti Raney-niklu. Katalyzátor sa odñltruje a roztok sa zahustí. Po obvyklom spracovaní sa získa etylester kyseliny 5-aminobenzofurán-Z-karboxylovej, Rf 0,1 (systém dichlórmatán/etanol 9,5 0,5), hydrochlorid má teplotu topenia 246 až 248 °C.Roztok 2,05 g etylesteru kyseliny S-aminobenzofurán-Z-karboxylovej v 80 ml dichlórmetánu sa zmieša s 1,5 g N,N-bis-(2-chlóretyl)amínu a mieša sa počas 10 hodín. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa etylester kyseliny 5-(1-piperazinyl)benzofurán-Z-karboxylovej, Rf 0,55Roztok 1 g etylesteru kyseliny 5-(l-piperazinyl)benzofurán-Z-karboxylovej v 50 ml tetrahydroñiránu sa mieša počas troch hodín s 1 g di-tercabutyldikarbonátu. Po obvyklom spracovaní sa získa etylester kyseliny 5-(4-terc.-butyloxykarbonyl-l-piperazinyl)-benzofurán-2-karboxylovej s teplotou topenia 116 až 118 °C.Roztok 3 g etylesteru kyseliny 5-(4-terc.-butyloxykarbonyl-1-piperazinyl)benzofurán-2-karboxylovej v 100 ml N-metylpyrolidónu sa mieša s 1 g formamidu a s 3 g nátriumalkoholátu počas piatich hodín. Po obvyklom spracovaní sa získa 5-(4-terc.-butyl-oxykarbonyl-l-piperazinyl)benzofurán-Z-karboxamid s teplotou topenia 198 až 200 °C.Roztok l g etylesteru kyseliny 5-(1-piperazinyl)benzofurán-Z-karboxylovej v 50 ml dichlónnetánu sa zmieša s l g benzylchloridu a mieša sa počas dvoch hodín. Spracovaním obvyklým spôsobom sa získa etylester kyseliny 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)benzofurán-Z-karboxylovej s teplotou topenia 219 až 222 °C.Rozpustí sa l g 5-(4-terc.-butyloxykarbonyl-1-piperazinyl)-benzofurán-Z-karboxamidu v 50 ml metanolickej kyseliny chlorovodikovej a mieša sa počas jednej hodiny. spracovaním obvyklým spôsobom sa získa 5-(l-piperazinyl)benzofurán-2-karboxamid s teplotou topenia 252 až 255 °C.Nasledujúce príklady bližšie objasňujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.Roztok 100 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (l) a 5 g dinátriurrthydrogenfosfátu v 3 litroch dvakrát destilovanej vody sa nastaví na hodnotu pH 6,5 2 N kyselinou chlorovodíkovou, sterilne sa sñltruje a plní sa do injekčných fiol a lyofilizuje sa za sterilných podmienok, fioly sa uzatvoria sterilným spôsobom. Každá injekčná ñola obsahuje 5 mg účinnej látky.Roztopí sa 20 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca(I) so 100 g sójového lecítínu a s 1400 g kakaového masla,zmes sa leje do foriem a nechá sa schladnút. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu,28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplni sa na jeden liter a sterilizuje sa ožíarením. Roztok sa používa vo forme očných kvapiek.Zmieša sa 500 mg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.Zmes l kg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I),4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearanu horečnatého sa lisovaním spracuje na tablety známym spôsobom, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa potom známym spôsobom opatria povlakom zo sacharózy,zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.2 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa plní známym spôsobom do tvrdých želatínových kapsúl tak, aby každá kapsula obsahovala 20 mg účinné látky.Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilne filtruje, plní sa do ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a za sterilných podmienok sa uzavrie. Každá arnpulka obsahuje 10 mg účinnej látky.Derivát benzofuránu ako účinná látka na výrobu farmaceutických prostriedkov pre humánnu a veterinárnu medicínu, najmä na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému a vhodný ako medziprodukt na prípravu ďalších farmaceuticky užitočných zlúčeníni1. Derivát, benzofuránu všeobecného vzorca (l) H R 1 (I) , X OR 4-R 3-piperazinylovú skupinu, R 3 skupinu benzylovú alebo skupinu chrániacu aminoskupínu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho od alifatických, arylalifatických, aromatických alebo heterocyklickýeh karboxylových alebo sulfónových kyselín odvodenú acylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu a arylalkyloxykarbonylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkoxymetylovú skupinu a arylalkylovú skupinu,x skupinu CN, COOH, COOA, COOPh alebo CONR 4 R 5,R a R 5 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo benzylovú skupinu, A alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, a jeho farmaceutický vhodné solí.2. Derivát benzofuránu podľa nároku l, ktorým je

MPK / Značky

MPK: C07D 307/00, C07D 405/00, A61K 31/34

Značky: obsahuje, prostriedok, spôsob, ktorý, derivát, přípravy, farmaceutický, benzofuránu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-284862-derivat-benzofuranu-sposob-jeho-pripravy-a-farmaceuticky-prostriedok-ktory-ho-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát benzofuránu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje</a>

Podobne patenty