Použitie 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanónu

Číslo patentu: 284330

Dátum: 27.12.2004

Autori: Gertz Barry, Ehrich Elliot, Hancock Bruno, Winters Conrad

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanónu na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie chorôb sprostredkovaných cyklooxygenázou-2, vhodný na orálne podanie raz denne, ktorý obsahuje 12,5, 25 alebo 50 mg uvedenej účinnej látky. Prostriedok je určený najmä na liečenie bolestí hlavy, iných bolestivých stavov, horúčkovitých stavov, zápalov kĺbov, dysmenorrhey a Alzheimerovej choroby.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka použitia 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5 l~l)-furanónu na výrobu farmaceutického prostriedku na liečbu ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2.Ide o látku inhibujúcu cyklooxygenázu-2, ktorá má vysokú účinnost pre inhibíciu, dlhý biologický polčas a vysoký stupeň špeciñcity na inhibíciu cyklooxygenázy-Z v porovnaní s cyklooxygenázou-l. Tuto zlúčeninu možnoNesteroidné protizápalové liečivá sa normálne podávajú 2- až 4-krát denne. Pomeme krátky biologický polčas väčšiny nesteroídných protizápalových liečiv znamená, že podávanie jedenkrát denne je neprakticke a dokonca ani podávanie dvakrát denne nie je obvyklé. Pomeme veľké dávky potrebné na dosiahnutie liečebného účinku jedenkrát denne konvenčnými nesteroidnými protizápalovými liečivami by viedli aj k vedľajším účinkom, takže všeobecne sa predpokladá, že podávanie jedenkrát denne sa pravdepodobne nebude dať dosiahnuť.Nečakane sa našla zlúčenina, ktorú možno využít na podávanie jedenkrát denne a ktorá nebude produkovať neprijateľnú úroveň vedľajších účinkov v takomto režime a osobitne nebude spôsobovať neprijateľnú úroveň žalúdočných vedľajších účinkov.Patent US 5,474,995 vydaný 12. decembra 1995, patent W 0 95/00501 publikovaný 5. januára 1995 a patent W 0 95/18799 publikovaný 13. júla 1995 opisuje 3,4-disubstituované furanóny a ich deriváty ako silné a selektivne inhibítory cyklooxygenázy-Z. Zistilo sa, že 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5 l-l)-furanón má prekvapivú kombináciu vlastností, ktoré umožňujú formulovat a používat prostriedok prekvapivýrn spôsobom. Nielenže táto zlúčenina je silná, bezpečná a účinná v malých ústnych dávkach 5 až 125 mg prostriedku denne, ale navyše táto účinná látka má v ľudskom organizme taký biologický polčas, ktorý je dostatočne dlhý na to, aby jediná ústna dávka 5 až 125 mg prostriedku denne poskytla účinnú a bezpečnú protizápalovú liečbu na 24 hodin. Takéto účinné látky sú obzvlášť užitočné na liečbu chronických indikácií včítane artritidy,bolesti, Alzheimerovej choroby a podobne.Podstatu vynálezu tvorí použitie použitie 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5 H)-furanónu na výrobu nesteroidného, protizápalového farmaceutického prostriedku na liečenie ochorení sprostredkovaných pôsobením cyklooxygenázy-Z, pričom účinné množstvo, určené na podávanie raz denne, je 12,5, 25 alebo 50 mg uvedenej účinnej látky v dávkovej jednotke.Získaný farmaceutický prostriedok je vhodný na liečbu chorôb sprostredkovaných cyklooxygenázou-Z, je vhodnýna orálne podanie raz denne a obsahuje 5 až 125 mg uvedencj účinnej zlúčeniny.Podľa jedného z výhodných uskutočnení farmaceutický prostriedok obsahuje 12,5 mg účinnej látky v dávkovej jednotke.Podľa ďalšieho z uskutočnení vynálezu farmaceutický prostriedok obsahuje 25 mg účinnej látky V dávkovej jednotke.Podľa ďalšieho z výhodných uskutočnení farmaceutický prostriedok obsahuje 50 mg účinnej látky v dávkovej jednotke.Farmaceutický prostriedok na liečbu chorôb sprostredkovaných cyklooxygenázou-Z je vhodný na podávanie raz denne a obsahuje zlúčeninu inhibujúcu cyklooxygenázu-2,pričom tento prostriedok máa) vysoký potenciál na inhibíciu cyklooxygenázy-2 meraný schopnosťou jedinej terapeutickej dávky uvedenej zlúčeniny poskytnúť zmiernenie pooperačnej bolesti sprevádzajúcej extrakciu dvoch alebo troch stoličiek, pričom toto zmiemenie sa štatisticky rovná alebo je väčšie, ako je zmiemenie dosiahnuteľné pomocou jedinej dávky 400 mg ibuprofénub) biologický polčas 9 hodín alebo viac, výhodne 15 hodín alebo viac, a výhodnejšie 18 hodín alebo viac ac) vysoký stupeň špeciŕlcity na inhibíciu cyklooxygenázy-Z v porovnaní s cyklooxygenázou-1 meranou štatistickým zlyhaním terapeutíckej dávky zlúčeniny na potlačenie vzniku sérového tromboxánu B 2.Jednou takou zlúčeninou je 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5 H)-furanón.Tým, ktorí sú sa danou problematikou zaoberajú, je jasné, že predkladaný vynález je zameraný na zlúčeniny,ktoré spôsobujú inhibíciu cyklooxygenázy-Z. Preto uvedené požiadavky nemožno považovať za splnené, ak spôsob účinku zlúčeniny nebude inhibícia cyklooxygenázy-Z. Napríklad liečivo pôsobiace na centrálnu nervovú sústavu môže zmierňovať bolest s potenciálom, ktorý sa rovná alebo je väčší, ako je potenciál ibuprofénu, a predsa nevyhovuje uvedeným požiadavkám, pretože nepôsobí na cyklooxygenázu-2. Pozri článok v lnflamm. Res. 45 68 až 74 (1996) včlenený do tohto vynálezu, ktorý opisuje expozičný test LPS na klinické stanovenie a vyhodnotenie inhibície cyklooxygenázy-2 a hladiny tromboxánu B 2 v krvi. Môžu sa tiež použit ekvivalentné testy. Zlúčeniny tohto vynálezu nie sú v terapeutických dávkach hepatotoxické. Navyše,zlúčeniny tohto vynálezu majú v teste na edém v potkanej labke hodnotu EDgo 0,4 mg/kg alebo menej, ak sa meria podľa W 0 95/00501, a selektivita inhibície COX-2 je lepšia ako selektivita inhibície COX-l v pomere 50 1 alebo vyššom, podľa WO 95/00501.Farmaceutický prostriedok na liečbu chorôb sprostredkovaných cyklooxygenázou-2, je vhodný na ústne podávanie raz denne a obsahuje 5 až 125 mg 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5 l-D-furanónu a farmaceutický nosič tejto zlúčeniny.3-Fenyl-4-(4-metylsylfonyl)fenyl)-2-(5 l-D-furanón, jeho použitie a spôsoby prípravy sú opísané v patente US 5,474,995 udelenom 12. decembra 1995, W 0 95/00501,publikovanom 5. januára 1995 a W 0 95/18799, publikovanom 13. júla 1995, ktore sa tu uvádzajú referenčne.Podľa patentu US 5,474,995, zlúčeniny včítane 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)-fenyl)-2-(5 H)-furanónu sú užitočné na zmiernenie bolesti, horúčky a zápalu v celom rade stavov včítane reumatickej horúčky, symptómov spojených s chrípkou alebo s inými vírusovými infekciami, s obyčajnou nádchou, bolesťou v chrbte a šiji, dysmenoreou, bolesťou hlavy, zubov, vyvrtnutiami a pomliaždeninarni, zápalom svalstva, neuralgiou, synovitídou, artritídou včítane reumatoidnej artritídy, degeneratívnych ochorení kĺbov (osteoartritídy), dny a reumatickej spondylitídy, burzitídy, popálenín a poranení po chirurgických a dentálnych zákrokoch. Okrem toho taká zlúčenina môže potláčať bunkové neoplastické transformácie a rast metastatických nádorov, a preto sa môže použit v liečbe rakoviny. Je tiež užitočná v liečbe demencie včítane presenilnej a senilnej demencie, a osobitne demencie spojenej s Alzheimerovou chorobou (čiže Alzheimerovej demencie).Zabránením syntézy kontraktilných prostanoidov zlúčenina tiež potláča kontrakcie hladkých svalov indukované prostanoídom a môže byť preto užitočná V liečbe dysmenorey, predčasných pôrodných kontrakcií a astmy.Pre vysokú inhibičnú aktivitu cyklooxygenázy-Z(COX-Z) a/alebo selektivitu v inhibícii COX-2 v porovnaní s cyklooxygenázou-l (COX-l) je táto zlúčenina užitočná aj ako altematívny prostriedok v porovnaní s konvenčnými nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID), osobitne v tých prípadoch, kde takéto NSAID môžu byt kontraindikované ako napriklad u pacientov s peptickým vredom žalúdka, gastritídou, lokálnou enteritídou, ulceróznou kolitídou, divertikulítídou a opakovanými gastrointestinálnymi léziami krvácaním do tráviaceho traktu, poruchami koagulácie včítane anémie, ako je napríklad hypoprotrombinémia, hemofília alebo iné problémy krvácania (včítane tých, ktoré súvisia so zníženou alebo zhoršenou funkciou trombocytov) chorobami obličiek (napríklad so zhoršenou funkciou obličiek) s pacientmi pred chirurgickými zákrokmi alebo s pacientrni uživajúcimi antikoagulancíá a s pacientrni citlivými na astmu indukovanú prostredníctvom NSAID.V liečbe ktoréhokoľvek z týchto ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou možno túto zlúčeninu podávať orálne alebo ako vnútrožilovú infúzíu.Ako je uvedené, farmaceutické prostriedky na liečbu definovaných ochorení sprostredkovaných COX-2 môžu voliteľne obsahovat jeden alebo viacero definovaných zložiek.Farmaceutické prostriedky obsahujúce účinnú látku môžu byť vo forme vhodnej na ústne podanie, napríklad vo forme tabliet, piluliek, pastiliek, vodných alebo olejových suspenzií, dispergovateľných práškov alebo granúl, emulzii, tvrdých alebo mäkkých kapsúl, alebo sirupov alebo elixírov. Prostriedky sú určené na ústne použitie a možno ich pripraviť podľa akéhokoľvek spôsobu známeho v oblasti výroby farmaceutických prostriedkov a také prostriedky môžu obsahovať jednu alebo viacero látok, ktoré sa volia zo skupiny pozostávajúcich zo sladidiel, chuťových prísad a ochranných látok, aby sa ziskali farmaceutický elegantné a chuťovo príjemné prípravky. Tablety obsahujú účinnú látku v zmesi s netoxickými, farmaceutický prijateľnými excipientmi vhodnými na výrobu tabliet. Tieto excipienty môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako je napríklad uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápe natý alebo fosforečnan sodný, granulačné alebo dezintegrujúce látky, napriklad kukuričný škrob alebo kyselina alginická spojivá, napríklad škrob, želatína alebo arabská guma mazadlá, napríklad stearan horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec.Iné vhodné zmesi s presným zložením sú opísané v patente US č. 5,474,995. Ale vzhľadom na jedinečne vlastnosti 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)-fenyl)-2-(5 H)-furanónu,včítane dlhého biologického polčasu, nízkej rozpustnosti,vysokej účinnosti a minimálnych gastrointestinálnych vedľajších účinkov, sme zistili, že nasledujúce formulácie na ústne podávanie sú osobitne cennéRapidisc®- vzhľadom na uvedené vlastnosti, 3-feny 1-4-(4-metylsulfonyl)-fenyl)-2-(5 H)-furanón je osobitne vhodný na rýchlorozpustnú podjazykovú formuláciu. Napríklad pre absenciu gastrointestinálnych vedľajších účinkov nie je nevyhnutné prostriedok užívať s veľkým množstvom vody. Vhodné Rapidisc® formulácie a spôsoby na ich prípravu sú uvedené v patentoch US 4,305,502, US 4,371,516, US 4,470,202, US 4,758,598, US 4,754,597, US 5,046,618 a US 5,188,882, ktoré sa tu všetky uvádzajú referenčne.Ako sme uviedli V kapitole Doterajší stav techniky,zistili sme, že 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5 H)-furanón má prekvapivú kombináciu vlastností. Nielenže sú tieto účinné látky veľmi bezpečné a účinne pri miemych ústnych dávkach 5 až 125 mg účinnej látky denne, ale navyše tieto účinné látky majú v ľudskom organizme dostatočne dlhý biologický polčas, takže jediná ústna dávka 5 až 125 mg účinnej latky denne zabezpečí účinnú a bezpečnú protizápalovú liečbu na 24 hodín. Takéto látky sú osobitne užitočné v liečbe chronických indikácií, ako je napríklad reumatoidná a osteoartritida, alebo Alzheimerova choroba.Hladiny perorálnych a vnútrožilových dávok pre látku 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)-fenyl)-2-(5 H)-furanón sú radovo medzi 5 až 125 mg na pacienta a deň.Množstvo účinnej látky, ktorú možno skombinovať s materiálom nosičov s cieľom získat jedinú dávkovú formu, sa bude líšiť vzávislostí od liečeného hostiteľa a od daného spôsobu podávania. Napríklad formulácia určená na ústne podávanie pacientom môže obsahovat 5 až 125 mg látky zlúčenej s primeraným a vhodným množstvom nosiča, ktorý sa môže líšiť medzi 5 až asi 95 celkového prostriedku. Fomiy dávkových jednotiek môžu typicky obsahovat 5, 10, 12,5, 20, 25, 50, 75, 100 alebo 125 mg účinnej látky.Je však samozrejmé, že špecifické hladiny dávok u konkrétnych pacientov budú závisieť od celého radu faktorov včítane veku, telesnej váhy, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, času podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a typu a závažnosti konkrétneho liečeného ochorenia. Pre mnohých pacientov je výhodná denná dávka medzi 5 až 50, alebo medzi 12,5 až 25, alebo medzi 25 až 75 mg.Na dlhodobú liečbu, ako je napríklad liečba chronických ochorení včítane reumatickej artritídy, osteoartritídy alebo Alzheimerovej choroby, je výhodná denná dávka medzi S až 50, alebo medzi 12,5 až 25 mg. Presnejšie, na liečbu osteoartritídy je výhodná denná dávka 5, 10, 12,5, 25 alebo 50 mg, kým na liečbu reumatickej artritídy je výhodná dávka 10, 12,5, 25 alebo 50 mg denne. Na liečbu nechronických indikácií, ako je napríklad bolest hlavy alebo pooperačné opuchy a bolest, je výhodná denná dávka 10,12,5, 25 alebo 50 mg.Podľa toho je vynález zameraný na perorálnu formu jednotkovej dávky, ktorá zahŕňa 5 až 50, alebo 5 až 22,5 mg inhibítora cyklooxygenázy, napríklad 12,5 až 20 mg,alebo 12,5 až 25 mg.V ďalšom je tento vynález zameraný na farmaceutický prostriedok na liečbu ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2, pričom uvedený prostriedok je vhodný na ústne podávanie jedenkrát denne, a uvedený prostriedok zahŕňa 5 až 50, alebo 25 až 75 mg 3-feny 1-4-(4-mety 1 su 1 fonyl)fenyl)-2-(5 H)-furanónu a jeho farmaceutického nosiča.V rámci tohto uskutočnenia prvá skupina prostriedkov obsahuje 5 až 50 mg 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5 H)-furanónu.V rámci tohto uskutočnenia druhá skupina prostriedkov obsahuje 10 až 50 mg 3-fenyl-4-(4-metylsulfony 1)feny 1)-2-(5 H)-furanónu.V tejto skupine je trieda prostriedkov obsahujúca 5 až 22,5 mg 3-fenyl-4 ~(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5 H)-furanonu.V tejto skupine je trieda prostriedkov obsahujúca 12,5 až 25 mg 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)« 2-(5 H)-furanonu.V tejto skupine je trieda prostriedkov obsahujúca 5, 10,12,5 alebo 50 mg 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5 H)-furanónu.Praktické uskutočnenie vynálezu bude osvetlené nasledujúcimi prikladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.Príklad 1 Tabletovacia zmes bola granulovaná.79,7 mg Mikrokryštalická celulóza 79,7 mg Monohydrát laktózy8 mg Kroskarmelózový sodík 0,6 mg Oxid železitýVeľkosť tabletovej dávky medzi 5 až 125 mg možno nastavit zmenou celkovej váhy tablety a pomeru prvých troch komponentov. Je všeobecne je výhodné, aby pomer medzi mikrokryštalickou celulózou a monohydrátom laktózy bol 1 z 1.Príklad la Tabletovacia zmes bola granulovaná.86 mg Mikrokryštalická celulóza 86 mg Monohydrát laktózy8 mg Kroskarmelózový sodík 0,6 mg Oxid železitýTabletovacia zmes bola granulovaná, Množstvo v tablete Komponenty10 mg lnhibítor COX~ 2 87,2 mg Milcrolcryštalická celulóza 87,2 mg Monohydrát laktózy8 mg Kroskarmelózový sodík 0,6 mg Oxid železitý1 mg Stearan horečnatý Príklad lcTabletovacia zmes bola granulovaná.89,7 mg Mikrokryštalická celulóza 89,7 mg Monohydrát laktózy8 mg Kroskarmelózový sodík 0,6 mg Oxid železitýPriamo lisované tabletovacia zmes106,9 mg Mikrokryštalická celulóza 106,9 mg Bezvodá laktóza7,5 mg Kroskarmelózový sodík 3,7 mg Stearan horečnatýVeľkosť tabletovej dávky medzi 5 až 125 mg možno nastavit zmenou celkovej váhy tablety a pomeru prvých troch komponentov. Je všeobecne je výhodné, aby pomer medzi mikrokryštalickou celulózou a monohydrátom laktó zybol 11.Príklad 2 a Priamo lisovaná tabletovacia zmes1 13,2 mg Mikrokryštalická celulóza 1 13,2 mg Bezvodá laktóza7,5 mg Kroskarmelózový sodík 3,7 mg Stearan horečnatýPriamo lisované tabletovacia zmes42,5 mg Mikrokryštalická celulóza 42,5 mg Bezvodá laktózaPriamo lisovaná tabletovacia zmes45 mg Mikrokryštalická celulóza 45 mg Bezvodá laktózaZmes na kapsuly z tvrdej želatíny37 mg Mikrokryštalická celulóza 37 mg Bezvodá laktózaVeľkost dávky v kapsulách medzi 1 až 50 mg možno nastavit zmenou celkovej váhy náplne kapsuly a pomeru prvých troch komponentov. Je všeobecne je výhodné, aby pomer medzi mikrokryštalickou celulózou a monohydrátom laktózy bol l l.Množstvo na dávku 5 ml Komponenty 50 mg Inhibítor COX-2 ad 5 ml s polyetylénoxídom 400Veľkost dávky v roztoku medzi 1 až 50 mg/5 ml možno nastavit zmenou pomeru oboch komponentov.Množstvo na dávku 5 ml Komponenty2,5 mg Monolauran polyoxyetylén sorbitanu 10 mg Kyselina benzoováVeľkost dávky suspenzie medzi 1 až 50 mg/5 m 1 možno nastaviť zmenou pomeru prvých dvoch komponentov. Príklad 6Množstvo na dávku 200 ml Komponentyad 200 ml Čistená voda Východiskové materiályK roztoku 197 g 4-(mety 1 tio)acetofenónu (J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, strana 5475) v 700 ml MeOH a 3500 ml CHgClz sa pridalo 881 g MMPP počas 30 minút. Po 3 h pri izbovej teplote sa reakčná zmes prefiltrovala a ñltrát sa premyl s 2 1 nasýteného vodného roztoku NaHCO 3 a s 1 1 roztoku soli. Vodný roztok sa ďalej extrahoval s 2 1 CHzClz. Zlúčené extrakty sa vysušili nad NaZSO., a skoncentrovali sa, čím sa získalo 240 g 4-(metylsulfonybacetofenónu ako bielej tuhej látky. Kvychladenému(-5 °C) roztoku 174 g 4-(metylsulfony 1)acetofenónu V 2,5 1 CHCI, sa pridalo 20 mg AlCl 3 a potom roztok 40 m 1 Br v 300 ml CHC 13. Reakčná zmes sa potom zmiešala s 1,5 1 P 110 a Cl-ICl 3 sa odseparoval. Vodná vrstva sa vyextrahovala s l l EtOAc. Zlúčene organické extrakty sa vysušilinad NaZSQ. a skoncentrovali sa. Surový produkt sa rekryštalizoval zo zmesi 50/50 EtOAc/hexán s výťažkom 210 g požadovanej zlúčeniny ako bielej tuhej látky.K roztoku kyseliny fenyloctovej (27,4 g, 201 mmol) a 2-bróm-1-(4-metyl-sulfonyl)fenyl)eta.nónu (krok 1) (60 g,216 mmol, 1,075 ekvivalentu) v acetonítrile (630 m 1) pri 25 °C sa pomaly pridal EtgN (30,8 ml, 1,1 ekvivalentu). Zmes sa miešala 20 minút pri izbovej teplote a potom sa ochladila v ľadovom kúpeli. Pomaly sa pridal DBU (60,1 m 1, 3 ekvivalenty). Po miešaní 20 minút v ľadovom kúpeli sa reakcia zavŕšila a zmes sa okyslila s IN HCl (farba sa zmenila z trnavomodrej na žltú). Potom sa pridalo 2,4 L ľadu a vody, zmes sa miešala niekoľko minút a zrazenina sa prefrltrovala a premyla s HZO, čím sa získalo 64 g surového vlhkého produktu. Tuhá látka sa rozpustila v 750 ml Cl-lgClz,vysušila sa nad MgSO 4, prefiltrovala sa a k filtrátu sa pridalo 300 g silikagélu. Rozpúšťadlo sa odparilo takmer dosucha (silikagél je trochu lepkavý), zvyšok sa naniesol navrch silikagélovej zátky v lieviku zo sintrovanćho skla a eluoval sa s 10 EÍOAC/CHZCiZ, čím sa po odpareni rozpúšťadla a prepláchnutí v EtOAc získalo 36,6 g (58 ) požadovanej zlúčeniny. Analýza Vypočítané pre C 17 H 14 O 4 S C, 64,95 H, 4,49 S, 10,20Do 20 m 1 sklenej ampuly sa pridal 1 g 2-(4(metylsulfonybfenyl) fenylacetylénu (J. Am. Chem. Soc.,1971, 93, strana 2979), 20 mg Rh 4(CO)12, 1,5 g EĺgN, 10 ml THF a 1 ml H 2 O vdusíkovej atmosfére, a ampula sa umiestnila do 100 ml autoklávu z nehrdzavejúcej ocele. Reakčný systém sa trikrát prepláchne s CO, potom sa pri izbovej teplote naplní počiatočným tlakom CO 10,13 MPa(100 atm). Reakcia prebieha 5 hodín pri 100 °C. Roztok sa potom rozriedi s 50 ml benzénu a premyje sa s roztokom soli a s lN HC 1. Benzénový roztok sa vysuší nad NaZSO., a skoncentruje sa. Surově produkty sa odseparujú stlpcovou chromatografiou na silikagéli a eluujú sa so zmesou EtOAc/hexán 2 l, čím sa získa požadovaná zlúčenina a jeho regio-izomér.K roztoku 3,86 g (19 mmol) 4-brómtioanizolu v 90 ml EIZO, vychladeného na -78 °C, sa po kvapkách pridá 22 ml 1,7 M roztoku t-BuLi v pentáne (38 mmol). Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri -78 °C, pridá sa 3,8 g Cul a reakčná zmes sa počas 30 minút nechá ohriat na -40 °C. Prídá sa roztok 1,7 g 2(5 H)-furanónu v 10 ml THF. Po miešaní l hodinu sa po kvapkách prídajú 2 ml čerstvo destilovaného TMSCl. Reakčná zmes sa potom zmieša s 2 ml EĺgN a s 50 ml nasýteného NaHCOg a vyextrahuje sa so 100 ml EtzO. Vrstva s Et 2 O sa vysuší nad NaZSO. a skoncentruje sa, čím sa získa surová požadovaná zlúčenina, ktorá sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

MPK / Značky

MPK: A61P 29/00, A61P 25/00, A61K 31/365

Značky: použitie, 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5h)-furanónu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-284330-pouzitie-3-fenyl-4-4-metylsulfonylfenyl-2-5h-furanonu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie 3-fenyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanónu</a>

Podobne patenty