Farmaceutické formulácie obsahujúce pentaerytrityltetranitrát alebo jeho metabolity a spôsob jeho prípravy

Číslo patentu: 284769

Dátum: 12.10.2005

Autori: Freitag Sabine, Lehr Wilhelm Thomas, Günther Ulrich, Kuntze Ulrike

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Perorálne aplikovateľné farmaceutické prípravky obsahujú ako liečivú látku pentaerytrityltetranitrát (PETN) alebo jeho metabolity pentaerytrityltrinitrát, pentaerytrityldinitrát ako tiež pentaerytritylminonitrát v takých množstvách, ktoré pacientovi zaručujú po jednej dávke (denne) dostatočné zásobenie.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových, najmä perorálne aplikovateľných, famiaceutických prípravkov, ktoré obsahujú ako liečivú látku pentaerytrityltetranitrát (PETN) alebo jeho metabolity v takých množstvách, ktoré pacientovi zaručujú po jednej dávke (denne) dostatočné zásobenie.Organické estery kyseliny dusičnej, označované tiež ako organické nitráty, ako glyceroltrinitrát (GTN) (Murrel,Laneet 80, 113, 151 (1879, pentaerytrityltetranitrát(FR-PS 984523) alebo nicorandil (US-PS-4200640) a podobné zlúčeniny sú vazodilatanciá, ktoré sú už desiatky rokov dôležité pri indikácii angíny pectoris, respektíve koronámych ochoreniach srdca (KHK) a nachádzajú najširšie terapeutické použitie (Nitranginm, Pentalonglm, Monolongm a iné).Ked sa vychádza z farmakokinetických vlastností ako tiež spôsobu aplikácie (orálne, sublinguálne, transdermálne), rozlišujú sa nitráty akútne a dlhodobé. Akútne nitráty ako napríklad glyceroltrinitrát sa používajú pri liečbe záchvatov angíny pectoris, respektíve pred telesným zaťažením alebo v iných situáciách, ktoré by mohli podľa skúsenosti záchvaty angíny pectoris vyvolať. Odporúčajú sa preto pri akútnom infarkte myokardu, pri akútnej srdcovej nedostatočnosti a pri koronámych spazmoch indukovaných katétrom pri koronámej angiograñi. Dlhodobé nitráty sú povolené na profylaxiu a dlhodobé liečenie angíny pectoris pri akútnom záchvate angíny pectoris a akútnom infarkte myokardu sú naproti tomu na základe pomalého nástupu účinku kontraindikované.Organické nitráty majú vysokú hodnotu v medikamentóznom liečení a prevencii rôznych chorôb, ktoré sa neobmedzujú len na ochorenia srdca a krvného obehu. Väčšina dosiaľ známych organických nitrátov má však aj rad závažných terapeutických nevýhod. Tak sa napríklad pozoruje takzvanú nitrátová tolerancia, to znamená zníženie účinku nitrátu pri vysokom dávkovaní alebo pri aplikácii dlhšie účinkujúcich nitrátov. Takisto sú doložené vedľajšie účinky,ako bolesti hlavy, závraty, nevoľnosť, pocity slabosti, sčervenanie kože ako tiež nebezpečie silnejšieho poklesu kwného tlaku s retlektorickou tachykardiou (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschatl mbH, Stuttgart (1991. Naproti tomu má PETN ako liečivá látka rad vynikajúcich vlastností, najmä nepatrný až žiadny výskyt uvedených vedľajších účinkov, čo odôvodňuje prednostné použitie tejto zlúčeniny ako lieku oproti iným organickým nitrátom (Schriñenreihe Pentaerythrityltetranitrat , Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, DarmstadtLiečivá látka PETN patrí k najstarším a na terapiu kardiovaskulámych ochorení najdlhšie používaným dlhodobým nitrátom. PETN je typickým zástupcom z látkovej skupiny takzvaných organických nitrátov. Organické nitráty sú proliečivá, z ktorých sa len V určitých typoch buniekorganizmu (najmä endotelové bunky a bunky cievnej svaloviny) uvoľňuje enzýmovými bioaktivačnými postupmi radikálový oxid dusnatý, NO, ako vlastná účinná látka. V cievnej oblasti sprostredkováva NO hlavne relaxáciu tepien a žíl a je hlavným regulátorom vazomotoriky, napriklad v koronámych artériách. Organicke dlhodobé nitráty ako PETN rozvíjajú preto zodpovedajúci vazodilatačný účinok,ktorý sa zmysluplne využije na liečbu ischemických porúch prekrvenia srdca. ích použitie sa zdá z farmakologického hľadiska potom osobime vhodné, keď existuje relatívny nedostatok NO, podmienený chorobou.Molekuláme farrnakologicky dôležité pre PETN je okrem toho špecifická aktivácia enzýmu, rozpusmej riediteľnej gua-nylcyklázy, ktorý sa vyskytuje v bunkách hladkého svalstva a trombocytoch. Tento enzým katalyzuje tvorbu cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP), ktorý je považovaný za vlastný mediátor vazorelaxácie. Okrem toho rovnako priaznivo ovplyvňuje patologicky zvýšený sklon k trombóze. PETN je charakterizovaný ako dlhodobý nitrát so samostatným farmakologickým profilom. Táto samostatnosť sa vzťahuje v prvom rade na dobrú znášanlivosť,pri porovnateľne silnej hemodynamickej účinnosti, výraznú venoselektivitu, ochranu ciev, respektíve antiaterosklerotické vlastnosti a farmakokínetické správanie, ktore sa vyznačuje enterohepatálnym obehom.Analýza a vyhodnotenie farmakokinetických údajov ukazuje, že metabolit pentaerytrityldinitrátu je do značnej miery zodpovedný za akútny účinok a metabolit pentaerytritylmononitrátu za dlhodobý účinok PETN.Galenické spracovanie organických nitrátov na farmaceutické prípravky na liečbu angíny pectoris, respektíve ischemickej choroby srdcovej je všeobecne známe. Pre lieky s týmito indikáciami sú predovšetkým opísané perorálne,parenterálne, sublinguálne alebo transdermálne aplikácie vo forme tabliet, dražé, kapsúl, roztokov, sprejov alebo náplastí (DD-A 5-293492, DE-AS-2623800, DE-0 S-3325652,DE-OS-3328094, DE-PS-4007705, DE-OS-4038203, JP-prihlásené 59/ 105 13 (1982.Okrem toho je známy veľký počet liekov na základe organických nitrátov vo výlučne retardovanej forme s dlhšie trvajúcim účinkom. Tieto depotné formy vykazujú najmä pri medikamentóznej dlhodobej terapii významné výhody, ako dosiahnutie relatívneho konštantného vemého obrazu liečiva v krvi a tým zaistenie rovnomemej účinnosti a zmenšenia vedľajších účinkov. Používanie vyšších dávok nitrátov na podávanie jednej celkovej dennej dávky lieku robí retardovanie liekov z terapeutického hľadiska naliehavo potrebné. Na jednej strane sa musí na základe vyskytujúcich sa vedľajších účinkov, silne ovplyvňujúcich zdravotný stav pacienta, bezpodmienečne zabrániť vyššej koncentrácii nitrátu bezpečným riadením uvoľňovania. Na druhej strane sa zakazuje neretardujúce podávanie vysokých dávok nitrátu, aby sa zamedzilo poklesu účinku v dôsledku nitrátovej tolerancie (Mutschler, Arzneimittelwirkungen,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart(1991), s. 418 m). V pripade perorálne aplikovateľných foriem liekov môžu liečivá v retardovanej forme značne redukovat nevyhnutnú frekvenciu príjmu, v priaznivom pripade až na l dávku denne, a zlepšujú tým podstame pacientove dodržiavanie a uľavujú tak pacientom, ako aj lekárom a zdravotnému personálu v ambulantných a Stacionárnych zariadeniach. Tvorba retardovaných liečivých pripravkov s riadeným uvoľňovaním je dostatočne známa. Predĺženie času účinku môže byt uskutočnené V princípe chemickou cestou (zmenou liečivej látky), farmaceuticke-technologickými opatreniami (tvorbou vhodných liekových foriem) alebo využitím fyziologických, respektívefarrnakologických možností u jedinca. Predlžovanie účinku liečivej látky galenickými opatreniami má zďaleka najväčší význam na základe rozmanitosti realizačných možnosti tieto široké varianty sa vzťahujú tak na formy liekov (napriklad tablety, filmom potiahnuté tablety a iné), ako aj na spôsob retardovania (potiahnutie, uloženie, tvorba matrice a iné) a V neposlednom rade na nevyhnumé retardačné pomocné látky riadiace uvoľňovanie (napriklad deriváty celulózy, kopolyméry kyseliny akrylovej, rôzne plastové materiály, tuky, vosky, iónomeniče). Až dosiaľ sa dosahovala jednodenná dávka organických nitrátov výlučne predlžovanim uvoľñovania liečivej látky, to znamená jedna jednodenná dávka pri súčasnom zamedzení tak subterapeutických, ako aj toxických plazmových, respektive tkanivových koncentrácii, ako tiež zachovaní optimálnych terapeutických tkanivových koncentrácii, bola až dosiaľ pri organických nitrâtoch (napriklad izosorbidmononitráte a izosorbiddinitráte) dosahovaná iba spomaľovanim uvoľňovania liečivej látky galenickým spôsobom. Takéto retardované prípravky tohto druhu je možné všeobecne pripraviť len ťažko. Casto sa musia použiť viacstupňové technologické spôsoby, aby boli garantované konkrétne galenické formy s požadovaným profilom uvoľňovania po dlhší čas. Popritom sú známe tiež principiálne nevýhody pri perorálnej aplikácii retardovaných prípravkov ako vylúčenie nestrávením,neúplné uvoľňovanie liečivej látky, komplikácie pri nedodržaní predpisu dávkovania, lokálna iritácia, problémy účinnosti pri strave bohatej na tuky, pripadne iné pacientove choroby (Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, 2. vyd. (1991), 369 m). Pri niektorých liečivých látkach sa môžu tieto opatrenia zanedbat, pokiaľ umožňujú chemické Vlastnosti látky (tvorba soli, tvorba proliečiv) predĺženie času účinku. Až dosiaľ však pri dosiaľ uvedených organických nitrátoch nebolo možné tieto farmaceuticko-technologické opatrenia zanedbať.Ďalej je okrem dlhoročných známych použití nitračne pôsobiacich látok opisané ich použitie na liečbu a prevenciu ochorení, ktoré majú príčinu V patologicky zvýšených koncentráciách síru obsahujúcich aminokyselín V telesných tekutinách. Tieto stavy ochorení, vyvolané vrodenými alebo zdedenými defektmi V metabolizme týchto aminokyselín a ktoré sú charakterizované zvýšenými koncentráciami spomínaných aminokyselín (homocystinuria) V krvi a moči,sú zhmuté pod názvom homocysteinémia (WO-Al-92/18002).Ďalšie použitia predchádzajúcich substancií boli opísané nedáwio, ako endotelprotektívne prostriedky (DE-A 14410997), ako prostriedky proti patologicky zvýšenému vnútroočnému tlaku (W 0-Al-95/13812), ako prostriedky proti dysmenorhoe, dysfunkčnému matemicovému krvácaniu, predčasnej bolestivosti respektíve popôrodným bolestiam znížením maternicovej kontraktility (WO-Al-95/13802), ako prostriedok proti problémom V klimaktériu(W 0-A 1-95/ 1380) alebo ako prostriedok proti erekčnej dysfunkcii (Merfort, Münch. Med. Wochenschr. 138Úlohou vynálezu je poskytnúť nové, najmä perorálne aplikovateľné, farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú ako liečivú látku pentaerytrityltetranitrát, jeho metabolity pentaerytrityltrinitrát, pentaerytrityldinitrát alebo pentaerytritylmononitrát, ktoré pacientov dostatočne medicínsky zásobia jednou dávkou denne bez obmedzenia znášanlivosti, bez vývinu nitrátovej tolerancie alebo výskytu vedľajších účinkov.Úloha vynálezu je riešená farmaceutickýrni pripravkami obsahujúcirni od viac ako 80 mg až do 600 mg pentaeryhrityltetranitrátu, pentaerytrityltrinitrátu, pentaerytrityldinitrátu alebo pentaerytritylmononitrátu a obvyklé galenické pomocné látky. Pritom je možné obmeňovať rrmožstvo liečivej látky v širokom rozsahu bez straty terapeutickej účinnosti a bez výskytu zvláštnych vedľajších účinkov. Výhodne sú to rozmedzia 80 až 500 mg, 85 až 500 mg, 100 až 400 mg, 100 až 200 mg, 120 až 180 mg, najmä 150 mg. Pri tom môže podiel liečivej látky v prípravkoch tvoriť až do 50 hmotn., výhodne 10 -50 hmotn. Podľa ďalšieho znaku vynálezu je úloha riešená tým, že použité galenické pomocné látky nemajú žiaden retardačný účinok alebo taký nerozvíjajú, pretože sú použité V množstvách, ktoré retardačne nepôsobia. Ako pomocné látky sa pritom rozumejú V zmysle tohto vynálezu látky, ktoré umožňujú umiestniť liečivé látky do požadovaných liekových foriem prípravkov a sú preto vhodné tie, ktoré dosahujú docielenú vlastnosť liekovej formy a známe vlastnosti zlepšujú, predovšetkým pokial ide o účinok liečivých látok, reguláciu účinku, jeho vonkajšiu dostupnosť, dávkovateľnosť a trvanlivosti Látky,ktoré nachádzajú použitie ako pomocné látky, musia vyhovovat nasledujúcim požiadavkám netoxickosť, terapeutická indiferencia, fyziologická znášanlivosť, dostatočnà stabilita a trvanlivosť, znášanlivosť, s liečivou látkou a iné. Pokiaľ ide o účely použitia, prednostné sa podľa vynálezu volia pomocné látky zo skupín plniv, spojiv, klzných činidiel, oddeľovačov foriem, mazadiel, rozvoľňovadiel, zvlhčovadiel, adsorpčných prostriedkov, retardačných prostriedkov, trhavých alebo protitrhavých prostriedkov, filmotvomých prostriedkov, urýchľovačov resorpcie, konzervačných látok, stabilizátorov, emulgátorov, látok sprostredkujúcich rozpúšťanie, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivých roztokov, farbiv, vonných látok, aromatických látok alebo sladidiel. Rôzne pomocné látky pritom niekedy splňuj ú viac funkcii súčasne. Umeme konkrétnemu zadaniu úlohy a každému parametru substancie je na famiaceutickom odbomikovi, aby zvolil vhodné pomocné látky tiež s ohľadom na zabránenie inkompatibility liečivá látka - pomocná látka. Vhodné farmaceutické pomocné látky bez toho, aby tým bolo ich vyratúvanie obmedzované, sú celulózy, deriváty celulózy, škroby a škrobom modifikovaná laktóza, sorbit, želatina, PVP, fosfáty, kyselina stearová a jej soli, talk a oxid kremičitý. Liečivá sa Výhodne pripravujú V kvapalnej alebo V pevnej forme. Na to sa hodia roztoky, najmä na prípravu kvapiek, injekcii, infúzií, aerosóloVých sprejov alebo práškových inhalácií, ďalej suspenzie,emulzie, sirupy, tablety, filmom poťahované tablety, dražé,kapsuly, poťahované tablety, prášky, pastilky, implantáty,supozitória, krémy, gély, masti, náplastí alebo iné transdermálne systémy. Prekvapivo bolo teraz objavené, že na obohatenie cieľa V zmysle tohto vynálezu fungujú použité pomocné látky výlučne ako plnivá, rozvoľňovadlá, spojivá,regulátory tečenia respektíve klzné látky a mazadlá, ako tiež prostriedky neriadiace uvoľňovanie. Pritom sú všetky pomocné látky samotné indiferentné proti liečivej účinnej látke. Podľa vynálezu sa spomínané farmaceutické pripravky pripravujú najmä v pevnej, perorálne aplikovateľnej forme. Na to sa osobitne hodia prášky, granuláty, poťahované tablety, tablety, tablety poťahované filmom, kapsuly a dražé. Príprava galenických prípravkov sa pritom vykonáva podľa bežných pracovných spôsobov a pravidiel známych farmaceutickému odbomikovi, pričom výber použitých technológií a použitých galenických pomocných látok sa v prvom rade riadi podľa spracovávanej liečivej látky a žia SK 284769 B 6daným miestom resorpcie. Pritom majú osobitný význam otázky ich fyzikálno-chemických vlastností, zvolenej formy aplikácie, žiadaného času účinku, miesta účinku, ako tiež zamedzenia inkompatibility liečivá látka - pomocná látka. Závísí preto od odbomíka, aby zvolil -v podstate triviálnym spôsobom - na základe známych látkových a procesových parametrov formu liečivého prípravku, pomocnú látku a technológiu prípravy. Prípravky podľa vynálezu je možné výhodne pripraviť na základe jednoducho použiteľných technológií už známym spôsobom. Pri príprave fan-naceutických prípravkov sa získajú pentaerytrityltetranitrát, pentaerytrityltrinitrát, pentaerytrityldinitrát alebo pentaerytrítylmononitrát vo vhodnej zmesi pomocných látok v definovaných množstvách tak, aby hotový farmaceutický pripravok obsahoval od viac ako 80 mg až do 600 mg liečivej látky, homogénne distribuovanej v systému zmesi. Vznikajúce práškovć zmesi je možne lisovať pri dostatočne vysokom tlaku, napríklad na rotačnom tabletovacom lise. Všeobecne dostačujú lisovacie tlaky do 50 kN, výhodne 10- 30 kN. Ďalej sú práškové zmesi plniteľné na strojoch p 1 niacich a uzatvàrajúcich kapsuly z tvrdej želatíny alebo sa plnia na plničke do vrecíek. Popritom je tiež užitočné najskôr zhutňovať uvedené práškové zmesi známym spôsobom, mlieť a homogenizovať, skôr ako sa spracovávajú ďalej na tablety, želatínové kapsuly, respektíve vrecúška. Podľa ďalšieho znaku vynálezu je tiež výhodné granulovať získané prášky s roztokmi spojiva po vneseni liečivej látky a po jej homogénnej distribúcii v zmesiach pomocných látok. Granuláty sa môžu následne plniť do kapsúl alebo vreciek alebo lisovat na tablety. Okrem toho sa dajú pripravene výlisky potiahnut vo vhodnom poťahovacom zariadení obalom, čím sa získajú tablety potiahnuté filmom alebo dražé obsahujúce vo vonkajšej vrstve rovnako iba pomocné látky, ktoré nevykazujú žiadny retardačný účinok alebo ho nerozvíjajú, pričom ako retardačný sa v zmysle predkladaného vynálezu nerozumie povlak, ktorý je rezistentný proti žalúdočnýrn šťavám. Pritom je okrem iného homogénne rozdelenie žiadaných rnnožstiev liečivej látky v zmesi pomocnej látky dostatočné na dosiahnutie požadovaného terapeutického cieľa a na realizáciu vytýčenej úlohy. Osobitne jednoduché plnenie do kapsúl, váčkov, vrecíek atď., respektíve ďalšie spracovanie na granuláty alebo tablety zaisťuje rozsah aplikácií a mnohotvárnosť tvarov prípravkov podľa vynálezu s dobrou biologickou dostupnosťou. Ďalšia úprava vynálezu spočíva v tom, že každá lieková forma obsahuje celkové množstvo liečivej látky v dávkovej jednotke nehomogénne, najmä v diskrémych množstvách častíc. Farmaceutické prípravky podľa vynálezu môžu obsahovat liečivú látku jednotlivo alebo v kombinácii so známymi srdcovými a obehovými terapeutikami, napríklad ACE-bloátormi, antiaterosklerotikami, antihypertenzívami, betablokátormi, hypocholesterolikami, diuretikami, kalciumantigonistrni, koronámymi dilatátonni, hypolipidemikami, perifémymi vazodilatátorrni, blokátormi agregácie trombocytov alebo s inými látkami, rowiako použiteľnými ako srdcové a obehove terapeutíká a ďalej podávané na klinickú aplikáciu. Tiež obohatenie kombinácie v priestorovo oddelených liekových formách je možné a je zahmuté takisto vo vynáleze. Predloženým vynálezom sa tak otvárajú - pri použití opísaných farmaceutických prípravkov - zlepšené a podstatne rozšírené terapeutické možnosti liečia patologickej situácie, ako sú srdcové a cievne ochorenia, najmä koronáme ochorenia srdca, cievne stenózy a poruchy prekrvovania perifémych artérií, hypertónia, mikroangiopatia,makroangiopatia v rámci diabetes mellitus, stresovć stavy v cievach a tkanivách ako ateroskleróza, ako tiež z toho plynúce následné choroby, ďalej erekčné dysfunkcíe, zvýšenýVnútroočný tlak, dysmenorhoa, dysfunkčne matemicove krvácanie, dysfunkcia maternicovej kontraktility ako predčasne nastupujúca bolestivosť respektíve popôrodné bolesti, problémy v klimaktériu alebo inkontinencia.Nasledujúce príklady majú bližšie objasniť vynález, jeho obsah a uskutočnenie bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah.Vo vhodnom miesiči sa homogénne zmiesi 160 g pentaerytrityltetranitrátu (PETN), 300 g laktózy, 80 g mikrokryštalickej celulózy, 76 g kukuričněho škrobu, 20 g talku,20 g oxidu lcremičitého a 4 g stearátu horečnatého. Zmiešaný materiál sa lisuje do tabliet s predpísanou hmotnosťou 600 mg lisovacou silou 10 - 30 kN.350 g PETN, 100 g laktózy, 323 g mikrokryštalickej celulózy a 273 g zemiakového škrobu sa zmiesi vo fluidnom granulátore, granuluje s 1050 ml 4 vodným roztokom, potom sa suší, situje a homogénne zmiesi s 60 g talku,20 g stearátu horečnatého a s 32 g oxidu kremičitého. Na rotačnom tabletovacom lise sa granulát lisuje lisovacou silou 10 - 30 kN na tablety s predpísanou hmotnosťou 1050 mg.Vo vhodnom miesiči sa zmiesi 900 g laktózy, 300 g kukuričného škrobu, 30 g oxidu kremičitého až do homogeníty. Zmes sa plní do vrecíek (váčkov) s 1530 mg hmotnosti náplne.Vo fluidnom granulátore sa zmieša 450 g PETN, 1350 g laktózy, 300 g mikrokryštalickej celulózy a 400 g zemiakového škrobu. 36 g želatíny a 18 g sorbitolu, rozpustených v 350 g vody sa nastrekuje do zmesi. Vzniknutý granulát sa suší a situje. 80 g talku, 25 g stearátu horečnatého a 41 g oxidu kremíčitého sa pridajú k surovému granulátu a miešajú až do homogenity. Na rotačnom tabletovacom lise sa lisovacou silou 10 -30 kN pripraví komprimát s predpísanou hmotnosťou 900 mg.V miesiči sa homogénne zmiešajú PETN a galenicke pomocné látky V definovaných množstvách. Premíešaný materiál sa spracováva tabletovacím lisom na komprimátV miesiči sa zmiešajú látky PENT a galenické pomocné látky v definovaných množstvách až do homogenity a potom sa plnia (A) do vrecíek a (B) do kapsúl (tabuľka 2).Zmiešajú sa látky PENT a galenické pomocné látky v definovaných množstvách. Potom sa uskutoční zhutnenie. Komprimáty sa homogenizujú na sitovacom stroji na jednotnú veľkost častíc. Sitovaný materiál sa plní (A) do vrecíek a (B) do kapsúl (tabuľka 3).Príklad 8 Vo Íluídnom granulátore sa zmiešajú PENT a definované množstvá galenických pomocných látok a potom sagranulujú vodným roztokom spojiva. Suchý granulát sa sítuje a zmieša s galenickými prostriedkami regulujúcimi sypnosť, s mazadlarni a klznými činidlarni. Na tabletovacom lise sa pripravia komprimáty (A). Takto pripravené komprimáty sa (B) poťahujú filmom v poťahovacom zariadení.Klinické skúmania jednodenného dávkovania PETN väčšieho ako 80 mg dokladajú, že vedľajšie účinky, ktoré sa inak pri nitrátoch vyskytujú, najmäa) nie je pozorovaná typická nitrátová bolesť hlavy(Jähnchen et. al., Pentaerythrityltetranitrat-Struktur-chemische, zellbiologische und klinische Perspektiven, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt 1997), b) okrem toho sa pod PETN a pri dávkach vyšších ako 80 mg nevyskytuje zoslabnutie účinku (nitrátová tolerancia) (Schneider, Pentaerythrityltetranitrat-Beiträge zum klinischen und pharmakologischen Status, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Damistadt 1995).Klinický výskumný program zahŕňa ďalej relevanme parametre, v opísaných oblastiach použitia, ako jec) redukcia záchvatov angíny pectoris (Schneider,Pentaerythrityltetranitrat-Beiträge zum klinischen und pharmakologischen Status, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag,Darmstadt 1995).d) zmenšenie akútnej spotreby nitrátov (Muschler,Pentaerythrityltetranitrat-Experimentelle und klinische Befunde zu koronaner Herzkrankheit und Herzinsufñzienz,Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt 1996) ae) predĺženie zvýšení záťažovej tolerancie Muschler,Pentaerythrityltetranitrat-Experimentelle und klinische Befunde zu koronaner Herzloankheit und Herzinsuffizienz,Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt 1996).Pokial ide o tieto úspešné lcritériá terapie, neukazuje sa pri jednodennej aplikácii žiadna nevýhoda oproti konvenčným režimom dávkovania viackrát denne.V obsiahlej okrajovej štúdii bolo porovnávané liečenie angíny pectoris prostrednictvom 150 mg PETN (analogicky príkladu 8, tabuľka 4, c raz denne a prostredníctvom 50 mg PETN trikrát denne počas trvania liečby 2 týždne. Bola dokázaná pôsobnosť a znášanlívost 150 mg PETN pri jednodennom spôsobe príjmu versus príjem trikrát denne a placebo.Tabuľka 2 r (A) (B) Laky a) mg bg mg c mg| d) mg PETN 600 500 100 200 Laktóza 300 O 60 200 çelulóza 200 250 0 0 Skrob 250 250 60 0 Oxid kremičitý 50 5 5 5 äägfłĺĺýa 1400 1005 22 s 405 Veľkosť kapsuly - - 1 0 Tabuľka 3 (A) (B) Latky a) mg b) mg PETN 150 180 Laktóza 300 0 Celulóza 300 500 Škrob 300 400 Predpísaná hmotnosť 1050 1080 Tabuľka 4 GA) (B) Latky ag|mg| bnmg c) mg| dnmg e) mg PETN 100 125 150 100 120 Celulóza 0 2 l 0 200 205 220 ľjaktóza 515 210 300 150 200 Skrob 15 226 250 200 200 Zelatína 0 10 0 0 15 Hydroxypro O 0 0 15 0 pylcelulóza Sorbit 0 5 0 0 10 Po 1 y(l-viny 1-2-pyro- 0 0 25 0 0 Iidón) Talk 15 21 5 10 15 Ěmĺat . 5 7 0 0 5 orecnaty Oxid kremičitý 10 11 15 15 15 Kyselina ste- 0 0 5 5 0 arova 660 825 950 700 800 Metylhydroxypropylce- 0 0 0 0 4 lulóza Macrogol 4000 0 O 0 0 4a) ako liečivú látku obsahujú pentaerytityltetranitrát,pentaerytrityltrinitrát, pentaerytrítyldinitrát alebo pentaerytritylmononitrát, b) v množstve od viac ako 80 mg až do 600 mg ako tiežc) obvyklé galenicke pomocné látky.2. Farmaceutické prípravky podľa nároku 1, v y značujúce sa tým, že obvyklé galenické pomocné látky nemajú retardačný účinok alebo retardačný účinok nevyvolávajú.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/21

Značky: přípravy, formulácie, farmaceutické, spôsob, pentaerytrityltetranitrát, metabolity, obsahujúce

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-284769-farmaceuticke-formulacie-obsahujuce-pentaerytrityltetranitrat-alebo-jeho-metabolity-a-sposob-jeho-pripravy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutické formulácie obsahujúce pentaerytrityltetranitrát alebo jeho metabolity a spôsob jeho prípravy</a>

Podobne patenty