Transdermálny terapeutický systém na ošetrovanie Parkinsonovho syndrómu obsahujúci D2-agonistu a spôsob jeho výroby

Číslo patentu: 284618

Dátum: 29.06.2005

Autori: Peck James, Müller Walter

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Transdermálny terapeutický systém s rubovou vrstvou inertnou proti látkam obsiahnutým v matrici, so samolepiacou vrstvou matrice majúcou v účinnom množstve (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-{propyl-[2-(2-tienyl)etyl]amino}-1-naftol a s ochrannou fóliou, ktorá sa pred použitím odstraňuje, obsahuje matricu na báze nevodného lepivého polymérneho systému na akrylátovom alebo silikónovom základe s rozpustnosťou => 5 % hmotn. pre (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-{propyl-[2-(2-tienyl)etyl]amino}-1-naftol, ktorá neobsahuje anorganické silikátové častice.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka transdermálneho terapeutického systému na ošetrovanie Parkinsonovho syndrómu, s rubovou vrstvou inertnou proti látkam obsiahnutým v matrici, so samolepiacou vrstvou matrice majúcou v účinnom rnnožstve (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-ípropyl-2-(2-tienyl)etylaminoł-l-nañol nasledujúceho vzorca a s ochrannou fóliou,ktorá sa pred použitím odstraňuje.Na celom svete trpí asi 2,5 - 3 obyvateľstva takzvaným Parkinsonovým syndrómom, ktorý prepuká hlavne vo veku medzi 58 a 62 rokmi. symptómy tejto choroby sa prejavujú motorickými poruchami ako triaškou a stuhnutím svalov, vegetatívnymi poruchami ako zosilneným tokom slín a sĺz, porušenou tepelnou reguláciou, zníženým krvným tlakom a poruchami funkcie mechúra a čriev, taktiež ako psychickými poruchami ako neschopnosťou rozhodovania a depresívnyrn rozladením.Parkinsonov syndróm je spôsobený degeneráciou dopaminergických neurónov v Substantia nigra. Tým sú ochudobňované o dopamin určité partie mozgu, predovšetkým mozgové kmeňové ganglie. Za symptómy choroby je pritom nakoniec zodpovedná z toho pochádzajúca porušená rovnováha neurotransmiterov acetylcholinu a dopamínu. Prevaha acctylcholínu je pri tom zodpovedná za takzvané plus symptómy a nedostatok dopamínu za takzvané mínus symptómy.Preto sa ošetrovanie Parkinsonovho syndrómu môže uskutočňovať pomocou anticholinergik alebo levodopa. Anticholinergiká brzdia cholinergickú neurotransmisiu a levodopa prechádza cez hematoencefalickú bariéru ako predstupeň dopamínu do mozgu a v mozgu sa mení na dopamín.lná cesta terapie Parkinsonovho syndrómu je ošetrovanie pomocou agonistu receptorov dopamínu. Agonisty dopamínu sú látky, ktoré sa viažu na tie isté receptory a spôsobujú s dopaminom porovnateľný účinok, aj ked sú štruktúme od dopamínu rozdielne. Agonisty receptorov dopamínu majú pritom na základe svojej molekulámej štruktúry vlastnosti, ktoré im umožňujú prekonať hematoencefalickú bariéru do mozgu. Je preto vzhľadom na zmenšené vedľajšie účinky výhodné, keď sa substancie selektívne viažu na podskupinu receptorov dopamínu, D 2 receptory. Ako zvlášť účinný selektívny D 2 agonista sa prejavilNa základe svojho krátkeho polčasu rozpadu a svojho vysokého účinku pri počiatočnom podaní, je orálna aplikácia tejto substancie veľmi problematická. Krátky polčas rozpadu by pritom vyvolával nutnost častého príjmu substancie a vysoký účinok pri prvom prechode pečeňou (firstpass-effect) vysoké dávkovanie. Zatiaľ čo frekvenciu podávania je možne prekonať vhodnou orálnou formuláciou, je možne problém first-pass efektu principiálne riešiť len iným než orálriym podávanim účinnej látky.Transdermálny terapeutický systém, ktorý je určený na podávanie D 2 agonistu uvedeného vzorca sa opisuje už vo W 0 94-07468. Tento systém obsahuje účinnú látku ako hydrochlorid v matrici z dvoch fáz, ktorá je v podstate vytvorená ako prechodná fáza predstavujúca hydrofóbny polymémy materiál s vnútri dispergovaným hydratovaným silikátom na prijatie hydrofilnej soli liečiva a navyše môžeobsahovat alebo obsahuje hydrofóbne rozpúšťadlo podporujúce penneáciu a dispergačný prostriedok.Nevýhodou tohto systému je, že soľ účinnej látky musí byť vo vodnom roztoku zmiešaná so silikátom a dodatočne je potrebný emulgátor, aby emulgoval tento vodný roztok spolu s lipoñlným polymérom, napr. silikónovýrn adhezívom, rozpusteným v organickom rozpúšťadle, obvykle v hexáne, v heptáne alebo V etylacetáte. Vzhľadom na problémy pri nanášaní je pri používaní tejto emulzie podstatne ťažšie transdermálne systémy vyrábať. Navyše môže byt pre takéto systémy použitá iba soľ, pretože len soľ je dost hydrofilné, aby bola vo vode dostatočne rozpustná.Preto bolo úlohou vynálezu vyvinúť pre (-)-5,6,7,8-tetrahydro -6- łpropyl-2-(2-tienyl)etyl amino - l -naftol systémy, ktoré by sa vyvarovali nevýhod systému opísaného vo W 0 94-07468. V zomom poli bola predovšetkým optimalizácia pohlcovania účinnej látky v systéme a transfer kožou.Podľa toho sa podľa vynálczu vyvinutý transdermálny terapeutický systém v úvode spomenutého druhu v podstate vyznačuje matrícou na báze nevodného systému polymérneho adhezíva na akrylátovom alebo silikónovom základe s rozpustnosťou 2 5 hmotnostných pre voľnú bázu D 2 agonistu, (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-łpropyl-2-(2-tienyl)etylaminoł-l-nañol. Stanovenie rozpustnosti sa uskutočňuje pri izbovej teplote. Transdermálny systém obsahuje podľa Voľby menej než 0,5 hmotn., viac sa uprednostňuje menej než 0,05 hmotn. anorganických častíc silikátu, alebo matrica transdermálneho systému v podstate neobsahuje anorganické častice silikátu.Matricove systémy vo svojom najjednoduchšom uskutočnení predstavujú jednofázovú matricu. Pozostávajú z rubovej vrstvy, samolepiacej matrice obsahujúcej účinnú látku a ochrannej fólie, ktorá sa pred použitím odstraňuje. Komplikovanejšie uskutočnenia obsahujú viacvrstvové matrice, ktoré môžu obsahovat aj nelepivé vrstvy a regulačné membrány. Na zlepšenie kohézie môže matríca podľa voľby obsahovať aj inertné plnivá.Polyaltryláty sa vyrábajú radikálna polymerizáciou derivátov kyseliny akrylovej resp. metakrylovej, pričom však môžu byť ako dodatočné monoméry použité aj iné vhodné zlúčeniny, napr. vinylacetát. Výberom zodpovedajúcich monomérov môžu byť výsledným adhezívam pritom prepožičané špecifické vlastnosti.Obvykle, aby sa zlepšili resp. vyžadovanýrn požiadavkâm prispôsobili fyzikálne vlastnosti adhezív, sa polyakryláty priečne zosieťujú víacmocnými kovovými iónmi. Kovové ióny sa pritom najčastejšie aplikujú vo forme kovových chelátov rozpustných v organických rozpúšťadlách. vhodnými zlúčeninarni sú pritom zvlášť alumíniumacetylacetonát alebo titánacetylacetonát.Silikónové adhezíva vo väčšine prípadov predstavujú polydimetylsiloxžmy, principiálne však môžu byt namiesto metylskupín prítomné i iné organické zvyšky ako napr. etyl- alebo fenylskupiny. Také silikónové adhezíva ako jednozložkové lepidlá existujú vo dvoch variantoch, ako takzvané aminrezistentné a ako amínnerezistentné. Vzhľadom na zásaditú povahu (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-łpropyl-Z-(Z-tienyl)etylamino)-1-naftolu sa pre silikónové adhezivum obsahujúce túto účinnú látku používajú amínrezístentné lepidlá. Také amínrezístentné silikónové lepidlá sa vyznačujú tým, že neobsahujú žiadne voľne silanolové funkcie. Pri špeciálnom postupe sa pritom Si-OH skupiny obstarávajúalkylovým zvyškom. Také lepidlá a ich výroba sú podrobne opísané v EP 0 180 377.Na vývoj matricových systémov je dôležitým parametrom pre účinnú látku rozpúšťacia schopnost lepidla, práve tak ako pohyblivost účinnej látky v matrici a jej prenos cez plochu kontaktu von na kožu, ktorý je podstatne určovaný zodpovedajúcimi rozdeľovacími koefrcientmi a resorpciou pokožky. Vyskytuje sa tak relatívne komplikovaná skladba vplyvov, na ktoré je treba brat ohľad.V systémoch, v ktorých je účinná látka len sčasti rozpustená, rovná sa koncentrácia rozpustenej účinnej látky koncentrácii nasýtenia a má tak pri týchto podmienkach maximálnu termodynamickú aktivitu. Pre rozpúšťaciu schopnosť polyakrylátového adhezíva sú obvykle dôležité predovšetkým typ a množstvo voľných funkčných skupín v lepidle. Pri (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-(propyl-2-(2-tienyl)etylamíno-l-naftolu bolo však zistené, že rozpusmosť voľnej bázy je od toho ďalekosíahlo nezávislá a leží v rozsahu 15 - 35 hmotn. Preto musí taký systém obsahovať účinnú látku v koncentrácii najmenej O hmotn., aby bol blízko maximálnej termodynamickcj aktivite. Pre hydrochlorid (-)-5,6,7,8-tetral 1 ydro-6-fpropyl-2-(2-tienyl)etylaminoj-l-naiłolu leží rozpustnost v polyakrylátoch s 5 - 10 hmotn. podstatne nižšie, takže v takých systémoch je účinná látka rozpustená len čiastočne.Pretože hydrochlorid vzhľadom na svoje hydrofilné vlastnosti môže len zle prechádzať lipofilnou bariérou strata comea, je v tomto prípade potrebné použitie lipoñlných monokarboxylových kyselín ako napr. kyseliny olejovej, ktorá v matríci náplastí prevedie hydrochlorid čiastočne na lipoñlný oleát a takto nakoniec všeobecne účinkuje v pokožke ako prostriedok na zvýšenie permeácie.Polyméme lepidlo na akrylátovej báze obsahuje výhodne dva z nasledujúcich monomérov akrylová kyselina, akrylamid, hexylakrylát, Z-etylhexylakrylát, hydroxyetylakrylát, oktylakrylát, butylakrylát, metylakrylát, glycidylakrylát, metakrylová kyselina, metakrylamid, hexylmetakrylát, 2-etylhexylmetakrylát, oktylmetakrylát, metylmetakrylát, glycidylmetakrylát, vinylacetát, vínylpyrolidón.Silikónové lepidlá majú pre väčšinu účinných látok porovnatelne nižšiu rozpúšťaciu schopnosť. Koncentrácia nasýtenia pre bázu (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-łpropyl-Z-(Z-tienyl)etylaminoł -l-naítolu resp. pre hydrochlorid leží asi pri 5 hmotn., zatiaľ čo zodpovedajúce solí sú V nich prakticky nerozpustné. Preto v spojení so silikónovými adhezívami prichádza do úvahy len voľná báza účinnej látky. Ak sa do sílikónovćho lepidla primieša vhodná látka, ktorá má pre účinnú zlúčeninu zvýšenú rozpúšťaciu schopnosť,môže byt potom rozpustnost voľnej bázy v takých matriciach zdvihnutá až na 40 hmotn., bez toho, aby tým utrpeli fyzikálne vlastnosti matrice. Vhodnými látkami sú napr. rozpustný polyvinylpyrolidón, kopolyméry vinylpyrolidónu a vinylacetátu, polyetylénglykol, polypropylénglykol, glycerol resp. estery glycerolu s mastnými kyselinami alebo kopolyméry z etylénu a vinylacetátu, pričom sa polyvinylpyrolidón ukázal ako zvlášť dobre vhodný.Asi 1,5 - 5 hmotn. polyvinylpyrolidónu V amínrezístentnom silikónovom adhezíve zvyšuje rozpustnost (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6- lpropyl-2-(2-tienyl)etylaminoj -1-nañolu asi na 10 - l 5 hmotn. To je dostatočné, aby sa v 20 cm veľkej náplastí s hmotnosťou nanesenia matrice 50 g/mz rozpustilo 10 mg účinnej látky. Pretože sa pri transdermálnych systémoch náplastí musí vždy vychádzať z toho, že len 50 nanesenej účinnej látky je k dispozícii v čase aplikácie, je možné pri dennej dávke V rozsahu 1 - 10 mg účinnej látky vychádzať z toho, že náplast veľkostímedzi 2 a 40 cmz je dostatočná, aby sa dosiahla terapeutická hladina v plazme.Polyvinylpyrolidón dispergovaný v silikónovom lepidle má navyše tú výhodu, že znižuje pri silíkónových lepidlách známy, takzvaný studený tok. Pod studeným tokom sa prítom rozumie, že sa matrica správa ako veľmi viskózna kvapalina a príslušné k tomu má sklon roztiecť sa do väčšej plochy. Následkom toho matrica po určitom čase zaberie väčšiu plochu než rubová vrstva a náplast má sklon zlepít sa s pôvodným obalovým materiálom. Táto prednosť polyvinylpyrolidónu je uvedená už v EP O 524 776.Na výrobu náplastí v zmysle tohto vynálezu sa (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6- fpropyl-2-(2-tienyl)etylamino - l -naftol resp. jeho hydrochlorid rozpustí alebo suspenduje v etanole alebo inom vhodnom organickom rozpúšťadle a potom sa za miešania pridá roztok lepidla. Pokiaľ je lepidlo vo vhodnom systéme rozpúšťadiel, môže byt účinná látka pridaná do roztoku rozpúšťadla priamo. Dodatočné pomocné látky môžu byť pridávané bud k roztoku lepidla, k roztoku účinnej látky alebo k roztoku lepidla obsahujúceho účinnú látku. Pomocnou látkou, ktorú je výhodné pridávať priamo do roztoku účinnej látky je napr. alkalicky reagujúca substancia, ktorá sa hodí na premenu hydrochloridu účinnej látky na voľnú bázu účinnej látky. Ako pridàvaná alkalická substancia má prednosť hydroxid alkalického kovu ako hydroxid sodný alebo draselný, alebo sílikát alkalického kovu ako trisilikát alebo metasilikát sodný alebo draselný. Po premene môže byt roztok prípadne sfiltrovaný, pričom sa produkty reakcie s výnimkou bázy účinnej látky prakticky kvantitatívne odstránia. Pri použití hydroxidu sodného resp. draselného sú týmito produktmi chlorid sodný resp. draselný a pri použití silikátov sodných resp. draselných chlorid sodný resp. draselný a polyrnémy oxid kremičitý. Pred filtráciou môže byť dodatočne roztok účinnej látky zriedený pufrovacími látkami, aby sa neutralizovali prípadné prebytky pomocných báz. Vzniknutý roztok adhezíva obsahujúci účinnú látku sa nanesie na vhodnú fóliu a rozpúšťadlo sa odstráni v procese sušenia. Potom sa nalaminuje rubová vrstva náplastí na vrstvu matrice z najväčšej časti zbavenú rozpúšťadla a z celkového laminátu sa vykrajujú náplastí.Permeačné vlastnosti sa výhodne zlepšujú prostriedkami zvyšujúcimi permeáciu, ktoré môžu byť volené zo skupiny mastných alkoholov, mastných kyselín, esterov mastných kyselín, arnidov mastných kyselín, glycerolu a jeho esterov s mastnýrni kyselinami, N-metylpyrolidónu, terpénov ako je limonén, u-pinén, a-terpineol, karvón, karveol,limonénoxid, pinénoxid, 1,8-eukalyptol.Podrobnosti o príprave a rýchlosti permeácie dosiahnuté s hotovými náplasťami môžu byt nájdené v príkladoch uskutočnení a permeačných štúdiách. V príkladoch 1 - 3 uvedené polyakrylátové lepidlá je pritom treba považovat za príklady a je možné ich bez problémov nahradit inými akrylátovými lepidlami, vhodnými na medicínske použitie.S hotovými náplasťami boli pri použití Franzových difúznych jednotiek a ľudského epidermu uskutočnené štúdie permeácie. Výsledky sú znázomené na obrázku 1. Ukazuje sa, že všetky náplastí sú schopné systémovo cez pokožku poskytovať dostačujúce množstvo účinnej látky. Predkladaný vynález ukazuje, že poskytovanie účinnej látky je zreteľne lepšie s voľnými bázamí než pri použití solí. Ukazuje sa tiež, že náplastí na báze silíkónových adhezív pri podstatne menšom obsahu účinnej látky poskytujú cez pokožku zhruba rovnaké množstvo účinnej látky ako systémy na báze polyalcrylátových adhezív.So systémami podľa vynálezu je tiež možné potrebnú dennú dávku agonistu dopamínu uvedenej štruktúry trans SK 284618 B 6dermálne poskytovať pokožkou pomocou náplasti veľkosti okolo 20 cm. Pretože sa náplasti dajú jednoducho vyrobiť,účinnú látku poskytujú na kožu po svojej celkovej ploche matrice a sú vhodne tak pre soli účinnej látky ako pre bázy účinnej látky, predstavujú podstatné zlepšenie proti známym systémom ako sú opísane vo W 0 94/07468.Príklady uskutočnenia vynálezu Pňklad 1K 264 g roztoku polyakrylátového lepidla s 50 obsahom tuhej látky sa pridá 66 g 50 -ného roztoku Eudragitu E 100 a po prídavku 36 g oleylalkoholu sa masa homogenizuje miešaním.Potom sa 89,65 g (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-(propyl-Z-(2-tienyl)etylamino)-1-naftolu rozpustí v 200 ml metyletylketónu a pri miešaní sa pridá k uvedenej mase. Potom,ked sa hmota zhomogenizovala, sa vhodnou stierkou nanesie na silikónizovanú polyesterovú fóliu. Hrúbka vlhkého filmu sa vymeria tak, aby po odstránení rozpúšťadla tridsaťminútovým sušením pri 50 °C vznikla hmotnost nanesenía 60 g/mz.Usušený film matrice sa teraz pokryje polyesterovou fóliou hrúbky 13 m. Zo vzniknutého laminátu na náplasti sa teraz vysekajú hotové náplasti požadovanej veľkosti a zabalia do vrecka z obalového materiálu.Koncentrácia (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-(propyl-2-(2-tienyl)etylamino§-l-naftolu v matricí náplasti je 30,8 . vhodnými polyakrylátovými lepidlami sú napr. Durotak 387-2051, Durotak 387-2287, Durotak 387-2353, Durotak 387-2516, všetky od National Starch Chemical.Perrneačne rýchlosti ľudským epídermom, docielene pri podmienkach in vitro, sú uvedené na obr.Ku 24 g 25 -ného roztoku Kollidonu 90 F sa pridá 18 g (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-(propyl-2-(2-tienyl)etylaminoł-l-naftolu rozpusteného v 40 g etanolu a masa sa homogenizuje. K tejto mase sa potom pridá 251 g roztoku amínrezistentného silikónového lepidla s 70 obsahom tuhej látky a masa sa ďalším miešaním homogenizuje.Na to sa masa vhodnou stierkou nanesie na nelepivom obstaranú polyesterovú fóliu (Scotchpak 1022) v takej hrúbke, aby po odstránení rozpúšťadla tridsaťminútovým sušením pri 50 °C vznikla hmotnost nanesenia 50 g/mz.Usušený film matrice sa teraz pokryje polyesterovou fóliou hrúbky 13 m. Zo vzniknutého laminátu na náplasti sa teraz vysekajú hotové náplasti požadovanej veľkosti a zabalia do vrecka z obalového materiálu.Koncentrácia bázy (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-(propyl-Z-(2-tienyl)etylaminoł-l-naftolu v matrici náplasti je 9 . Vhodnými amínrezistentnými silikónový/mi lepidlami sú napr. BIO-PSA Q 7-430 l a BIO-PSA Q 4-420 l, obe od Dow Coming.Penneačné rýchlosti ľudským epidermom, docielené pri podmienkach in vitro, sú uvedené na obr.10 g hydrochloridu sa zapracuje do 70 g polyakrylátového lepidla (Durotak 387-2287, obsah tuhej látky 50 ,National Starch Chemical) a potom sa pridajú 4 g kyseliny olejovej. Masa sa teraz nanesíe na silikónizovanú polyesterovú fóliu v takej hrúbke, aby po odstránení rozpúšťadla vznikla hmotnosť nanesenia o 60 g/mz. Rozpúšťadlá sa odstránia 15 - 20 minútovým sušením pri teplote medzi 40 a 80 °C. Potom sa vysušená vrstva matrice laminuje 12 - 30 m hrubou fóliou polyesteru a vysekajú sa náplasti.20 g hydrochloridu (-)-5,6,7,8-tetrałiydro-6-(propyl-Z-(2-tienyl)etylaminoj-l-nañolu sa mieša spolu s 8,0 g metasilikátu sodného alebo 9,1 g silikátu sodného v 35 ml etanolu 48 hodín pri izbovej teplote. Teraz sa prípadne roztok materiálov sfiltruje a pridá sa 6,0 g polyvinylpyrolidónu (Kollidon F 90, fa Bayer) vo forme 25 -ného ( hmotn.) roztoku V etanole a 25 g 70 -ného roztoku amínrezisteného silikónovćho lepidla (Q 7-430 l, fa. Dow Corning) V heptáne a masa sa potom za mechanického miešania homogenizuje.Na to sa masa na zhotovenie matrice náplasti nanesie na vhodnú nelepivo obstaranú fóliu a rozpúšťadlá sa odstránia dvadsaťminútovým sušením pri 50 °C. Hmotnost nanesenia vysušeného filmu matrice je okolo 50 g/mz.Usušený ñlm matrice sa pokryje polyesterovou fóliou hrúbky 23 m. Z celkového laminátu sa vysekajú jednotlive náplasti. Pokial sa roztok účinnej látky filtruje, zodpovedá hotová náplast zloženiu náplasti podľa príkladu 2.25 g hydrochloridu (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-propyl-2-(2-tienyl)etylaminol-l-naftolu sa mieša spolu s 14,7 g metasilikátu sodného alebo 16,8 g tri-silikátu sodnćho v 40 ml etanolu 48 hodín pri izbovej teplote. Roztok materiálov sa teraz prípadne sfiltruje a pridá sa 9,2 g oleylalkoholu, 63,2 g 52 -ného roztoku polyakrylátového lepidla(Durotak 387-2287, fa National Starch 8 L Chemical) a 22,8 g 40 -ného ( hmotn.) roztoku Eudragitu E 100(Röhm-Phamia) a masa sa potom za mechanického miešania homogenizuje.Na to sa hmota na zhotovenie matrice náplasti nanesie na vhodnú nelepivo obstaranú fóliu a rozpúšťadlá sa odstránia dvadsaťminútovým sušením pri 50 °C. Hmotnost nanesenia vysušeného filmu matrice leží okolo 80 g/mz.Usušený film matrice sa pokryje polyesterovou fóliou hrúbky 23 m. Z celkového laminátu sa vysekajú jednotlive náplasti.20 g hydrochloridu (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-(propyl-Z-(2-tienyl)etylaminoł-l-naftolu sa vloží do etanolického roztoku NaOH alebo KOH, ktorý obsahuje ekvimolekulárne množstvo bázy (2,27 g NaOH resp. 3,19 g KOH). Prednostne má roztok koncentráciu 1,5 mo/l. Premena soli účinnej látky sa uskutoční počas minút, pričom najväčší podiel vzniknutého NaCl sa vylúči a báza účinnej látky sa kompletne rozpustí. Teraz sa prípadne roztok účinnej látkyzmieša s roztokom pufra, aby sa odstránili pripadne zvyšky zásady. Práve tak môže byť prípadne roztok účinnej látky teraz sñltrovaný pridá sa 6,0 g polyvinylpyrolidónu (Kollidon F 90, fa Bayer) vo forme 25 -ného ( hmotn.) roztoku v etanole a 250 g 70 -ného roztoku amínrezisteného sílikónového lepidla (Q 7-430 l, fa. Dow Coming) v heptáne a masa sa potom za mechanického miešania homogenizuje.Na to sa masa na zhotovenie matrice náplasti nanesie na vhodnú nelepívo obstaranú fóliu a rozpúšťadlá sa odstránia dvadsaťminútovým sušením pri 50 °C. Hmotnost nanesenia vysušeného filmu matrice je okolo 50 g/mz.Usušený film matrice sa pokryje polyesterovou fóliou hrúbky 23 pm z celkového laminátu sa vysekajú jednotlive náplasti. Pokiaľ sa roztok účinnej látky filtruje, zodpovedá hotová náplasť zloženiu náplasti podľa príkladu 2.Analogicky ako v príklade 6 sa 25 g hydrochloridu (-)-5 ,6,7,8-tetrahydro-6- łpropyl-2-(2-tienyl)etylaminoj -l -naftolu zmieša s 2,84 g NaOH resp. 3,99 g KOH v etanolickom roztoku. Roztok účinnej látky sa ako v prikladu 6 prípadne zmieša s pufrom resp. stiltruje a na to sa pridá 9,2 g oleylalkoholu, 63,2 g 52 -ného roztoku polyakrylátového lepidla (Durotak 387-2287, fa National Starch Chemical) a 22,8 g 40 -ného ( hmom.) roztoku Eudragitu E 100 (Röhm-Pharma) a masa sa potom za mechanického miešania homogenizuje.Na to sa masa na zhotovenie matrice náplasti nanesie na vhodnú nelepivo obstaranú fóliu a rozpúšťadlá sa odstránia dvadsaťminútovým sušením pri 50 °C. Hmotnost nanesenia vysušeného filmu matrice je okolo 80 g/mz.Usušený film matrice sa podryje polyesterovou fóliou hrúbky 23 m. Z celkového larninátu sa vysekajú jednotlivé náplasti.l. Transdemiálny terapeutický systém s rubovou vrstvou ínertnou proti látkam obsiahnutým v matrici, so samolepíacou vrstvou matrice obsahujúcou v účinnom množstve(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-ipropyl-2-(2-tienyl)etylamino-l-naftol a s ochrannou fóliou, ktorá sa pred použitím odstrañująvyznačuj úci sa tým,žemámatricu na báze nevodného lepivého polymémeho systému na akrylátovom alebo silikónovom základe s rozpusmosťou 2 5 hmotn. pre voľnú bázu DZ-agonistu, (-)-5,6,7,S-tetrahydro-ó- (propyl-2-(2-tienyl)etyl amino j - 1 -naftol, 2. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým,žeobsahuje 0,5 hmotn. anorganickýeh silikátových častíc.3. Transdennálny terapeutický systém podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým,žeobsahuje 0,05 hmotn. anorganických silikátových častíc.4. T ransdermálny systém podľa nároku l, v y z n a č uj ú ci s a tý m , že vňom polyméme lepidlo na báze alcrylátov obsahuje najmenej dva z nasledujúcich monomérov akrylová kyselina, akrylamíd, hexylakrylát, 2-etylhexyľakrylát, hydroxyetyl-alcrylát, oktylalcrylát, butylakrylát, metylaluylát, glycidylalcrylát, metakrylová kyselina, metakrylamid, hexylmetakrylát, Z-etylhexyl-metakrylát,oktylmetakrylát, metylmetalcrylát, glycidylmetakrylát, vinylacetát alebo vinylpyrolidón.5. Transdermálny systém podľa nároku l, v y z n a č uj ú ci s a tý m, že vňom polymćme lepidlo na báze silikónov na zlepšenie rozpustnosti (-)-5,6,7,8-tetrahydro-ó-(propyl-2-(2-tienyl)etylaminoj - 1 -nañolu obsa huje prídavné látky vo forme hydrotilných polyměrov alebo glycerolu, alebo derivátov glycerolu.6. Transdermálny systém podľa nároku 4 alebo 5,vyznačujúci sa tým, ževňom(-)-5,6,7,8-tetrahydro -6- fpropyl-2-(2-tienyl)etyl aminoj - 1 -naftol v polymémom lepidle na báze akrylátov je obsiahnutý v koncentrácii od 10 do 35 hmotn. alebo v polymémom lepidle na báze silikónov v koncentrácii od 5 do 40 hmotn.7. Transdermálny systém podľa nároku 6, v y z n a č u j ú e i s a t ý m , že obsahuje substancie, ktoré zlepšujú permeáciu (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6 ~(propyl-Z-(Z-tienyl)etylamino - 1 -naftolu ľudskou pokožkou.8. Transdermálny systém podľa nároku 7, v y z n a č u j ú c i s a tý m , že permeáciu podporujúce. substancia v ňom je volená zo skupiny mastných alkoholov,mastných kyselín, esterov mastných kyselín, amidov mastných kyselín, glycerolu alebo jeho derivátov, N-metylpyrolidónu, terpénov alebo terpénových derivátov.9. Transderrnálny systém podľa nároku 8, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že permeáciu podporujúcou substmiciou v ňom je olejová kyselina alebo oleylalkohol.10. Transderrnálny systém podľa nároku 5, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že hydrofilným polymérom v ňom je polyvinylpyrolídón, kopolymér vinylpyrolidónu a vinylacetátu, polyetylénglykol, polypropylénglykol alebo kopolymér etylénu a vinylacetátu.11. Transdermálny systém podľa nároku 10, v y z n a č u j ú ci s a tý m ,žehydroñlnýmpolymérom v ňom je rozpustný polyvinylpyrolidón a v koncentrácii 1,5 - 5 hmotn. je obsiahnutý vo vrstve matrice s účinnou látkou.12. Transdennálny systém podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c l s a t ý m , že matrica na zlepšenie kohézie obsahuje inertné plnivá.13. Spôsob výroby transdermálneho terapeutického systému podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov,vyznačujúci sa tým,že(I) suspenzia hydrochloridu (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-(propyl-2-(2-tíenyl)etylan 1 ino)-1-nañolu v etanole sa mieša s alkalickou zlúčeninou v etanole na prevedenie hydrochloridu na voľnú bázu,(Il) vzniknutá suspenzia sa prípadne sfiltruje,(III) pridá sa polyvinylpyrolidón a roztok lepidla a14. Spôsob výroby podľa nároku 13, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa ako alkalická zlúčenina použije hydroxid sodný alebo draselný.15. Spôsob výroby podľa nároku 13, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa ako alkalícká zlúčenina použije metasilikát alebo trisilikát sodný alebo draselný.l 6. Spôsob výroby podľa nároku 13, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa pred sušenirn produktu zmes nanesie na inertnú rubovú vrstvu alebo ochrannú fóliu tak,aby vznikol jednotný film.

MPK / Značky

MPK: A61K 9/70

Značky: výroby, obsahujúci, terapeuticky, syndrómu, systém, d2-agonistu, spôsob, parkinsonovho, ošetrovanie, transdermálny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-284618-transdermalny-terapeuticky-system-na-osetrovanie-parkinsonovho-syndromu-obsahujuci-d2-agonistu-a-sposob-jeho-vyroby.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Transdermálny terapeutický systém na ošetrovanie Parkinsonovho syndrómu obsahujúci D2-agonistu a spôsob jeho výroby</a>

Podobne patenty