Deriváty 10,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.9.6] pentadekanónu, spôsob ich prípravy a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny

Číslo patentu: 283114

Dátum: 30.12.2002

Autori: Finner Emil, Eeckhout Christian, Preuschoff Ulf, Höltje Dagmar

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané N-demetyl-N-izopropyl-spiroacetálové deriváty erytromycínu A so zmenšenými kruhmi všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená metyl alebo vodík, s gastrointestinálno-agonistickými účinnými vlastnosťami motilínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky s ich obsahom.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka derivátov (1 R), 2 R, 3 S,4 S, SR, 6 R, 9 R, 11 R, 12 R, l 4 R-1 l-(l-hydroxypropyl)-3-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribo-hexopyranozyl)-oxy-S-(3,4,6-trideoxy-3-an 1 ino-B-D-xylohexopyranozyl)-2,4,6,8,l l,l 4-hexametyl-l 0,13,15-trioxatricyklo 9.2.1.l.9 °-pentadekan-l-ónu, substituovaných na atóme dusíka, s agonistickými vlastnosťami motilínu a ich adičných solí kyselin, ako aj farmaceutickýeh prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobu prípravy týchto zlúčenín. Zlúčeniny,podľa vynálezu, sú N-demetyl-N-izopropyl-spiroacetálové deriváty erytromycínu A so zmenšenými kruhmi, Doterajší stav technikyAntíbiotikum erytromycín A má tiež, ako je známe,vedľa svojich antibiotických účinkov, pre antibiotika nežiaduce gastrointestinálne vedľajšie účinky, okrem iného silný vzrast kontrakčnej aktivity v oblasti tráviaceho ústrojenstva so žalúdočnými a črevnými kŕčmi, nevoľnosťou,zvracaním a hnačkou.Aby sa získali deriváty, pri ktorých sa prakticky nevyskytuje žiadny antibiotický účinok, ale je zachovaný účinok ovplyvňujúci mobilitu gastrointestinálneho traktu, existovalo viac pokusov modifikovať erytromycín A. Z patentovej prihlášky EP 0 550 895 sú známe deriváty N-demetyl-N-izopropyl-erytromycínu A zo zmenšenými kruhmi, s gastrointestinálno-agonistickými účinnými vlastnosťami motilínu.Predložený vynález si kladie za úlohu vyvinúť nové orálno účinne deriváty erytromycínu A so zmenšenými kruhmi bez antibiotického účinku a vlastnosťami so zlepšeným účinným profilom, priaznivo ovplyvňujúcimi motilitu gastrointestinálneho traktu.Bolo zistené, že nové N-demetyl-N-izopropyl-spíroacetálovć deriváty erytromycínu A so zmenšenými kruhmi majú selektívne agonistické vlastnosti motilínu a priaznivým spôsobom stimulujú motilitu gastrointestinálneho traktu a prejavujú zosilňujúce účinky na tonus spodného pažerákového zvíerača a na tonus žalúdka. Na základe svojho účinného profilu sa látky podľa vynálezu hodia na liečenie porúch motilíty v gastrointestinálnom trakte a vyznačujú sa popritom dobrou znášanlivosťou, dobrou orálnou účinnosťou a dobrou stabilitou.Predložený vynález sa preto týka derivátov (lR), 2 R,3 S, 4 S, SR, 6 R, 9 R, llR, 2 R, l 4 R-ll-(1-hydroxypropyl)-3-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-B-O-metyl-ot-L-ribo-hexopyranozyl)-oxy-5-(3,4,6-trideoxy-3-aniino-(3-D-xylohexopyranozyl)-2,4,6,8,l 1, l 4-hexametyl- l O, l 3, 1 S-trioxatri cyklo 9.2. 1 . l .géĺ-pentadekan-l-ónu všeobecného vzorca (I) R.kde R znamená metyl alebo vodík, a ich stabilné a fyziologícky prijateľné adičné soli kyselín.Vhodnou sa ukazuje najmä zlúčenina vzorca (I), kde R 1 znamená metyl. Zlúčeniny vzorca (l) je možné získať tak,že zlúčeniny vzorca (l), kde R má už uvedený význam, pôsobením kyseliny sa známym spôsobom pretransformujú na deriváty ZR (2 R,3 R),3 S,4 S,5 R,6 R,l 0 R,l 1 R-ll-(2,3-dihydroxypent-2-yl)-2,4,6,8, l O-pentametyl- l 2, l 3-dioxabicyklo 8.2.1.tridec-8-en-l-ónu všeobecného vzorca (ll)a ak je to potrebné, zavedie sa do získanej zlúčeniny vzorca(I), kde R znamená vodík, metylový zvyšok alebo sa zo získanej zlúčeniny, kde R znamená metyl, metylový zvyšok odštiepi a v želateľnom prípade sa pretransfonnujú voľné zlúčeniny vzorca (I) na svoje stabilné adične soli kyselín, alebo sa adíčné soli kyselín pretransformujú na voľné zlúčeniny vzorca (l).Katalyzovanou intramolekulámou spirocyklízácíou zlúčenín vzorca (II) sa získajú protóny zlúčeniny vzorca (l). Spirocyklizácia je uskutočňovaná známym spôsobom pôsobením kyselín, výhodne vo vodnom médiu, pri nízkych hodnotách pH, napríklad hodnotách pH najviac 3, najmä pri pH 1,5 až 3. Voči ostatným funkčným skupinám zlúčenín vzorcov (l) a (II) ako kyseliny môžu byť použité inertné, vo vode rozpustné anorganickć alebo organické kyseliny. Cieľom je zabrániť zníženiu hodnoty pH pod l, čím nedochádza k žiadnym vedľajším hydrolyzačným reakciám. Vhodnými reakčnými médiami sú napr. vodné roztoky solí kyselín alebo vodný roztok kyseliny octovej. Cyklizačná reakcia vo vodnom roztoku kyseliny soľnej výhodne je uskutočňovaná pri izbovej teplote.Získaná zlúčenina vzorca (l), kde R znamená vodík,môže byť na zodpovedajúcu zlúčeninu alkylovaná známym spôsobom s N-metylom. Alkylácia môže byť uskutočňovaná známym spôsobom reakciou s metylhalogenidom alebo ako reduktívna alkylácia reakciou s formaldehydom počas redukčných podmienok a môže byť napríklad uskutočnená pri uvedených podmienkach, k alkylácii zlúčenín všeobecného vzorca (III).Zo zlúčeniny vzorca (l), kde R 1 znamená metyl, môže byť v požadovanom prípade dodatočne odštíepený metylový zvyšok. Demetylácia môže byť uskutočňované známym spôsobom pôsobením halogénu, najmä jódu alebo brómu,na zlúčeninu v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej zásady. Zásadou sú napríklad alkoholáty alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov a soli alkalických kovov slabých organických kyselín.Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť známym spôsobom z reakčnej zmesi izolovane a čisteně. Adičné soli kyselín môžu byť známym spôsobom pretransformovane na voľne zásady a tieto sa môžu v požadovanom prípade pretransformovať známym spôsobom na farmakologicky prijateľné adične soli kyselín. Aby sa zabránilo hydrolyzačným reakciám, je účelne, aby sa na tvorbu soli použilo len ekvivalentné množstvo kyselín.Ako farmakologicky prijateľné adične soli kyselín zlúčenín vzorca (l), sú vhodné napríklad soli ich anorganíckých kyselín, napríklad kyseliny uhličitej, halogénovodíkových kyselín, najmä kyseliny chlorovodikovej alebo organických kyselín, napriklad nižších alifatických mono- alebo dikarbónových kyselín, ako kyselina maleínová, fumarová,mliečna, vínna alebo octová.Na chirálnom centre vzniknutom spirocyklizačnou reakciou na uhlíkovom atóme V pozícii 8, sa môžu vyskytovať 2 epimćme formy, takže sú možne dva izoméry zlúčeniny vzorca (I). Predložený vynález obsahuje nielen zmes izomérov, ale aj čisté izomérne zlúčeniny vzorca (I). Pri cyklizačnej reakcii vzniká zmes izomérov. Cisté izoméry môžu byť získané zo zmesi známym spôsobom obvyklými deliacimi postupmi, napríklad chromatografickým delením.Východiskovć zlúčeniny vzorca (II) sú známe z EP O 550 S 95 a môžu byť pripravené podľa spôsobu, ktorý je tam opísaný. Zlúčeniny vzorca (II) sa teda môžu získať tak,že sa k zlúčeninám všeobecného vzorca (III)kde R má už predtým uvedený význam, zavedie známym spôsobom izopropylový zvyšok.Na zavedenie izopropylového zvyšku sa môžu zlúčeniny vzorca (III) alkylovať známym spôsobom. Alkylácia sa výhodne uskutočňuje známym spôsobom, akým je reduktívna chemická reakcia zlúčeniny vzorca (lll) s acetônom v redukčných podmienkach. Zlúčeniny vzorca (III) môžu reagovať napríklad s acetónom v prítomnosti komplexných redukčných činidiel, napríklad borhydroxidových zlúčenín,ako kyanoborhydríd sodný, acetoxyborhydrid sodný alebo borhydrid sodný. V prípade potreby môže byť uskutočnená alkylácia najmä takej zlúčeniny vzorca (III), kde R znamená mctyl, reakciou s izopropylhalogenídom, najmä izopropyljodidom alebo izopropylsulfátom alebo s esterom kyseliny izopropylsulfónovej. Alkylácia sa uskutočňuje V organickom rozpúšťadle pôsobením inertných reakčnýeh podmienok. Na reduktívnu alkyláciu môže slúžiť ako rozpúšťadlo napríklad nadbytok acetónu. Vhodným rozpúšťadlom je ďalej cyklický éter, ako tetrahydrofurán alebo díoxán, aromatickć uhľovodíky, ako toluén alebo nižšie alkoholy. Alkylácia môže byť uskutočnená pri teplotách v hraniciach medzi izbovou teplotou a teplotou varu rozpúšťadla. Pri alkylácii s izopropylderivátom, napríklad izopropylhalogenidom, ako izopropyljodid, sa pracuje cielene, v prítomnosti zásady, ako napríklad s uhličitanom sodným alebo terciárnym organíckým amínom.V požadovanom prípade sa môže do získanej zlúčeniny vzorca (II), kde R znamená vodík, zaviesť metylový zvyšok R 1, alebo zo získanej zlúčeniny, kde R 1 znamená metyl,metylový zvyšok R odštiepiť. Taketo metylácie alebo demetylácie môžu byť uskutočňované známym spôsobom, napriklad pri podmienkach opísaných pri zavádzaní alebo odštiepení metylovej skupiny do zlúčeniny vzorca (l) alebo z nej.Zlúčeniny vzorca (III) môžu byť získané známymi metódami, vychádzajúc z erytromycínu A vzorca (IV).Erytromycín A tak môže byť najskôr známym spôsobom, napríklad podľa postupu známeho z patentu DE-OS 21 54 032, mono- alebo didemetylovaný reakciou s halogénom, výhodne jódom, v inertnom rozpúšťadle, v prítomnosti vhodnej zásady. Ako zásady sú vhodné napríklad alkoholáty alkalických kovov, hydroxídy alkalických kovov,uhličitany alkalických kovov a soli alkalických kovov slabých karbónových kyselín, ako napríklad acetáty alebo propionáty alkalických kovov. Môže sa použiť l až 10 ekvivalentného množstva halogénu, s ohľadom na množstvo zlúčeniny erytromycínu, ktorú je potrebné demetylovať. Na demetyláciu sa výhodne využívajú hydroxidy alkalických kovov alebo ich soli. Množstvo zásady sa výhodne zvolí tak, aby bola zabezpečená hodnota pH v hraniciach 5 až 9. Vhodným rozpúšťadlomje metanol, cyklický ćter, ako dioxán alebo tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo zmesi známych rozpúšťadiel s vodou. Monodimetylácia sa uskutočňuje pri teplotách medzi izbovou teplotou až 50 °C. Reakcia môže byť uskutočnená ožiarením svetlom, napr. svetlom s vlnovou dĺžkou vyššou ako 290 nm z ortuťovej nízkotlakovej lampy s kremenným filtrom alebo žiaruvzdomým sklom, (napr. PyrexR). Demetylácia sa výhodne uskutočňuje v suchom nízkom alkohole, napr. metanole, v prítomnosti príslušných alkohátov alkalických kovov pri teplote od 0 do 10 °C. V požadovanom prípade je možné pri príprave didemetylovaného produktu vychádzať aj z monodimetylovaného produktu.Mono- alebo didemetylovaný erytromycín A môže byť známym spôsobom pretransformovaný pôsobením miernej kyseliny na príslušný mono- alebo dimetylovaný 8,9-hemiketál všeobecného vzorca (V)kde R znamená vodík alebo mctyl. Tvorba hemiketálu môže byť uskutočňované napríklad pôsobením organiekej kyseliny, ako kyseliny citrónovej, mravčej alebo octovej alebo zriedenými minerálnymi kyselinami pri teplotách medzi izbovou teplotou až 50 °C.V zlúčeninách vzorca (V) môže byť uskutočnené, známym spôsobom intramolekulárnou translaktonizáciou,zmenšenie knihu zo 14 člennćho laktónového kruhu kostryerytromycínu na 12 členný laktónový kruh, počas tvorby príslušných zlúčenín vzorca (Ill). Potom sa zlúčeniny vzorca (V) zahrievajú známym spôsobom výhodne na teplotu varu reakčnej zmesi, v nížšom alkohole V prítomnosti zásady, napríklad na teplom od 40 až 70 °C. Ako zásada sú vhodné najmä uhličitany nlzkoalkylovane amíny. Pri tomto zmenšení kruhu sa nemení konfigurácia chirálnych centier.Nové zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné adičnć soli kyselín majú zaujímavé farmakologickć vlastností motilínu, stimulujúce motilitu gastrointestinálneho traktu. Pritom sa vyznačujú priaznivým účinným profilom s dobrou orálnou účinnosťou. Sú zbavenć antibiotických účinkov a majú vysokú selektívnu añnitu na receptory motilinu, zatiaľ čo V agonisticky účinnom dávkovom pásme motilínu neprejavujú prakticky žiadnu relevantnú afinitu na ostatné receptory v gastrointestinálnom trakte, ako receptory adrenalín, acetyeholln, histamln, dopamín alebo serotonín. Tieto zlúčeniny majú prekvapivo dobrú pečeňovú znášanlivosť, ktorá ich robí vhodnými na užívanie dlhý čas.Aby sa zabezpečila regulované trávenie prijatej potravy, pôsobí V zdravom stave autonómny nervový systém a hormóny gastrointestinálneho traktu spoločne, aby sa vytvorila kontrakčná činnosť gastrointestinálneho traktu, nielen priamo po požití potravy, ale tiež pri prázdnom gastrointestinálnom trakte. Motilín je známy gastrointestinálny peptidový hormón, ktorý stimuluje motilitu gastrointestinálneho traktu a indukuje koordinovanú motilitu V celom gastrointestinálnom trakte V lačnom stave, ako aj po požití potravy.Zlúčeniny vzorca (I) prejavujú fyziologickć účinky motilínu tým, že sa stávajú účinnými ako agonisty receptora motilínu. Zlúčeniny vzorca (l) tak prejavujú vynikajúce stimulujúce účinky V tráviacom ústrojenstva a na spodnom pažerákovo zvierači. Spôsobujú predovšetkým urýchlenie vyprázdnenia žalúdka, zvýšenie žalúdočného tonusu a dlhotrvajúce zvýšenie pokoja tonusu pažerákového zvierača. Na základe svojho účinného profilu motilínu sú vhodne na liečenie chorobných stavov, ktoré sú spojené s poruchami motility V gastrointestinálnom trakte alebo vracaním kaše potravy zo žalúdka do pažeráka. Zlúčeniny vzorca (I) sa odporúčajú napriklad pri gastroparitlde rôzneho pôvodu,poruchách tonusu žalúdka, poruchách vyprázdňovania žalúdka a gastroezofagálneho refluxu, dysoepsíi a pooperačných poruchách motility.Gastrointestinálne účinné vlastnosti zlúčenín vzorca (I) sa dajú preukázať farmakologickými skúšobnými metódami V skúmavke aj V živom tele.Opis testovacích metód l. Určenie schopnosti skúšobných látok viazať receptory motilínuAñníta zlúčenín vzorca (I) na receptory motilínu sa skúša V skúmavke na frakciu tkanívoveho homogenizátu z prepyrolytickej časti králičieho žalúdka. Skúšobnými látkami sa z väzby motilín-receptor určuje Vytlačenie jódom rádioaktívne označeného motilínu.Štúdie väzby receptora sa uskutočňujú podľa modifikácie metódy Borrnana a kol. (Regulátory peptidu 15 (1986),143 - 156). Na prípravu motilínu označenćho jódom sa motilín známym spôsobom enzymaticky jóduje, napr. analogicky metódou, opísanou Bloomom a kol. (Scand. J. Gastroenterol. 11 (1976) 47 - 52), pri použití laktoreroxidá zy.Na získanie frakcie tkanivového homogenizátu z prepyrolytickej časti králičieho žalúdka použitého v teste, sa prepyrolytická časť žalúdka zbavená sliznice rozdrví a homogenizuje V IO-násobnom objeme chladného homogenizačneho tlmivćho roztoku (50 mM pufru tris-HCl, 250 mM sacharózy, 25 mM KCl, 10 mM MgClz, pH 7,4) s prídavkom inhibítorov (1 mM jódacetamidu, l TM pepsatínu,0,1 mM metylsulfonyltluoridu, 0,1 g/l inhibítora trypsínu,0,25 g/l bacitracínu), homogenizátorom, 15 sek. pri 1500 otáčkach za minútu. Homogenizát sa odstreďuje 15 minút rýchlosťou 1000 g, získaný zvyšok sa štyrikrát premýva homogenizačným tlmivým roztokom a nakoniec sa resuspenduje V 0,9 -nom roztoku chloridu sodnćho (v objeme,zodpovedajúcom päťnásobku hmotnostného množstva prepyrolytickej časti žalúdka). Takto získaná tkanivová frakcia, ktorá sa označuje ako surový membránový prípravok sa použije na skúšku.Na pokus väzby sa inkubuje 250 l surovej membránovej frakcie (0,5 až l mg proteínu) V 400 l tlmiveho roztoku A (50 mM pufru tris-HCl, 1,5 BSA, 10 mM MgClz,pH 8,0) so 100 l jódovaného motilínu V tlmivom roztoku B (10 mM pufru tris-HCl, l BSA, pH 8), zriedeného na(konečnú koncentráciu 50 mM), 60 min. pri 30 °C. Reakcia sa zastaví prídavkom 3,2 ml chladného tlmivého roztoku B a viazaný aj neviazaný motilín sa od seba oddelí odstredením (1000 g, 15 minút) a zmeria sa V snímači impulzov gama. Štúdie sliznice sú V inkubačnom médiu sprevádzané s prídavkom zvyšujúceho sa množstva látky, ktorú je potrebne zmerať. Ako Skúšobné roztoky látok sa použijú vodné roztoky, ktore sa pripravia vhodným zriedením molárnych vodných kmeňových roztokov so x 10. Skúšobné látky, ktore sú vo vode ťažko rozpustné, sa rozpustia najskôr V 60 -nom etanole, a tento roztok sa zriedi takým množstvom vody, aby koncentrácia etanolu V roztoku, ktorý je potrebné skúšať, nepresiahla 1,6 obj. Zo získaných nameraných údajov sa určí ako IC 50, koncentrácia každej z meraných látok, ktorá spôsobí 50 ínhibíciu špecifickej väzby jódovaného motilínu na receptory motilínu. Z tejto sa potom vypočíta príslušná hodnota plC 5 o. Podľa predchádzajúcej metódy bola pre látku z príkladu 1 určená hodnota plC 50 7,85.2. Stanovenie vplyvu látok na tonus žalúdka V živom teleTonus žalúdka hrá dôležitú úlohu pri vyprázdňovaní žalúdka. Zvýšený tonus žalúdka prispieva na jeho Vyprázdňovanie.Vplyv látok na tonus žalúdka sa určuje na tonuse žalúdka psej rasy Beagle pomocou barostatu, ktorý je spojený s plastovým vrecúškom V žalúdka psa, a umožňuje meranie objemu a tlaku žalúdku psa. Barostatom sa určí objem žalúdka pri konštantnom tlaku v žalúdku, alebo tlak žalúdka pri jeho konštantnom objeme. Pri zvýšení tonusu žalúdka sa určí pri určitom tlaku znížený objem žalúdka a zvýšený tlak pri určitom objeme. V modeli použitom na skúšanie látok spôsobujúcich zvýšenie tonusu žalúdka sa zmeria zmena žalúdka pri konštantnom tlaku, spôsobená látkami. Žalúdok pokusného zvieraťa sa relaxuje prijatím lípidov, t. j. tonus žalúdka klesne, čím sa príslušne zväčší objem žalúdka. Ako miera na zväčšujúce sa pôsobenie látok na tonus žalúdka sa meria V Vznikajúca redukcia objemu žalúdka, zväčšeného prídavkom lipidu po prijatí látky, opätovným nárastom žalúdočného tonusu. Látka z príkladu l, V maximálne tolerovateľnej dávke, ukázala na tomto skúšobnom modeli redukciu zväčšeného objemu žalúdka po prídavku lipidu o 69 .Na základe svojich účinkov V gastrointestinálnom trakte zlúčeniny vzorca (l) sú vhodné V gastroenterológii a SK 283114 B 6ko liečivá pre väčšie cicavce, najmä človeka, na profylaxiu a liečenie porúch motility gastrointestinálneho traktu.Dávky, ktore je potrebné použiť, môžu byť individuálne rôzne a môžu sa prirodzene meniť podľa druhu stavu,ktorý je potrebne liečiť, a podľa formy aplikácie. Napríklad parenterálne formulácie budú obsahovať všeobecne nižšie nmožstvá účinnej látky ako orálne preparáty. Všeobecne sú však na aplikácie u väčších cicavcov, najmä človeka, vhodne liekové formy s obsahom účinnej látky od l do 100 mg v jednotlivej dávke.Zlúčeniny vzorca (I), ako liečivé látky, môžu byť obsiahnuté s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami v galenických prípravkoch, ako napr. tabletkách, kapsuliach, čapíkoch alebo roztokoch. Tieto galenícké prípravky môžu byť vyrobené podľa známych metód pri použití obvyklých pevných nosičov, ako napr. mliečneho cukru,škrobu a talku alebo kvapalných riedídiel, ako napr. vody,kvapalných tukov alebo kvapalných parañnov a s použitím farmaceutický známych pomocných látok, napríklad rozvoľňovačov, látok sprostredkujúcich rozpúšťanie tabliet alebo konzervačnýeh prostriedkov, Nasledujúce príklady majú vynález bližšie objasniť, ale ich rozsah nie je obmedzený žiadnym spôsobom.(1 R),2 R,3 S,4 S,5 R,6 R,9 R,1 1 R,12 R,14 R-l l-(l-hydroxypropyl)-3-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-cx-L-ribo-hexopyranozyl)-oxy-5-(3,4,6-trideoxy-3-(N-metyl-N-izopropylamino)-3-D-xylohexopyrariozyD-oxy-2,4,6,8, l 1,14-hexametyl-l 0,13,15-tri-oxatricyklo 9.2. 1.1 .gů-pentadekan-l-ónu ( zmes izomérov zlúčeniny vzorca (I), R metyl)20 g erytromycínu A ( 27,2 mmol) a 11,2 g ( 136,2 mmol) acetátu sodného bolo rozpustené v 200 ml roztoku metanol/voda 8 2. Roztok bol zahriaty na teplotu 47 °C. Potom bolo pridaných 6,9 g ( 136,2 mmol) jódu. Hodnota pH bola udržiavaná prídavkom zriedeného vodného roztoku hydroxidu sodného na 8 až 9. Po 3 hodinách bola reakčná zmes na spracovanie vliata do zmesi l l vody a 20 ml roztoku hydroxidu amónneho. Reakčna zmes bola extrahovaná etylesterom kyseliny octovej a organický extrakt bol premytý hydroxidom amónnym s obsahom vody a zahustený. Po odstránení rozpúšťadla bol zostávajúci surový produkt prekryštalizovaný z roztoku acetón/hydroxid amónny v pomere 50 3. Teplota topenia 143 až 148 °C.21 g produktu, získanćho spôsobom A, bolo rozpustených v 110 ml ľadovej kyseliny octovej a roztok bol miešaný počas 1 hodiny pri izbovej teplote. Potom bola reakčná zmes na spracovanie odkvapkaná pri chladení ľadom do 400 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho. Reakčná zmes bola extrahovaná etylesterom kyseliny octovej, organický extrakt bol premytý vodou a bolo odtiahnuté rozpúšťadlo. Surový produkt, zostávajúci ako zvyšok, bol najprv prekryštalizovaný z ćteru a potom z metanolu. Bolo získaných 14 g čistého produktu s teplotou topenia 145 °C.9,4 g ( 13,4 mmol) produktu, získaného spôsobom B,sa varilo počas 2,5 hodín s 1,9 g ( 13,4 mmol) uhličitanu draselného v metanole pod relluxom. Na spracovanie bola reakčna zmes zahustená odparením, zriedená vodou a extrahovaná etylesterom kyseliny octovej. Surový produkt,zostávajúci po odstránení rozpúšťadla, bol prekryštalizovaný z izopropanolu. Bolo získaných 7,1 g čistého produktu s teplotou topenia 199 až 200 °C, hodnota optickej otáčavosti GJZOD -3 1,6 ° (c 1, metanol)2 g ( 2,8 mmol) produktu, získaného predtým opísaným spôsobom C), bolo rozpustených v metanole, hodnota pH bola prídavkom zriedeného roztoku kyseliny soľnej nastavená na 4. K roztoku bolo pridané 2 g molekuloveho sita(kremičitan hlinitovápenatý s priemerom pórov 4 Á), nadbytok acetónu a 0,4 g ( 6,4 mmol) kyanoborhydridu sodného. Reakčná zmes bola miešanà počas 12 hodín. Pri spracovaní bolo odfiltrované molekulové sito, tiltrát zahustený odparením, rozriedený vodou a extrahovaný etylesterom kyseliny octovej. Surový produkt zostávajúci po zahustení extraktu etylesteru kyseliny octovej ako zvyšok,bol čistený stĺpcovou chromatografiou cez silikagćl (elučný roztok etylester kyseliny octovej/metanol 95 5). Bolo získaných 1,4 g vyčistenćho produktu s teplotou topenia 130 až 134 °C, hodnota optickej otáčavosti 1112091 -32,8 °30 g produktu, získaného predtým spôsobom uvedeným pod D, bolo vložených do 2250 ml vody. Počas miešania bola do zmesi prikvapkaná koncentrovaná kyselina soľná,až sa dosiahla hodnota pH 2 až 3. Nakoniec bola reakčná zmes miešané pri izbovej teplote počas menej ako 7 hodín. Na spracovanie bol pridávaný do reakčnej zmesi koncentrovaný roztok amoniaku, až sa dosiahla hodnota pH ll. Nakoniec bola reakčná zmes extrahovaná dichlóretánom. Organický výťažok bol zahustený. Surový produkt, ostávajúci po zahustení, bol čistený prekryštalizovaním z acetonitrilu. Bolo získaných 19,6 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 181 až 183 °C, hodnota optickej otáčavostí OQZOD -52,2 °.Oddelenie izomérov bolo uskutočnené semipreparatívne vysokovýkonnou kvapalnou chromatografiou ( High Performance liquid Chromatography, HPCL) na zhotovenom stĺpci s rozmermi 300 mm (L) x (ID) firmy Waters. Bol použitý stĺpcový materiál Reversed-Phase SymetryPrep C 18 (7 m). Ako eluent slúžila zmes zo 600 ml vodnćho roztoku 0,05 M KH 2 P 04 s hodnotou pH 6,0 (nastavené lM roztokom hydroxidu sodného) a 400 ml acetonitrilu.S retenčným časom 5,2 minút bol získaný SR-izomér.S retenčným časom 6,8 minút bol získaný SS-izomér.(1 R),2 R,3 S,4 S,5 R,6 R,9 R,1 1 R,12 R,l 4 R-1 l-(l-hydroxypropyl)-3-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-cx-L-ribohexopoyanozyl)-oxy-5-(3,4,6-trideoxy-3-(N-izopropylamino-B-D-xylohexopyranozyl)-oxy-2,4,6,8,1 l,14-hexametyl-10,l 3,15-trioxatncyklo 9.2.l.l.9 ó-pentadekan-1-ónu (izomérna zmes zlúčeniny vzorca (I), R 1 vodík)

MPK / Značky

MPK: A61K 31/70, C07H 17/08

Značky: zlúčeniny, tieto, 9.2.1.1.9.6, spôsob, přípravy, pentadekanónu, deriváty, 10,13,15-trioxatricyklo, liečivá, obsahujúce

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-283114-derivaty-101315-trioxatricyklo-921196-pentadekanonu-sposob-ich-pripravy-a-lieciva-obsahujuce-tieto-zluceniny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty 10,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.9.6] pentadekanónu, spôsob ich prípravy a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny</a>

Podobne patenty