Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie

Číslo patentu: 284332

Dátum: 27.12.2004

Autori: Mada Akira, Inagi Toshio

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie obsahuje aktívnu zložku, vybranú z lidokaínu, prilokaínu a ich farmaceuticky prijateľných solí, urýchľovač perkutánnej absorpcie, etanol a/alebo izopropylalkohol a vodu, pričom hmotnostný pomer obsahu etanolu a/alebo izopropylalkoholu k vode je v rozmedzí 0,5 až 1,2 a pH je v rozmedzí 6,0 až 8,5.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka lokálneho anestetika na vonkajšie použitie. Podrobnejšie sa vynález týka lokálneho anestetika na lokálne použitie, ktoré je bežne použiteľné a možno ho použit na veľký povrch pokožky, ktoré sa výbome absorbuje pokožkou, rýchlo účinkuje a má aj výbomú stálosť.Typ perkutánneho absorpčného lokálneho anestetika na vonkajšie použitie je v porovnaní s inými typmi anestetik,podávaných injekčne ako kutánne alebo subkutánne injekcie, výhodný napríklad v tom, že nevyžaduje žiadnu osobitnú techniku pri jeho podávaní, jeho použitie nie je bolestivé a umožňuje znecitliviet rozsiahly povrch kože. Typ perkutánneho absorpčného anestetika na vonkajšie použitie bol v podstate vyšetrený (japonský zverejnený patentový spis 57-81 408, 4-305 523 a 6-40 947). V zdravotníckych zariadeniach, ako sú nemocnice, je lokálne anestetikum na vonkajšie použitie niekedy používané v zhode so spôsobom, pri ktorom sa účinná zložka anestetika mieša napríklad s masťovým základom, krémom alebo gélom tak, aby sa pripravilo nosokomiálne alebo klinicky formulované lokálne anestetikum, ktoré je tesne uzavreté až do podávania pomocou vzduchotesného živicového filmu, ako je napriklad polyvinylidénchloridový film (spôsob ODT-method Hifu, 34(2), 237 až 242(1992. Nedávno boli vyvinuté liečivá v tvare pásky, ktoré sa stali komerčne dosiahnuteľnými na lekárske použitie.Pri bežných farrnaceutických prípravkov sa však zistili ďalej uvedené nedostatky. Žiadny z farrnaceutických pripravkov, opisaných v uvedených patentoch nie je dostatočne absorbovaný pokožkou a rýchlo účinný. Pri nosokomiálne formulovaných lokálnych anestetických prípravkoch, ako sú napríklad masti, krémy alebo gély majú niektoré prípravky napríklad nedostatočnú stálosť, a preto je pri takých farmaceutických prípravkoch nevyhnutné, aby sa pripravovali až pri ich použití. Iné farmaceutické prípravky sú nepohodlné pri používaní a dosiahnutie znecitlivejúceho účinku vyžaduje dlhý čas. V tvare pásky tvarované liečivo je navyše nevhodné na anestéziu väčších oblastí povrchu kože. Hoci koncentrácia anestetika V liečive tvarovanom vo forme pásky je vysoká (30 až 60 ), jeho absorpcia a rýchlosť vzniku znecitlivejúceho účinku je nedostatočná.Tento vynález zohľadňuje predchádzajúce hľadiská a jeho podstatou je typ perkutánneho absorpčného lokálneho anestetika na vonkajšie použitie, ktoré sa pohodlne použije aj odstráni, ktore je použiteľné na veľký povrch kože, ktoré je výbome absorbované pokožkou, rýchlo účinkuje a má vynikajúcu stálosť.Na dosiahnutie uvedených cieľov autori tohto vynálezu vykonali rozsiahle výskumy, ktorých výsledkom bolo zistenie, že miešaním aktívnej zložky, vybranej z lidokaínu,prilokaínu a ich farmaceutický prijateľných solí, s roztokom, obsahuj úcim vodu a nižší alkohol, ako je etanol a izopropylalkohol a vzniknutý roztok navyše ešte bude obsahovať urýchľovač perkutánnej absorpcie, sa pripraví farmaceutický prípravok, ktorý možno použiť ako perkutánny absorpčný typ lokálneho anestetika. Tak možno zlepšit perkutánnu absorpciu aktívnej zložky a skrátiť čas, potrebný na vznik anestetického účinku. Farmaceutický prípra vok, obsahujúci uvedené zložky má vynikajúcu stálosť. Tým sa splnili ciele tohto vynálezu.Tento vynález zahŕňa lokálne anestetikum na vonkajšie použitie, obsahujúcea) aktívnu zložku, vybranú zo skupiny lidokaín, prilokaín a ich farmaceutický prijateľné soli, b) urýchľovač perkutánnej absorpcie, c) etanol a/alebo izopropylalkohol aPodrobnejšie, urýchľovač perkutánnej absorpcie (b) V lokálnom anestetiku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu výhodne zahŕňa mastné kyseliny, každá z nich má 8 až 18 atómov uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné soli. Medzi uvedenými zlúčeninami sú výhodnejšie použiteľné kyselina kaprylová, ktorá má 8 uhlíkových atómov, kyselina olejová s počtom uhlíkových atómov 18 a ich farmaceuticky prijateľné solí.Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu obsahuje etanol a/alebo izopropylalkohol (c) a vodu (d), výhodne v rozsahu pomerov 0,5 až 1,2 (vyjadrované ako hmotnosť etanolu a/alebo izopropylalkoholu k hmotnosti vody). Uvedené lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu má pH výhodne v rozmedzí od 6,0 do 8,5.Vhodná lieková forma lokálneho anestetika na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu môže napríklad výhodne byť lieková forma gélu.Vynález sa podrobnejšie opisuje v ďalšom texte. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu obsahujea) aktívnu zložku, vybranú zo skupiny lidokaín, prilokaín a ich farmaceutický prijateľné soli, b) urýchľovač perkutánnej absorpcie, c) etanol a/alebo izopropylalkohol aUvedené jednotlivé zložky a) až d) sa postupne opisujú v ďalšom texte.a) Lidokaín, prilokaín a ich farmaceutický prijateľné soliZlúčeniny lidokaín aj prilokaín sú známe lokálne anestetiká. Tieto zlúčeniny možno ľahko pripraviť chemickou syntézou. Preto sa do lokálneho anestetika podľa tohto vynálezu na vonkajšie použitie môžu použit uvedené chemicky syntetizovane produkty. Tieto zlúčeniny sú vo všeobecnosti komerčne dostupné. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu obsahuje ako účinnú látku samostatne lidokaín alebo prilokaín, alebo ich zmes. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu však môže obsahovat jednu alebo viac farmaceuticky prijateľných solí lidokaínu alebo prilokaínu, bud miesto nich alebo popri nich. Uvedené farmaceuticky prijateľné soli bližšie zahŕňajú napriklad hydrochlorid lidokaínu a hydrochlorid prilokaínu.Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu obsahuje účinnú zložku, vybranú z lidokaínu,prilokaínu a ich farmaceutický prijateľných solí v množstve výhodne od približne 2 do 12 (hmotnostných), výhodnejšie 5 až 10 (hmotnostných), vyjadrované vzhľadom na celkové množstvo farmaceutického prípravku. Obsah účinnej zložky v prípravku bude závisieť od druhu a formy prípravku, polohy, v ktorej sa prípravok použije a od spôsobu, ktorým sa prípravok použije.Urýchľovač perkutánnej absorpcie, obsiahnutý v lokálnom anestetiku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu nie je osobitne vymedzený za predpokladu, že absorpčnýurýchľovač plní funkciu urýchlenia perkutánnej absorpcie lidokaínu, prilokainu a ich farmaceutický prijateľných solí ako aktívna prisada lokálneho anestetika na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu a že urýchľovač absorpcie je farmaceutický prij ateľná zlúčenina.Výhodne použité urýchľovače perkutánnej absorpcie zahŕňajú mastné kyseliny, ktoré majú 8 až 18 uhlikových atómov a ich fannaceuticky prijateľné soli. Uvedené mastne kyseliny s počtom uhlíkových atómov 8 až 18 zahŕňajú napríklad kyselinu kaprylovú, kyselinu kaprónovú, kyselinu myristovú, kyselinu palmitovú, kyselinu stearovú, kyselinu olejovú, kyselinu linolovú a kyselinu linolénovú. Z týchto zlúčenín sú na použitie V lokálnom anestetiku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu výhodnejšie napríklad kyselina kaprylová, ktorá má 8 uhlíkových atómov a kyselina olejová, ktorá má l 8 atómov uhlíka. Farmaceuticky prijateľné soli týchto mastných kyselín zahŕňajú napríklad sodné soli, draselné soli, vápenaté soli, hlinité soli a zinočnaté soli.Výhodný obsah urýchľovača perkutánnej absorpcie V lokálnom anestetiku na vonkajšie použitie podľa tohto Vynálezu je približne 1,0 až 7,0 (hmotnostne), výhodnejšie 2,0 až 4,0 (hmotnostne), vyjadrované vzhľadom na celkové nmožstvo farmaceutického prípravku, ak sa ako urýchľovač perkutánnej absorpcie použijú mastné kyseliny s počtom uhlíkov 8 až 18 alebo ich farmaceutický prijateľné soli obsah urýchľovača perkutánnej absorpcie však záleží napríklad od druhu a obsahu účinnej zložky.Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu obsahuje etanol a/alebo izopropylalkohol a vodu,ktoré tvoria základ lokálneho anestetického prostriedku na vonkajšie použitie. Pomer etanolu a/alebo izopropylalkoholu k vode, zmiešaných a tvoriacich základ lokálneho anestetického prostriedku na Vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu je výhodne V rozmedzí 0,5 až 1,2, výhodnejšie v rozmedzí 0,6 až 1,2 (vyjadrované ako hmotnostný pomer etanolu a/alebo izopropyl-alkoholu k vode).Celkový obsah etanolu a/alebo izopropylalkoholu a vody, to znamená obsah materiálového základu lokálneho anestetického prípravku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu je výhodne približne 59 až 90 (hmotnostne),výhodnejšie 72 až 80 (hmotnostne) vzhľadom na celkové množstvo farmaceutického prípravku celkový obsah etanolu a/alebo izopropylalkoholu a vody závisí však napríklad od druhu a obsahov účinnej zložky a urýchľovača subkutánnej absorpcie.Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu obsahuje uvedené zložky a) až d). Uvedené lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu však môže, ak sa to vyžaduje, ďalej obsahovat voliteľné zložky, zvyčajne prítomné V bežných lokálnych anestetických prípravkoch na Vonkajšie použitie za predpokladu, že voliteľné zložky nespôsobujú zhoršenie účinku tohto vynálezu. Ako voliteľná zložka sa najprv uvádza pomocná látka na nastavenie pH prípravku. Z hľadiska perkutánnej absorpcie má lokálne anestetikum na perkutánne použitie podľa tohto vynálezu výhodne pH V rozmedzí približne 6,0 až 8,5 a výhodnejšie V rozmedzí 6,0 až 8,0. Aby sa nastavilo pH do uvedenej výhodnej oblasti pH, môže lokálne anestetický prostriedok obsahovať jedno alebo viac činidiel,vybraných z činidiel na úpravu pH vrátane, napriklad, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny mliečnej, diizopropanolamínu a trietanolamínu. Výhodný obsah činídla na úpravu pH je 0,05 až 5,5 (hmotnostne) vzhľadom na celkové množstvo farmaceutického prípravku.Popri uvedenom činidle na úpravu pH môže lokálne anestetické činidlo na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu obsahovat aj iné voliteľné pomocné látky, ako sú napríklad látky vhodne prítomné v súlade s rôznymi druhmi alebo formami prípravkov, v podobe ktorých sa lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto patentu podáva. Druh alebo forma prípravku, v ktorom sa lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu podáva,zahŕňa napríklad látky vhodné na formu masti, krému, gélu,kvapaliny, obkladu a náplasti. Druh alebo lieková forma prípravku výhodného lokálneho anestetického prípravku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu je gélová forma. Pomocné látky ako voliteľné zložky vhodne obsiahnuté V súlade s rôznymi druhmi alebo formami prípravku sa môžu použiť v takom rozsahu, aby ich účinok nebol nepriaznivý na tento vynález.Ak je lokálny anestetický prípravok na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu V liekovej forme gélu, ktorá je podľa tohto vynálezu výhodnou formou, uvedené pomocné látky zahŕňajú napriklad viacsýtny alkohol a prísady s Vysokou molekulovou hmotnosťou, ako je polyvinylalkohol a deriváty celulózy. Pomocné látky, ako je polyvinylalkohol výhodne zahŕňajú také látky, ktoré majú molekulovú hmotnost približne 1700 až 2400. Pomocné látky, ako sú deriváty celulózy, zahŕňajú napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, hydroxymetylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu, Bližšie, pomocné látky typu viacsýtnych alkoholov môžu zahŕňať napriklad glycerol, propylénglykol,l,3-butándiol a polyetylénglykol.Do lokálne anestetického prípravku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu bez ohľadu na typ alebo formu prípravku sa môžu pridať farbivá, napríklad dechtové farbivá. Podľa uvedeného možno získať farbené farmaceutické prípravky. Bližšie, pomocné látky typu farbiv zahŕňajú farbivá, zahmuté V Liekopisoch (Pharmaceutical Affairs Law). Také farbivá zahŕňajú dechtové farbivá, ako je Amaranth, New Coccine, Phloxine B a bengálska červená.Spôsob prípravy lokálneho anestetického prípravku na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu môže zahŕňať bežné Výrobné spôsoby, používané na jednotlivé druhy alebo formy prípravkov, V ktorých sa použije lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu. Bližšie, ak sa napríklad lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu pripravuje v liekovej forme gélu, čo je výhodný druh alebo forma uskutočnenia lokálneho anestetika na vonkaj šie použitie podľa tohto vynálezu, môže sa použit ďalej opísaný spôsob. Tento vynález sa však neobmedzuje iba na ďalej uvedený spôsob prípravy lokálneho anestetického prípravku na vonkajšie použitie.Najprv sa rozpustia urýchľovač perkutánnej absorpcie a účinná zložka, vybraná z lidokaínu, prilokaínu a ich farmaceutický prijateľných solí v zmesovom roztoku, pozostávajúcom z etanolu a/alebo izopropylalkoholu a vody. Voliteľne sa môže účinná zložka a urýchľovač perkutánnej absorpcie rozpustiť oddelene V etanole a/alebo izopropylakohole alebo vode, alebo V ich zmesovom roztoku a pripravené roztoky sa vzájomne zmiešajú. Potom sa gélová forma prípravku pripraví tak, že sa zmieša roztok účinnej zložky a urýchľovača perkutánnej absorpcie s roztokom, obsahujúcim rozpustenú gélotvomú pomocnú látku, ako je pomocné látka s vysokou molekulovou hmotnosťou alebo viacsýtny alkohol v etanole a/alebo izopropylalkohole, vode alebo V ich zmesovom roztoku. Ak sa vyžaduje, možno v tomto spôsobe vopred pridať čast účinnej zložky a/alebo časť urýchľovača perkutánnej absorpcie do roztoku gélotvomej pomocnej látky. Počas uvedeného spôsobu rozpúšťaniaa/alebo zmiešavania možno vykonat napríklad ohrievanie a miešanie. Ak sa to vyžaduje, možno počas uvedeného spôsobu prípravy pri rozpúšťaní a/alebo miešaní ďalej pridat voliteľné pomocné látky, ako je činidlo na úpravu pH, farbivo, viacsýmy alkohol a parfum.Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu, pripravené opisaným spôsobom menej dráždi pokožku a môže sa použit na veľkom povrchu pokožky uvedené lokálne anestetikum má pritom dostatočnú adsorpčnú schopnosť k pokožke. Podľa uvedeného má lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu vynikajúce vlastnosti a je pohodlne na podávanie tak, že sa môže napríklad ľahko nanášat a následne pohodlne oddeliť od pokožky. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu vytvára pri použití povlak na pokožke. Preto sa účinná zložka dobre perkutánne absorbuje a možno tak dosiahnut znecitlivejúci účinok v krátkom čase. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu má ďalej vynikajúcu stálosť, ak je fonnulované ako farmaceutický prípravok.Prehľad obrázkov na výkreseObr. l znázorňuje závislost medzi hodnotou pH a množstvom perkutánne absorbovaného lidokaínu (g.cm 1) z gélovej fonny prípravku, obsahujúceho lidokaín a pripraveněho spôsobom podľa tohto vynálezu.Obr. 2 znázorňuje závislosť medzi pomerom (hmotnostne) alkoholu a vody a množstvom perkutánne absorbovaného lidokaínu (pgcmą) z gélovej formy prípravku, obsahujúceho lidokaín a prípraveného spôsobom podľa tohto vynálezu.Tento vynález sa podrobnejšie objasňuje v ďalšom texte pomocou príkladov 1 až 16.Lokálne anestetiká na vonkajšie použitie, to znamená lidokaínové gély sa vyrobili s použitím zložiek, forrnulovaných tak, ako sa uvádza v tab.l. Roztok (roztok A) sa pripravil rozpustením alebo dispergáciou a miešaním príslušných zložiek skupiny A roztok (roztok B) sa pripravil zohriatím a rozpustením alebo dispergáciou príslušných zložiek skupiny B. Pripravený roztok A sa pridal do pripraveného roztoku B po zmiešaní sa roztoky miešali, aby sa dosiahla homogénna zmes. Do homogénnej zmesi sa pridali príslušné zložky skupiny C, nasledovalo miešanie a homogenizàcia, aby sa získal prípravok vo forme gélu. Potom sa pri gélových prípravkoch stanovilo pH. Pri jednotlivých gélových prípravkoch sa určil hmotnostný pomer (v ďalšom texte niekedy označovaný ako hmotnostný pomer alkohol/voda) alkoholu (etanolu a/alebo izopropylalkoholu) k obsahu vody. Hmotnostný pomer alkoholu a vody a hodnoty pH sa uvádzajú v strednej časti tab. l.Tabuľka l Mmhtvn v m tv. ummmi zrazu mmm 1 4 3 4 s u 7 a 0 m n z 1 tu 15 15 A Ltñdtih 5.0 m 0 mu m 0 10.0 v 0.0 10,0 m v 0.0 mi ma 5,0 mo 10.0 10.0 10,0 »mama - n. n. o. o. as n n.s 0.5 0.5 . 2.0 as 0.3 2. a Eunoí 33.0 - mi 30 33.0 31.0 un 31.0 33.0 - 4 z.u 15.0 ao 13,0 nm 44 a Ixnpvqwmkohoł - na ~ - - - ~ - zan- . - s Klpryhlsmny .4 2.4 2.5 fu 2.4 24 2.4 2.4 2.4 3.0 2.0 2.4 1.4 2.0 ~ »Magma-a m.0 m 0 um m 0 100 10.0 m 0 um 10.0 M 10 10.0 20.0 10,0 m v 0.0 10.0 »meme 10 - - . - - ~ . - - . . . ~ BII/úvod 4 mm 421.5 na 334 40.0 414 42.0 44 u. 47 s sa stage» an. u. A 2. e Kysmlamndllml 0.07 u. . - - - - - ~ 0.2 - ~ - 0,Kmisnamincua ~ - z. 5.4 tu 2.4 u 0.4 na 1.0 v - 7.2 - L 5 ľmumtnuln - - - - - - - za - . - - 4.e ~ Hmetmslnýpnnuv asc aa 0.1 um um Lao u.noĺľ.7 n 0.90 0.5141 5.5 3.5 om 5.13 i..mamou H ao a 1.1 eo u. 7.1 po ao a. 7.1 n 7.7 s. 9.1 7, 7.5 n Ammncxýtamuss) aa m 0 nm mo wo wa ou 10 a a mo 1 m o s i 11 so Anumwunemmlsłw 7 m 7 m mi u wa us na an w m 17 34 43 15 as typem)Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie, to znamená lidokaínový krém, ktorý je rovnocenný prípravkom k doteraz používaným ako nosokomiálne farmaceutické prípravky sa pripravil ako porovnávací príklad s použitím zložiek,ktoré boli formulované tak, ako sa uvádza v tabuľke 2.Podrobnejšie, zložky skupiny A, uvedene v tab.2 sa dostatočne miešali, aby sa dosiahla zmes, ktorá sa potom homogéne zmiešala so zložkami skupiny B, čím sa pripravil lidokaínový krém. Ako zložka B sa použil základ Sonne, čo je emulzný krémový základ, vyrábaný spoločnosťou Sonybod Phannaceutical Co., Ltd., ktorý v zmesi obsahuje zložky monostearát glycerolu, stearylalkohol, cetanol, ľahkú bezvodú kyselinu kremičitú, cetaceum, propylénglykol,polyoxyetyléncetyléter a čistenú vodu.Zhodnotenie Anestetický účinok () 33 Absorbované množstvo . 30Hodnotenie lokálneho anestetíka na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezuFarmaceutické prípravky lokálnych anestetik na vonkajšie použitie obsahujúce lidokaín, pripravené v uvedených príkladoch a tiež v porovnávacom príklade sa hodnotilí vykonaním skúšok anestetického účinku. perkutánnej absorpcie a stálosti na hodnotenie sa použili ďalej uvedenéAko pokusné zvieratá sa použili morčatá - Hartleyho typ morčiat (štvortýždňové, samčeky), ktorým sa odstránila srst oholenim (použili sa tiež depilačné prostriedky). Každému morčaťu sa na časť chrbta (9 cmz, 3 cm x 3 cm) rovnomeme naniesol farmaceutický prostriedok (0,75 g). Farmaceutický prostriedok sa z pokožky odstránil 30 minút po jeho nanesení. Po odstránení farmaceutického prostriedku sa uvedená chrbtová časť zvieraťa stimulovala šesťnásobným dotykom mandolinovou strunou, aby sa pozorovala prítomnost alebo neprítomnost kontrakčnej reakcie kože. Počet dotykov strunou, pri ktorých nebola pozorované prítomnost kontrakčnej reakcie v pomere k celkovému počtu dotykov (šesť) sa vyjadril V percentách (). Toto percento sa pokladalo za mieru anestetického účinku. Skúška anestetického účinku každého farmaceutického prípravku savykonávala vždy na dvoch morčatách a vyjadrila sa ako stredná hodnota z uvedených dvoch stanovení.Po ukončení skúšky na anestetický účinok u všetkých morčiat sa čast chrbta, na ktorej bol nanesený farrnaceutický prípravok dostatočne poutíerala bavlnenou tkaninou,namočenou v alkohole. Potom sa zo strednej časti exponovaného miesta odobrala vzorka kože (4 cmz, 2 cm x 2 cm). Vo vzorke odobratej kože sa stanovila koncentrácia lokálneho anestetika alebo jeho solí stanovenie sa vykonalo spôsobom vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie(HPLC) zo stanovených hodnôt sa vypočítalo absorbované množstvo anestetika na jednotku povrchu (g.cm 2). Zo skúšky dvoch pokusných morčiat sa vypočítala stredná hodnota absorbovaného nmožstva pre každý farmaceutický prípravok.Výsledky skúšky (l) na anestetický účinok a skúšky (2) na perkutánne absorbované množstvo anestetika sa uvádzajú v spodnej časti tab.l a 2. Na obr. 1 je graficke znázomenie závislosti medzi hodnotami pH lidokaínových gélových prípravkov podľa tohto vynálezu a množstvom morčatami perkutánne absorbovaného lidokaínu (g.cm 2) pre každý prípravok. Na obr. 2 je podobne znázomená závislost medzi hmotnostným pomerom alkohol/voda lidokaínového gélového prípravku podľa tohto vynálezu a množstvom morčatami perkutánne absorbovaného množstva lidokaínu (g.cm 2).Z uvedených výsledkov je zrejmé, že vo všetkých príkladoch s použitím gélového lidokaínového prípravku bolo množstvo morčatami perkutánne absorbovaného lidokaínu po 30 minútach od nanesenia väčšie a znecitlivejúci účinok bol vyšší ako pri porovnávacom pokuse s lidokaínovým lorćmom. Pri porovnávaní výsledkov lidokaínových lqémov, ktoré sa použili ako nosokomiálne farmaceutické prípravky pri skúškach ODT metódou a ktoré mali približne rovnake zloženie ako lidokaínový krém v porovnávacom pokuse sa zistilo, že pri použití lidokaínových krémov treba asi 2 hodiny od nanesenia krému na dosiahnutie dostatočného anestetickćho účinku (Hifu, 34(2) 237 až 242 0992 tieto výsledky potvrdzujú, že čas potrebný na dosiahnutie anestetického účinku pri použití lokálneho anestetika na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu je mimoriadne krátka. Ďalej, lidokaínovć gély, v ktorých bol hmotnostný pomer alkohol/voda v rozmedzí 0,5 do 1,2, alebo v ktorých pH bolo V rozsahu 6 do 8,5, boli mimoriadne účinne pri skúške na perkutánnu absorpciu a pri skúške anestetickěho účinku.Použitie lidokaínových gćlových prípravkov, pripravených v uvedených príkladoch, bolo pri pokusoch na morčatách celkom pohodlné, napríklad pri nanášaní a odstraňovaní prípravkov. Tak sa potvrdilo, že použitie lokálneho anestetika na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu môže byt pohodlné.Lidokaínove gélové prípravky, pripravené v príklade l a v príkladoch 5 až l 0 sa vložili do sklenej nádobky a tesne sa uzatvorili. Potom sa skladovali l mesiac v nádobe termostatu pri teplote 50 °C. Po uplynutí l mesiaca sa všetky nádobky vybrali z termostatu, otvorili a vyhodnooovali sa prípadné zmeny vzhľadu (odfarbeníe alebo oddeľovanie) každej vzorky. Ďalej sa stanovoval obsah lidokaínu v jednotlivých vzorkách pomocou vysoko účinnej kvapalinovej chromatografre (HPLC) a zistený obsah sa porovnával s pôvodným obsahom lidokaínu pri príprave prípravku. Uve dené znamenajú zostávajúci podiel lidokaínu v prípravku po jednomesačnom skladovaní pri 50 °C. Výsledky hodnotenia sa uvádzajú v tab. 3.Prítomnosť alebo neprítomnost vzhľadových zmiennie nie nie nie nie nie oddeľovanie nie nie nie nie nie nieZ výsledkov je zrejmé, že po mesiaci uloženia lidokaínových gélových prípravkov z uvedených príkladov pri 50 °C sa nepozorovala nijaká zmena vzhľadu, to znamená ani zmena sfarbenia ani oddeľovanie. Obsah lidokaínu v gélových zmesiach farmaceutických prípravkov po uložení ostal na úrovni okolo i 00 pôvodného obsahu. Z toho je zrejmé, že lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu má mimoriadne dobrú stálosť pri skladovam.Perkutánne-absorpčný typ lokálneho anestetika na vonkajšie použitie podľa tohto vynálezu sa vhodne použije natretím a odstránením prípravku. .le použiteľný na veľké časti pokožky, má výbomú perkutánnu absorbovateľnost a rýchlu účinnosť zachováva si svoje vlastností pri uložení.l. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie, ktoré obsahujea) aktívnu zložku, vybranú z lidokaínu, prilokaínu a ich farmaceutický prijateľných solí, b) urýchľovač perkutálnej absorpcie, c) etanol a/alebo ízopropylalkohol, ad) vodu, vyznačujúce sa tým,žehmotnostnýpomer obsahu etanolu a/alebo izopropylalkoholu k vode je v rozmedzí od 0,5 do 1,2 a jeho pH je v rozmedzí od 6,0 do 8,5.2. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa nárokov l, vyznačujúce sa tým,žeurýchlovač perkutánnej absorpcie je vybraný z mastných kyselín,ktoré majú 8 až 18 uhlíkových atómov a z ich farmaceuticky prijateľných solí.3. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa nároku 2,vyznačujúce sa tým,že mastnou kyselinou je kyselina kaprylová alebo kyselina olejová.4. Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov, v y z n a č u j ú c e s a t ý m ,žeje vo formu gélu.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/165, A61K 47/12, A61K 47/10

Značky: lokálně, anestetikum, vonkajšie, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-284332-lokalne-anestetikum-na-vonkajsie-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Lokálne anestetikum na vonkajšie použitie</a>

Podobne patenty