Farmaceutická formulácia a spôsob jej výroby

Číslo patentu: 284811

Dátum: 14.11.2005

Autori: Klokkers Karin, Fischer Wilfried, Kutschera Marion

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutická formulácia zahrnujúca alebo pozostávajúca z benzimidazolového derivátu ako aktívnej zložky a ako excipientov
najmenej jedného cyklodextrínu a najmenej jednej aminokyseliny.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka stabilných farmaceutických formulácií obsahujúcich na vlhkost a proti kyselinám citlive deriváty benzimidazolu (napr. omeprazol), ako farmaceuticky aktívnu zložku, kombinovane s aminokyselinami a cyklodextrínmi ako excipíentmi, a spôsobu prípravy takých farmaceutických formulácií.Omeprazol 5-metoxy-2-2(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl-metyl-sulfinyl-lH-benzimidazol je účinným inhibítorom sekrécie žalúdočnej kyseliny a má silnú protivredovú aktivitu. Je známe, že sa omeprazol pri kyslom a neutrálnom pH rýchlo rozkladá. Okrem toho vlhkosť, organické rozpúšťadlá a UV žiarenie urýchľujú tiež degradáciu omeprazolu a spôsobujú V roztoku rovnako ako V tuhej forme zmenu farby látky. Napríklad vo vodnom roztoku s hodnotou pH pod 4 má omeprazol polčas rozpadu 10 minút, zatiaľ čo pri pH 6,8 18 hodín a pri pH l l 300 dní M. Mathew a spol., Drug. Dev. 1 nd. Pharm. 21, 965, (1995). Bolo publikované, že za alkalických podmienok je liečivo stabilné Pilbrant A. a Cederberg C, Scand. J. Gastroenterology, Suppl. 108, 113-120 (l 985). Podľa A. Brändstrooooooma a spolupracovníkov Acta Chem. Scand., 43, 536 0989) je kinetika kyslo katalyzovanej degradácie omeprazolu veľmi zložitá, prvotná degradácia je nasledovaná rýchlymi zložitými sekundámymi reakciami.Na stabilizáciu v kyslom prostredí nestálych zlúčenín,predovšetkým omeprazolu, bolo opisaných niekoľko spôsobov.Niektoré patentové prihlášky (USP-5232706, EPA-0567201 A 2, EPA 0519144 Al, EPA 0496437 A 2, USP-5385739, DEA-1204363 a EPA 0247983 B 1) nárokujú ako všeobecnú metódu na prekonanie tohto problému stability aplikáciu inertnej ochrannej vrstvy medzi jadrom a enterosolventnou poťahovou vrstvou. Jadro obsahuje farmaceuticky aktívnu substanciu (omeprazol) alebo jej soli,alkalické alebo kyselinu neutralizujúce aditíva, alkalické soli alebo ich kombinácie.K resorpcii omeprazolu dochádza v homom dvanástniku. Preto musí byť zaistené rýchle a úplne uvoľnenie aktívnej ingrediencie po priechode vrátnikom, aby bola garantovaná dostatočne vysoká biovyužiteľnosť. Z toho dôvodu je omeprazol vybavený poťahom enterosolventného, t. j. žalúdočnej šťave odolávajúceho materiálu, ktorý je nerozpustný v kyslom prostredí žalúdka (cca pH 1-3) na strane jednej, ale rozpúšťa sa v slabo kyslej až slabo alkalickej oblasti duode-na (pH 5,5). Ale enterosolventné poťahy sa bežne vyrábajú z kyslých zlúčenín. Ked bude jadro obsahujúce omeprazol pokryté konvenčným enterosolventným poťahom bez poťahu pod nim, omeprazol sa rozloží priamym alebo nepriamym stykom s poťahom s tým výsledkom, že preparát zmení farbu.Aj ked je citlivosť omeprazolu na organické rozpúšťadlá známa, používa sa na enterosolventné poťahovanie tabliet acetón a metylénchlorid (EPA-0496437 A 2, EPA-0567201 A 2) alebo aeetón a etanol (USP 5385739, EPA-0519144 A 1). Tento spôsob spracovania môže počas procesu enterosolventného poťahovania alebo počas dlhého času skladovania poškodiť aktívnu ingredienciu.Všetky známe procedúry sú zložené z komplikovaných mnohostupňových operácií a ich výsledkom je nákladný finálny produkt, ktorý musí byt skladovaný za špecifických podmienok vo vlhkosti odolávajúcich obaloch.DE-42778 S Al, DE-3427786 Al, DE-3427787 Al zamýšľali riešiť problém stability omeprazolu odlišným spôsobom. Omeprazol a š-cyklodextrin (CD) alebo deriváty B-CD (hydroxypropylcyklodextrín) sa nechali spolu reagovat v 96 -nom etanole 15 hodín pri zvýšenej teplote. Po ochladení bola izolovaná biela kryštalická látka, ktorá bola považovaná za ínklúzny komplex omeprazol / B-CD. Ale zvýšená teplota po 15 hodinách a v prítomnosti 95 etanolu spôsobuje rozsiahlu degradáciu omeprazolu, takže aktívna zložka v izolovanom produkte ťažko zostala. Je všeobecne známe, že etanol je kompetitivne činidlo tvorby cyklodextrinového komplexu. Zo systému s 96 -ným etanolom môže byt s použitím spomínaného spôsobu izolovaný len kryštalický komplex etanol/B-CD Otagiri M. a spol., Acta Pharm. Sueíica, 21, 357 (1984), Pitha J. a Hoshino T., Iní. J. Pharm., 80, 234 (l 992).W 0 93/ 13138 opisuje metódu na stabilizáciu proti kyselinám citlivých benzimidazolov, konkrétnejšie na stabilizáciu omeprazolu vo formuláciách liečiv, ktoré zahmujú cyklodextrínový komplex omeprazolu, ochrannú inertnú vrstvu a enterosolventný poťah. Omeprazol reaguje v prítomnosti alkalických hydroxidov, alkalických soli, amínov alebo pufrov s cyklodextrínom a deriváty od l do 30 minút pri 30 °C až 70 °C V systéme homogénneho roztoku. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zreagovaný roztok nechá stát pri 4 °C 3 až 15 hodín, aby sa vytvoril komplex omeprazol/cyklodetrín. lzolovaný inklúzny komplex sa niekoľkokrát premyje trochou vychladenej vody, aby sa z inklúzného komplexu odstránila zvyšná alkalická zložka. Alternativne môže byť zo zreagovaného roztoku odstránená voda sušením v spreji, vymrazovaním alebo odparením vo vákuu, aby sa izoloval prášok inklúzného komplexu ako stabilnej zlúčeniny.V tom prípade, ak jadro tvorí omeprazol a alkalická látka tak isto, ako ked je inklúzny komplex z omeprazolu a cyklodextrínu bez aminokyseliny, nie je prípravok dostatočne stály. Inertná ochranná vrstva je nevyhnutná na zaistenie stability omeprazolu a na skladovanie finálneho výrobku sú potrebné špecifické, vlhkost neprepúšťajúoe oba Iy.Hlavným predmetom predkladaného vynálezu je zaistiť stabilizáciu benzimidazolov, ako je omeprazol ako účinná ingrediencia, vytvorením inklúzneho komplexu benzimidazol/cyklodextrín.Teraz bolo zistené, že benzimidazoly, ako je omeprazol, môžu byť stabilizované komplexáciou s cyklodextrinom, ako je B-cyklodextrín v prítomnosti aminokyseliny. Ďalej bolo zistené, že v tomto pripade nie je prekvapivo potrebná ďalšia inertná alebo entersolventná vrstva na chráneníe častíc alebo jadra obsahujúceho komplex benzimidazol/cyklodextrín a aminokyselinu. Jadro môže byť priamo pokryté enterickou poťahovou vrstvou len podľa želania.Problém, ktorý je podkladom pre predkladaný vynález,je teda vyriešený farmaceutickou formuláciou obsahujúcou alebo pozostávajúcou z- benzimidazolového derivátu ako aktívnej zložky a ako excipientov,- najmenej jedného cyklodextrínu aPredkladaný vynález poskytuje novú farmaceutíckú formuláciu benzimidazolu s výraznou stabilitou a zjednodušeným spôsobom prípravy.Benzimidazolovým derivátom môže byt zlúčenína, ktorá sa rozkladá v prítomnosti vlhkosti a predovšetkým pri pH s ll, obzvlášť pri pH s 7. Príklady na tieto deriváty benzimidazolu sú omeprazol, lanzoprazol, leminoprazol,rabeprazol a pantoprazol. Preferovaný je omeprazol.Špecifické uskutočnenie vynálezu sa ďalej týka farmaceutickej forinulácie, v ktorej je komplexotvomým činidlom B-cyklodextrín, mono- alebo polyalkylovaný p-cyklodextrín, mono- alebo polyhydroxyalkylovaný B-cyklodextrín alebo y-cyklodextrín, prednostné potom B-cyklodextrín.Aminokyselina vhodná na farmaceutickú formuláciu podľa vynálezu môže byť zásaditá amínokyselina, najvhodnejšie arginín, lyzín alebo hydroxylyzln a predovšetkým L-arginin, L-lyzín alebo L-hydroxylyzín alkalický dipeptid alebo farmaceutický prijateľný derivát zásaditej aminokyseliny.Ďalej sa špecifické uskutočnenie vynálezu týka farmaceutickej formulácie, v ktorej je molámy pomer omeprazolu k cyklodextrinu l lO anajvhodnejšie l 2.Ďalej sa špecifické uskutočnenie vynálezu týka farmaceutickej formulácie, v ktorej je molámy pomer aminokyseliny (najvhodnejšie L-arginínu) k omeprazolu 0,5 10,najlepšie l 10.Ďalej sa špecifické uskutočnenie vynálezu týka fannaceutickej formulácie, ktorá je práškovitá, vo forme pelet alebo granúl, pripadne spracovaná do tabliet.Fannaceutická formulácia podľa vynálezu môže byt charakterizovaná tým, že čiastočky prášku a častice granulované alebo peletizované formulácie nie sú potiahnuté enterosolventným povlakom. Prášok, granulát alebo peletizovaná formulácia môže byt však obsiahnutá v kapsulách,ktoré môžu byt pripadne vybavené enterosolventným povlakom.Čiastočky prášku a častice granulátu alebo peletizovanej formulácie môžu byt ďalej vybavené enterosolventným povlakom a môžu byt pripadne v kapsulách, ktoré enterosolventným povlakom vybavené nie sú.Ako príklady na materiály na enterosolventné povlaky môžu byt použité polyméry ako ñalát acetátu celulózy,ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, kopolymerizáty metakrylová kyselina/ metylestery metakrylovej kyseliny alebo disperzia polymérov na vodnom základe, napríklad zlúčeniny známe pod obchodnou značkou Eudragit® L (Rohm Pharma) alebo zlúčeniny podobné. Vrstvy enterosolventných povlakov môžu prípadne obsahovat farmaceutický prijateľné zmäkčovadlo ako dibutylñalát, dietylsebakát alebo trietylcitrát. V enterosolventnej poťahovej vrstve môžu byt obsiahnuté aj dispergačné činidlá ako mastenec, farbivá a pigmenty.Problém, ktorý je podkladom pre predkladaný vynález,je mimo to riešený spôsobom výroby famiaceutickej kompozície podľa vynálezu, pri ktorom(ll) je vodou zvlhčený a zmiešaný derivát benzimidazolu,najmenej jeden cyklodextrín a najmenej jedna aminokyselina(lll) vzniknutá zmes sa vysuši.Problém, ktorý je podkladom pre predkladaný vynález,je ďalej riešený spôsobom výroby farmaceutickej kompozície podľa vynálezu, pri ktorom(II) je vodou zvlhčený a zmiešaný derivát benzimidazolu,najmenej jeden cyklodextrín a najmenej jedna aminokyselina(III) vzniknutá zmes sa vysuší a(lV) skúma sa zmena farby zmesi a pokial sa získa produkt so zmenenou farbou, potom sa tento inak sfarbený produkt zničí, zvolí sa iná arninokyselina a opakujú sa kroky (i) až(iii) dokiaľ sa nezíska bezfarebný produkt.Miešanie v kroku (l) v spôsobe podľa vynálezu môže byt realizované miesenim za vlhka.Voda, ktorá má byť použitá v kroku (I) spôsobu podľa vynálezu, môže obsahovat amoniak alebo môže byt bez amoniaku.Vysušenie v kroku (II) spôsobu podľa vynálezu môže byt realizované vymrazovanim, vysušením v spreji alebo vo vákuu.Na produkciu peliet môže byt farmaceutická formulácia podľa predloženého vynálezu miešaná so spojivom, ako je mikrokryštalická celulóza a s excipientom, ako je hydroxypropylcelulóza a zvlhčená, napriklad izopropylalkoholom, po čom je potom sformulovaná do pelet konvenčnými farmaceutickýmí procedúramí. Pelety môžu byt použité ako jadrá na ďalšie spracovanie. Pelety môžu byt plnené priamo do kapsúl, ktoré sú prípadne pokryté enterosolventným poťahom. Ďalej potom môžu byt pokryté enterosolventným poťahom samotné pelety a plnené prípadne do nepotiahnutých kapsúl.Enterosolventná poťahová vrstva môže byt na pelety aplikovaná konvenčnými poťahovacimi technikami, ako je napríklad povliekanie na panve, povliekanie vo fluidnom lôžku, povliekanie sprejovanim dnom ŕluidného lôžka alebo Turbo Jet technológiou na produkciu veľkých množstiev, s použitím disperzie polymérov vo vode a/alebo vo vhodných organických rozpúšťadlách či s použitím suspenzií latexov spomínaných polymérov. Priklady polymérov na enterosolventné poťahovanie boli už spomínané.Aplikácia farmaceutickej formulácie podľa vynálezu ústi do farmaceutický efektívnej hladiny v plazmc a ponúka dostatočne vysokú biovyužiteľnosť. Vzhľadom na skutočnosti, že je aktívna ingrediencia používaná v kombinácii s komplexačným činidlom, sa to nedalo očakávať.Kompozície obsahujúce omeprazol, ł-cyklodextrín a aminokyselínu v molámom pomere l 2 1 bola pripravená miesenim v prítomnosti vody a po vysušení bol vytvorený prášok. Ftalát acetátu celulózy, kyslo reagujúci excipient, bol vmiešaný do kompozície v množstve 5 hmotn. počítane na celkovú hmotnost vzorky. Optická hustota práškov kompozície po skladovaní 7 dní pri 60 °C v prítomnosti 96 relatívnej vlhkosti je uvedená v tabuľke I.Zloženie a farebná zmena (optická hustota, O.D., meraná pri 346 nm) zmesi omeprazol B-cyklodextrín v pritomnosti aminokyselín a ñalátu acetátu celulózy po 7 dňoch priVzorkn a-cp Aminoky- rum celinn thu celulćz 1,4Prítomnosť aminokyseliny zvyšuje stabilitu inklúzneho komplexu omeprazolu a B-cyklodextrínu, ako je demonštrované v tabuľke l. Počas stresových podmienok nedochádza priamym stykom s ñalátom acetátu celulózy k rýchlemu rozkladu.Inklúzne komplexy omeprazolu a ł-cyklodextrinu boli pripravené rovnakým spôsobom ako bolo skôr opisané, ale bez použitia aminokyseliny.Ako porovnávacie vzorky boli pripravené zmesi omeprazolu a laktózy s podobnými hmotnostnými pomen-ni. Molámy pomer omeprazolu k B-cyklodextrínu a k laktóze bol l 2. Výsledokje uvedený V tabuľke ll.Tabuľka II Zloženie a zmena farby zmesi práškov skladovaných 20 dni pri 40 °C pri relatívnej vlhkosti 76Stabilita inklúzneho komplexu za neprítomnosti aminokyseliny sa javí prijateľná len pri skladovaní v uzavretých kontajneroch aj v neprítomnosti ftalátu acetátu celulózy. Prítomnosť ftalátu acetátu celulózy vo všetkých prípadoch zvyšuje degradáciu omeprazolu. Pri porovnávaní vzoriek skladovaných v uzavretých a otvorených kontajneroch je úloha vlhkosti úplne zrejmá zmena farby omeprazolu v otvorených kontajneroch je vo všetkých prípadoch ďaleko vyššia než v uzavretých kontajneroch. Rozklad je výrazne urýchľovaný vlhkosťou (vzorky skladovanej v otvorených kontajneroch) a prítomnosťou ftalátu acetátu celulózy(kyslé aditívum), B-cyklodextrín sám nie je výrazne lepším stabilizátorom než laktóza.V ďalších experimentoch bol B-cyklodextrin suspendovaný v zriedenom vodnom roztoku hydroxidu amónneho pred tým, než bol pridaný omeprazol a arginín. Vzorky boli pripravené ako bolo skôr opisané a boli skladovane 7 dni pri 50 °C a relatívnej vlhkosti 76 . Ftalát acetátu celulózy(CAP) (5 hmotn. ) bol primiešaný do všetkých vzoriek po vysušeni a rozpráškovani suspenzie B-cyklodextrin/omeprazol/aminokyselina arginín. Zloženie vzoriek tak isto ako zmena ich zafarbenia sú uvedené V tabuľke III.Tabuľka 111 Excipienty pridané k omeprazolu a ftalátu acetátu celulózy,spôsob prípravy a zmena zafarbenia vzoriek po 7-dennomskladovaní v otvorenom kontejneri pri 50 °C a relatívnej vlhkosti 76Vzutkn zlúčeniny Spôsob 0 D ri uv rozioku lnktózl zmes prnkov 2,4 1,6p-cu 4 NH, zmes prilkov zme 5.51 arginin prMkovpu uginin miešanie za mokra pan -Q- mi, algínín miešanie z mokralnktćizn nvinln miešanie n mam-CD ł NH CAP mimnie za mnkm n,9Tieto údaje v porovnaní s údajmi v tabuľke I a lI jasne ukazujú, že zatiaľ čo B-cyklodextrín samotný, pokiaľ je použitý pri miešani za mokra alebo v roztoku, je pri ochraneomeprazolu proti zmene farby efektivnejši než laktóza,predovšetkým ked reaguje s omeprazolom v alkalickom amoniakálnom roztoku, jeho ochranný účinok sa výrazne potencuje za prítomnosti arginínu alebo lyzínu.Kombinácia laktóza / arginín (U) alebo B-cyklodextrín NH, bez arginínu nemá dostatočný stabilizujúci účinok. Požadovaný ochranný efekt pre omeprazol (proti rozkladu vyvolanému kyselinou a vodou) by mohol byt dosiahnutý temámou kombináciou omeprazol / B-CD / arginín (S-T) pripravenou hnetenim za mokra vo vode, pričom voda môže byt bud alkalická amoniakálna voda, alebo voda bez amoniaku.V priebehu sušiaceho procesu bol amoniak úplne odstránený a vo finálnom produkte nemôže byt amoniak delegovaný.Je obzvlášť dôležité, že táto kombinácia nie je pri zvýšenej teplote citlivá na 76 relatívnu vlhkosť.V 2 l destilovanej vody bolo rozpustených 208 g L-arginínu a v tomto roztoku bolo suspendovaných 400 g omeprazolu (suspenzia I).suspenzia I bola naliata do suspenzie II za energického miešania pomocou Ultra-Turraxu 15 minút pri 8000 ot/min.Na izoláciu pevného produktu bola suspenzia zmrazená a obsah vody bol odstránený lyofilizáciou.Stanovenie obsahu omeprazolu vo vzorkáchAko uvádza tabuľka 1 V, vzorky mali dobrú stabilitu pri skladovaní. Zníženie obsahu omeprazolu vo vzorkách skladovaných za náročnejších podmienok neprekročilo absolútnu hodnotu 0,5 , pri vzorkách skladovaných pri teplote okolia nebola pozorovaná prakticky žiadna zmena v obsahu aktívnej ingrediencie.Vizuálne pozorovanie neukázalo žiadnu zmenu farby s výnimkou vzorky skladovanej V otvorenom kontejneri pri dennom svetle (pozri tabuľka IV). Pri vzorkách skladovaných pri 76 relatívnej vlhkosti bola zaznamenaná absorpcia vlhkosti bez výraznej zmeny farby (tabuľka V).Obsah omeprazolu vo vzorkách po dvojtýždennom skladovaní za náročných podmienok a šesťmesačnom skladovaní pri teplote okoliaPodmienky Ču m Obsnh omeprazolu skladovania dovim. -/.° x srotvorený kontajner 6 mesiacov 11, t 0,5 veľmi svetla žltú farbavztiahnuié na vysuseuú lilku. vaiznvna vlhkostTabuľka V Absorpcia vlhkosti pri vzorkách0,64 g omeprazolu a 5,08 g B-cyklodextrínu (obsah vody 12 ) bolo zhomogenizovaných v trecej miske, potom bol pridaný roztok 0,33 g lyzínu v 1,5 ml 2,5 NH a v homogenizácii bolo pokračované. Nakoniec bola získaná suspenzia granulovaná 0,4 mm laboratórnym sitom a 24 hodin sušené. pri 45 °C. Bolo získaných 5,5 g granúl. Obsah omeprazolu 10,9 .1,32 g omeprazolu, 0,68 g L-arginínu a 10,6 g 3-cyklodextrínu (obsah vody 11,9 ) bolo spolu rozomletých na prášok V guľovom mlyne a potom miesené niekoľko minút s 3 ml vody. Vzniknutá pasta bola v evakuovanom exsikátore cez noc vysušená pri teplote miestnosti nad P 205 a hrubo rozdrvená na častice zodpovedajúcej veľkosti granúl.Na charakterizáciu stability omeprazolu V tejto formulácii boli tak isto pripravené nasledujúce vzorky s aminokyselinou a/alebo B-cyklodextrínom a bez nich (obsah vody nomVzorka d (bez B-CD) mechanická práškovitá zmes z prikladu 5 1,32 g omeprazolu 0,68 g L-arginínu 9,3 g laktózyVysušene produkty boli rozpráškované a zmiešané s kyslo reagujúcim ñalátom acetátu celulózy (CAP) a množstvo CAP bolo 5 hmotn. , vztiahnuté na celkové množstvo práškovitej zmesi.Vzorky boli skladovane 7 dní pri 50 °C a 76 relatívnej vlhkosti a zmena ich sfarbenia bola hodnotené vizuálne.Výsledky sú uvedené v tabuľke Vl.Zmenl ľsrubnoui po 7 dňoch pri 50 C a 76 relativne vlhkolú0,40 g omeprazolu a 3,28 g y-cyklodextrinu (obsah vody 4,9 ) bolo zhomogenizovaných v trecej miske. Vzniknutá práškovitá zmes bola hnetená 10 minút s 2 ml vodného roztoku 0,21 g D,L-arginínu.Vzniknutá pasta bola dva dni sušená pri teplote miestnosti v evakuovanom exsikátore nad P 205 a potom ručne rozpraškovaná. Bolo získaných 3,6 g slabo žltého prášku. Obsah omeprazolu 10,5 .Najprv boli pripravené tri zmesí l. 4,1 g omeprazolu a 6 g B-cyklodextrínu (obsah vody 11,9 ) 2. 25 g B-cyklodextrinu a 55 g vody 3. 21 g vody a 2,1 g L-arginínu.Potom boli tieto tri zmesi spolu miešané a vzniknutá suspenzia bola sušená v spreji za nasledujúcich podmienokteplota na vstupe 120 - 125 °C teplota na výstupe 75 - 80 °C tlak vzduchu 2,5 kg/cmz rýchlosť prívodu 4 ml/min.509 g farmaceutickej formulácie (omeprazol B-cyklodextrín arginin l 2 l), 163 g mikrokryštalickej celulózy a 55 g hydroxypropylcelulózy bolo 5 minút miešaných. Potom bolo ku zmesi pridaných 270 g izopropylalkoholu a zmes bola intenzívne 10 minút miešaná. Po tomto bola zmes vytlačovaná a bezprostredne spracovaná na pelety. Pelety boli asi 16 až 18 hodin sušené pri 40 °C.Pelety môžu byt plnené do tvrdých želatínových kapsúl, pripadne enterosolventne potiahnutých. Alebo sa pelety štandardnými metódami enterosolventne poťahujú prípravkom Eudragit L, napríklad L 100-55, L 100 alebo L 30 D.- benzimidazolového derivátu ako aktívnej zložky a ako excipientov,- najmenej jednej aminokyseliny, pričom benzimidazolový derivát, najmenej jeden cyklodextrin a najmenej jedna aminokyselina sú obsiahnuté v jadre pokrytom priamo enterosolventnou poťahovou vrstvou.2. Farmaceutická formulácia podľa nároku 1, v yz n a č u j ú c a s a t ý m , že benzimidazolový derivát je vybraný z benzimidazolových derivátov, ktoré sa rozkladajú v prítomnosti vlhkosti a predovšetkým pri pH s l l, obzvlášť pri pH s 7.3. Famiaceutická formulácia podľa niektorého z predchádzajúcichnárokomvyznačuj úca sa tým,že benzimidazolový derivát je omeprazol.4. Farmaceutické formulácia podľa niektorého z predchádzajúcichnárokov,vyzn ač uj ú ca s a tým,že cyklodextrin je B-cyklodextrin.5. Farmaceutická formulácia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, v y z n a č uj ú c a s a tý m ,že aminokyselinou je zásadíta aminokyselina, zásaditý dipeptid alebo farmaceutický prijateľný derivát zásaditej

MPK / Značky

MPK: A61K 9/16, A61K 31/44, A61K 47/18

Značky: spôsob, formulácia, farmaceutická, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-284811-farmaceuticka-formulacia-a-sposob-jej-vyroby.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutická formulácia a spôsob jej výroby</a>

Podobne patenty