Stabilné nehygroskopické soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínov, spôsob ich prípravy a tuhé orálne podávateľné zmesi obsahujúce takéto soli

Číslo patentu: 283105

Dátum: 30.12.2002

Autor: Fassi Aldo

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Stabilné nehygroskopické soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínov s kyselinou slizovou so vzorcom (I), kde mólový pomer medzi karnitínovou skupinou a kyselinou slizovou je 2 : 1, spôsob výroby týchto solí a tuhé orálne podávateľné zmesi obsahujúce tieto soli.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka stabilných nehygroskopických solí L(-)-kamitínu a alkanoyl-L(-)-karnitlnov, spôsobu ich prípravy a tuhých orálne podávateľných zmesí obsahujúcich takéto soli.Tieto soli sa dodávajú samotné do prípravkov tuhej farmaceutickej zmesi vhodnej na orálne podávanie, ako napríklad pílulky, tablety, žuvateľnć tablety, kapsuly, granuláty, prášky a podobne, v ktorých L(-)-karnitin alebo alkanoyl-L(-)-kamitíny, voliteľne upravené s obvyklými farmakologicky prijateľnými vehikulami, tvoria aktívnu zložku.Tieto stabilné nehygroskopické soli tiež uľahčujú výrobu tuhých zmesí, ktoré môžu obsahovať ďalšie aktívne zložky, napríklad s nutričným a/alebo dietetickým účinkom. Tieto zmesi, ktoré sa podávajú orálne, tvoria zďaleka najviac uprednostňovanú formu podávania pre veľmi široký rozsah uživateľov a rastúco sa udomácňujú na takzvanom trhu zdravých potravín, trhu liečivých potravin alebo nutraceutickom trhu. Tieto pojmy, ktoré ešte majú byť presne definované z hľadiska regulačného, označujú potraviny alebo potravinové zložky, ako napríklad potravinové doplnky, dietetické produkty, energetické potraviny a podobne, t. j. prípravky, ktoré nie sú určené hlavne alebo výlučne na terapeutické ciele, ale ktoré sú Cielené skôr na zlepšenie pohody a pri tvorbe všeobecného zlepšenia telesnej kondície a výkonu časti konzumentov alebo pri prevencii metabolických porúch spôsobených dietickými nedostatkami alebo nevhodnou biosyntćzou esenciálnych endogénnych látok ako dôsledok pokročilého veku.Rastúci záujem o L(-)-kamitín a jeho deriváty v tejto oblasti tiež pochádza z rastúceho rozšíreného poznania potvrdeného vedeckými dôkazmi, že L(-)-kamitín a nižšie alkanoyl-L(-)-karnitíny okrem ich dobre známej terapeutickej hodnoty pri liečení rôznych chorôb, majú významný prispevok pri dodávaní energie kostrovému svalstvu a zvyšovaní odolnosti na dlhý, intenzívny stres u profesionálnych atlćtov alebo u subjektov praktizujúcich šport tiež na amatérskej úrovni, pričom zvyšuje výkonové schopnosti takýchto subjektov, Okrem toho L(-)-kamitín alebo jeho nižšie alkanoylove deriváty tvoria nevyhnutné nutrične doplnky pre vegetariánov, ktorých strava má nízky obsah kamitínu, ako aj nízky obsah dvoch aminokyselín, lyzínu a metioninu, ktoré sú prekurzormi biosyntézy L(-)-kamitínu v obličkách a pečení.Rovnake dôvody sa aplikujú nie len na tie subjekty,ktoré majú žiť na strave chudobnej na proteiny počas dlhých časových období, ale vo všeobecnosti tiež na tie subjekty, ktoré hoci nemajú jasne definovateľné patologieké stavy, cítia sa oslabené, pociťujú určitý stav stresu alebo fyzickej, a/alebo mentálnej únavy.Všetky tieto aplikácie indikujú, že tuhé orálne podávateľné zmesi sú výhodnou formou podávania, vzhľadom na to, že pre užívateľa je zvlášť ľahko brat tieto látky a vyhovujú optimálnym dávkovým režimom.Navyše existuje rastúci záujem o použitie L(~)~kamitínu ajeho derivátov vo veterinárnej oblasti a ako doplnkov potravy zvierat pri chove dobytka, niektorých druhov rýb a obzvlášť cenných zvierat, ako napríklad jazdecké kone a čistokrvné kone.Bolo to dávno, odkedy je známe, že L(-)-kamitín a jeho alkanoylové deriváty sú extrémne hygroskopické a nieveľmi stabilné, keď sa vyskytujú ako vnútorné soli (alebo betaíny) predstavované vzorcomkde R H alebo C,-C 5 nižší alkanoyl, To vedie ku komplexným problémom spracovania, stability a uskladnenia aj surovinových zásobných materiálov,aj ukončených produktov. Napríklad L(-)-kamitínové tablety sa majú baliť do dutiniek fólie, aby sa držali mimo kontakt so vzduchom, pretože inak dokonca v prítomnosti podmienok normálnej vlhkosti by podliehali premenám,napúčaníu a vzniku pastovitosti a lepkavosti. Okrem toho v dôsledku neadekvátnej stability uvoľňujú sa stopy trimetylaminu, ktorý dáva produktom nepríjemný rybací zápach.Je tiež známe, že solí L(-)-karnitínu a jeho alkanoylove deriváty majú rovnaké terapeutické, nutrične alebo dietetické aktivity ako takzvaná vnútorná sol (alebo betaíny ) a môžu sa preto použiť na miesto nich, za predpokladu, že tieto soli sú farmakologicky prijateľnými, t. j. nemajú neočakávané toxické alebo vedľajšie účinky. V praxi potom výber medzi vnútornou soľou a pravou L(-)-karnitínovou alebo alkanoyl L(-)-karnitínovou soľou bude závisiet v podstate od farmaceutických hľadisk skôr ako od terapeutických, nutričných alebo dietetických hľadísk.0 d farmaceutických technológov sa teda vyžaduje mať v dispozícii soli L(-)-kamitínu a jeho derivátov, ktore na rozdiel od vnútomej soli, sú tuhé a stabilné, zvlášť dokonca v podmienkach predĺženćho uskladnenia, ktoré sú nehygroskopické a preto sa môžu ľahko spracovať a upraviť s obvyklými vehikulami, použitím zmiešavacích, tabletovacích zariadení atď tradičného typu a ktore okrem toho nepredstavujú problémy balenia pri použití v konečných produktoch. Tieto soli aj vo forme surovinových materiálov, aj keď sú upravené do konečných produktov, by nemali dokonca ani v neideálnych podmienkach uskladnenia, uvoľňovať stopy trimetylaminu, ktorý by mal pre užívateľa odpudivý účinok.V súčasnosti existuje rozsiahle množstvo literatúry,konkrétnych patentov, opisujúcich výrobu stabilných nehygroskopických soli L(-)-kamitínu a jeho derivátov.Japonský patent č. 303067 (Tanabe Seiyaku), publikovaný 19. 6. 1962, publikačné č. 5199/19, opisuje spôsob prípravy kamitín-orotátu, pričom ukazuje, že je výhodne menej hygroskopický než karnitín a jeho typická sol, t. j. karnitín-chlorid a môže sa preto ľahko spracovať.US patent 4 602 039 (Sigma-Tau) udelený 22. 7. 1986 opisuje kyslý maleinat a kyslý fumarát L(-)-kamitinu. Francúzska patentová prihláška č. 82 l 1626 (Sanoñ) publikovaná 6. 1. 1984 publikačné č, 2529545, opisuje kyslý sulfát a kyslý šťaveľan L(-)-kamitínu ako nehygroskopicke soli.Nakoniec EP 0434088 (LONZA) opisuje použitie nehygroskopického L(-)-karnitin-L()vínanu (2 l) (ktorého príprava a fyzikálno-chemícká charakterizácia bola však opisaná D. Müllerom a E. Strackom v Hoppe Seylers S. Physiol. Chem. 353 618 - 622, April 1972) na prípravu tuhých foriem vhodných na orálne podávanie, ako napríklad tablety, kapsuly prášky alebo granuláty.Všetky tieto L(-)-karnitínové soli, hoci sú podstatne menej hygroskopické než vnútorná sol a poskytujú viac alebo menej dôležité výhody oproti vnútomej soli, napriek tomu majú určité nevýhody.Na prvom mieste, kyseliny fumárová, maleínová a orotová (uracil-ó-karboxylová) tvoria soli s L(-)karnitinom,kde L(-)-karnitin a kyselina sú v ekvimolovom pomere, t. j. l 1 a nie 2 1. To spôsobuje nevýhodu V tom, že percen SK 283105 B 6tuálny obsah L(-)-karnitínovej časti, ktorá je tou, čo vykonáva priaznivé terapeutické, nutrične alebo dietetické účinky, je neuspokojivo nízky v porovnaní s podielom, ktorý nevykonáva tieto funkcie a bude tým nižší, čím je vyššia molekulová hmotnosť použitej kyseliny tvoriacej soľ. Teda,napríklad, v L(-)karnitín-orotáte je množstvo L(-)-karnitínu len asi 51 hmotnostných.L(-)-l(arnitín-oxalát (tiež l l soľ) sa nepoužíva vzhľadom na toxicitu kyseliny šťaveľovej.L(-)-Kamítin-vinan, ktorý predstavuje výhodu tým, že je to soľ 2 1 (percento L(-)-kamitínu 68 hmotnostných),nie je dostatočne stabilný pri dlhodobom skladovaní, pričom uvoľňuje stopy trimetylamínu, ktorý spôsobuje vyššie zmienený vysoko neprijateľný zápach a stáva sa rozplývavý pri relatívnej vlhkosti mieme presahujúcej 60 .Okrem toho, žiadna zo zmienených kyselín nie je schopná tvoriť stabilne nehygroskopické soli aj s L(-)-karnitínom aj s nižšími alkanoyl-L(-)-kamitinmi, zvlášť acetylL(-)-kamitínom. Teda napríklad, kým kyslý L(-)-kamitín fumarát a L(-)-kamítín-vínan sú ľahko kryštalizovateľné, nehygroskopické látky (pani US 4 602 039, Müller a Strack,na citovanom mieste a EP 0434088), kyslý acetyl-L(-)-karnitín-fumarát a vínan, sú silne hygroskopicke látky, ktoré predstavujú rovnaké nevýhody ako zodpovedajúce vnútorné soli.Tento vynález poskytuje farmakologicky prijateľné soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitiny, ktoré nemajú ani nevýhody hygroskopicity, slabej stability počas uskladnenia, ťažkosti pri spracovaní a problémy balenia zodpovedajúcich vnútomých solí ani vyššie zmienené nevýhody známych nehygroskopických solí.Konkrétne, tento vynález poskytuje tuhé nehygroskopické soli, ktoré sú stabilne a neuvoľňujú stopy trimetylamínu ani za podmienok uskladnenia oveľa extrćmnejších (v zmysle trvania, teploty a percenta relatívnej vlhkosti), než sú tie, čo znesú známe soli. Okrem toho, nehygroskopické soli podľa tohto vynálezu majú rovnaký anión aj u soli L(-)-karnitínu, aj u solí alkanoyl-L(-)-karnitínu. Vo všetkých týchto soliach, mólový pomer medzi skupinami L(-)-karnitínu a skupinami kyselinyje 2 z l, Soľami podľa tohto vynálezu sú soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-kamitínu s kyselinou slizovou, ktore majú vzorec (l)kde R je vodík alebo priama alebo rozvetvená alkanoylová skupina, ktorá má 2 až 12 uhlíkových atómov.Výhodne je alkanoylovou skupinou nižšia alkanoylová skupina, ktora má 2 až 5 uhlíkových atómov.Ešte výhodnejšieje nižšia alkanoylová skupina vybraná z acetylu, propionylu, butyrylu, valerylu a ízovalerylu. Slizan L(-)karnitinu (2 l), slizan acetyl(-)-kamitínu (2 l),slizan propionyl-L(-)-kamitinu (2 l) a slizan izovalerylL(-)-karnitinu (2 l) sú prikladmi zvlášť výhodných solí podľa tohto vynálezu.Kyselina slizová (alebo kyselina galaktarová), ako aj jej soli sú netoxickć látky.Slizan amónny sa skutočne navrhoval na nahradenie hydrogenvínanu draselného v prášku na pečenie a na výrobu granulárnych šumivých solí. Navyše je slezínový aniónzahmutý v zomame PDA-schválených komerčne obchodovaných solí (pozri Joumal of Pharrnaceutical Sciences, diel 66, č. 1, Január 1977, str. 3).Okrem toho spôsob podľa tohto vynálezu predstavuje jednoznačne výhody pred doteraz v odbore známymi spôsobmi.Známe spôsoby znamenajú použitie veľkých objemov vody alebo vodno-alkoholových zmesí, alebo organických rozpúšťadiel (ako napríklad metanol, etanol, izobutanol), kde L(-)-kamitínová vnútomá soľ a/alebo vhodná kyselina napríklad kyselina L()-vínna alebo kyselina fumárová sú rozpustené na uskutočnenie prevodu na soľ a následnej kryštalizácie. Napríklad podľa skôr citovanej EP 0434088, sa pripraví variaci roztok kyseliny L()-vínnej vo vodnom 90 etanole a potom sa do neho pridá L(-)-kamitínová vnútomá soľ. To spôsobuje potrebu skoncentrovať veľké objemy roztoku obsahujúceho soľ karnitínu pri vysokých teplotách (50 až 60 °C) za zníženého tlaku (asi 26,7 kPa), so sprevádzajúcou značnou energetickou stratou. Navyše, použitie organických rozpúšťadiel spôsobuje vysoké ceny a vážne problémy recyklovania rozpúšťadla, znečistenia životného prostredia a ukladania toxických odpadových materiálov.Spôsob podľa tohto vynálezu prekonáva nevýhody známych spôsobov, ako to bude zrejmé z jeho nasledujúceho podrobného opisu.Spôsob podľa tohto vynálezu na prípravu tuhých nehygroskopických a stabilných solí so vzorcom (l) zahmuje a) zmiešavanie pri laboratórnej teplote vnútomej soli L(-)-kamitinu alebo vnútomej soli alkanoyl-L(-)-kamitínu, kde alkanoyl je taký, ako je skôr definované, s najmenším množstvom vody potrebnej na získanie kaše pastovitej alebo polokvapalnej konzistencíeb) pridanie kyseliny slizovej do kaše pri laboratórnej teplote v molovom množstve, ktoré je polovičným molovým množstvom L(-)-kamitínu alebo uvedenej vnútomej soli alkanoyl-L(-)-kamitínu a dôkladné zmiešanie výslednej reakčnej zmesic) uskutočnenie solidifrkácie/dehydratácie reakčnej zmesi ponechaním reakčnej zmesi stáť na otvorenom vzduchu pri relatívnej vlhkosti nie vyššej ako 50 alebo urýchlením jeho solidiñkácíe/dehydratácie pomocou sušiacich prostriedkov a d) voliteľne mletie stuhnutej reakčnej zmesi, čim sa poskytne soľ ako granulát alebo práškový produkt.Pri vykonaní kroku c), ak je to výhodné na urýchlenie solidifikácie/dehydratácie reakčnej zmesi získanej v kroku b), namiesto ponechania reakčnej zmesi stáť, môže sa plniť do kontinuálnej sušičky alebo dávkovej sušičky ako napríklad sušičky s turboblokom, priamo vyhrievanej rotačnej sušičky, bubnovej sušičky, pásovej sušičky, rozstrekovacej sušičky, sušičky s fluidnou vrstvou a podobnými priemyselnými sušičkami dobre známymi odbomíkom v chemickej technológii (pozri napríklad Drying in Kirk-Othmerovej Encyclopedia of Chemical Technology, diel. 8, strany 91 až 112,1979).Alternatívne sa dehydratácia reakčnej zmesi môže uskutočniť opracovaním s veľmi malým objemom netoxického prchavého s vodou miešateľného rozpúšťadla, kde slizany L(-)-kamitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínu sú nerozpustné, ako je napríklad acetón.Nasledujúce neobmedzujúce príklady ukazujú prípravu slizanov L(-)-karnitinu a niektorých alkanoy 1-L(-)-karnitínov podľa spôsobu pódia tohto vynálezu, ako aj ich fyzikálno-chemické charakteristiky.1.a) 161,2 g (1,0 mol) vnútornej soli L(-)-karnitinu a 30 m 1 destílovanej vody sa zmiešalo v tégliku, čím sa získala polokvapalná kaša. 105,1 g (0,5 molov) kyseliny slizovej sa pridalo do tejto kaše a výsledná zmes sa dôkladne zmiešala s tlčikom. Pri homogenizacii sa tvorila polotransparentná, Iepkavá a belavá smotana, ktorá by sa mohla rovnomerne rozotrieť na dne a stenách tćglika. Aby sa u« rýchlila solidiñkácia slizanu, takto tvorený produkt sa vystavil prúdu vzduchu z fénu (vzduch relatívnej vlhkosti okolo 40 až 45 , pri laboratómej teplote okolo 22 °C). Po 15 až 20 minútach sa solidifikovaný slizan L(-)-kan 1 itínu mohol mlieť na očakávanú veľkosť častíc. Opakovanim uvedenej prípravy niekoľkokrát, sa zhodne zistilo, že obsah vody koncového produktu slizanu L(-)-karnitínu (2 1) bol 1,7 až 1,9 hmotnostného. Výťažok 100(m, 4 H, CHZCOO) 3,14 (s, 8 H, (CH 3)3-N) 3,32 (d, 4 H,CHz-Nl) 3,62 (s, 2 H, (CHOH-CHOH-COOHh) 3,95 (s,2 H, (CHOH-CHOH-COOHL) 4,31 - 4,37 (m, 2 H, CH-CH-Clíg 4,86 - 5,21 (m, 8 H, OH) Elementáma analýza Pľe C 2 oH 40 N 2014l.b) Tiež sa ukázalo, že solidiñkácia slizanu L(-)-karnitínu a odstránenie vody, kým sa nezískal produkt, ktorý sa dá mlieť, sa prejavuje spontánne po niekoľkých hodinách jednoduchým ponechaním produktu stáť, t. j. bez exponovania produkt prúdu vzduchu.l.c) Altematívne sa kaša L(-)-karnitínu a kyseliny slizovej homogenizovala so špachtľou na sklenej platni namiesto zmiešavania kaše s piestikom v tćgliku. Výsledný slizan sa rozotrel na sklenej platni, čím sa vytvorila tenká vrstva, aby sa umožnilo spontánne odstránenie vody. Výsledok bol podobný na výsledok opísaný v (l.b) ale odstránenie vody nastalo v kratšom čase. Obsah L(-)-karnitínu, vypočítaný pre bezvodý produkt, je 60,5 hmotnostného vo všetkých predchádzajúcich prípadoch.16,2 g (0,1 molov) vnútornej soli L(-)-kamitínu a 3 ml destílovanej vody sa zmiešalo v tégliku, čím sa získala p 0 lokvapalná kaša. 10,5 g (0,05 molov) kyseliny slizovej sa pridalo do tejto kaše a výsledná zmes sa dôkladne homogenizovala s tĺčikom, až kým sa netvorila polotrarlsparentná,lepkavá a belavâ smotana , Keď smotana začala tuhnúť, pridalo sa do nej 70 ml acetónu za pokračovania premiešavania s tlčikom. Krátko potom sa získal slizan ako jemná prášková tuhá látka, ktorá sa odfiltrovala, premyla s ďalšími 30 m 1 acetónu a vysušila sa za vákua pri laboratómej teplote.Takto získaná látka bola prakticky bezvodá. Výťažok vyšší ako 99 .203,2 g (1,0 molov) vnútomej soli acetyl-L(-)-kamitínu a 35 ml destílovanej vody sa zmiešalo v tégliku, čím sa získala polokvapalná kaša. Potom sa do kaše pridalo 105,1 g(0,5 molov) kyseliny slizovej. Potom nasledoval rovnaký postup ako v príklade 1. Správanie sa reakčnej zmesi bolo rovnaké ako pri zmesi prikladu 1.Opakovanim tejto prípravy niekoľkokrát, sa zhodne zistilo, že obsah vody koncového produktu slizanu acetyl-L(-)-kamitínu (2 1) bol 2,7 až 3,1 hmotnostného.Výťažok 100 . Obsah acetyl-L(-)-karnitínu, vypočítaný pre bezvodý produkt, je 65,9 hmotnostných,IC (KBr) cm 3500 - 3000 (OH), 1740 (COCH 3, COOH) 1592 (COO), 1234 (C-O) spz) 1106 - 1048 (C-O spl) H-NMR (200 MHz, DMSOd 6, ppm od TMS) 2,05 (s, 6 H, COCH 3) 2,3 - 2,6 (m, 4 H, CHZCOO) 3,11 (s,18 H, (Grup-NU, 3,61 (s, 2 H, (CgoH-CHOH-cooroz) 3,67 - 3,73 (m, 4 H, CHz-Nl) 3,95 (s, 2 H, (CHOH-CHOH-COOH)2) 5,36 - 5,42 (široký m, 8 H, CHz-CH-CH, a OH) Elementárna analýza pre C 24 HN 2015 Vypočítané C 46,74 H 7,19 N 4,54 Nájdené C 46,62 H 7,14 N 4,61217,2 g (1,0 mole) vnútomej soli propionyl-L(-)-kamitínu a 35 ml destílovanej vody sa zmiešalo v tégliku, čím sa získala polokvapalná kaša. Potom sa do kaše pridalo l 05,l g(0,5 molov) kyseliny slizovej. Potom nasledoval rovnaký postup ako v príklade 1. Správanie sa reakčnej zmesi bolo rovnake ako pri zmesí prikladu 1, Opakovanim tejto prípravy niekoľkokrát, sa zhodne zistilo, že obsah vody koncového produktu slizanu propionyl-L(-)-karnitínu (2 z 1) bol 2,4 až 2,9 hmotnostného. výťažok 100 . Obsah propionyl-L(-)-kamitínu, vypočítaný pre bezvodý produkt, je 67,4 hmotnostného,1 ć (KBr) m 3500 - 3000 (OH), 1738 (cocm, COOH) 1590 (C 00), 1240 (C-O) sp 2)1106 - 1048(C-O sp 3) lH-NMR (200 MHz, DMSOdó, ppm od TMS)Elementáma analýza pre CgóH 4 gNzOjó245,2 g (1,0 mole) vnútomej soli izovaleryl-L(-)-kamitínu a 38 ml destílovanej vody sa zmiešalo v tégliku, čím sa získala polokvapalná kaša. Potom sa do kaše pridalo l 05,l g(0,5 molov) kyseliny slizovej. Potom nasledoval rovnaký postup ako v príklade 1. Správanie sa reakčnej zmesi bolo rovnaké ako pri zmesi prikladu l.Opakovanim tejto prípravy niekoľkokrát, sa zhodne zistilo, že obsah vody koncového produktu slizanu izovaleryl-L(-)-karnitínu (2 1) bol 3,3 až 3,7 hmotnostného. Výťažok 100 . Obsah propionyl-L(-)-kamitínu, vypočítaný pre bezvodý produkt, je 70,0 hmotnostných.Bude zrejmé, že obsah vlhkosti koncového produktu závisí od mnohých faktorov, ako napríklad od obsahu vlhkosti východiskového L(-)-karnitínu alebo alkanoyl-L(-)-kamitínu, teploty a relatívnej vlhkosti vzduchu v úvode,kde sa uskutočňujú operácie výroby, celkového času spracovania a veľkosti častíc konečného produktu.Bude tiež zrejmé, že tento spôsob má niekoľko pozoru hodných výhod pred doteraz známymi spôsobmia) tento spôsob sa uskutočňuje pri laboratórnej teplote a okolitom tlakub) nepoužívajú sa žiadne organické rozpúšťadlá (alebo ich veľmi male množstvá), zabráni sa teda znečisteniu životného prostrediac) výťažok je prakticky kvantitatívnyd) nevyžaduje sa začatie s bezvodou vnútomou soľou L(-)karnitínu alebo alkanoyl-L(-)-kamitínu stačí, že ich obsah počiatočnej vlhkostije známye) konzistencia východiskovej zmesi sa môže meniť, z polotuhej kaše po husté kaše rôznej tekutosti, pomocou jednoduchého regulovania pridaného množstva vody (10 hmotnostných až 30 hmotnostných z celkovej kaše). To dovoľuje výber spomedzi možných dehydratačných postupov od spontánneho odparenia vody uskutočneného v prostredi pri nízkej relatívnej vlhkosti (napríklad 30 až 40 ) po urýchlenie odstránenia vody pomocou uvedených priemyselných sušičiek.Zmesi podľa tohto vynálezu sa môžu vyskytovať ako farmaceutické zmesi, bez predpisu predávané liečivé (OTC) zmesi, potravinové doplnky, dićtne doplnky, zdravotné potraviny, liečivé potraviny, nutraceutíká, veterinárne produkty a krmivá.Zmesi podľa tohto vynálezu môžu voliteľne obsahovať okrem obvyklých vehikúl, plnív, spojovacich činidiel, lubrikantov, činídiel na uvoľňovanie lisovacich foriem, činidiel riadiacich tekutosť, farbív a ochucovacích činidiel, ako aj ďalšie aktívne zložky, ako napríklad vitamíny, aminokyseliny, stopové prvky, minerálne látky a podobne.Tieto zmesi sa môžu vyskytovať v jednotkovej dávkovej forme, ako sú tablety, žuvacie tablety, pilulky, pelety,pastilky a kapsuly, ktorá obsahuje iste množstvo soli so vzorcom (I) zodpovedajúcim 50 až 1000 mg, výhodne 100 až 500 mg, vnútomej soli L(-)-karnitínu alebo vnútomej solí alkanoyl-L(-)-karnitínu.Na použitie vo veterinárnej oblasti alebo ako krmivo sú výhodne prášky a granuláty.Niektoré príklady zmesí v jednotkovej dávkovej forme sú opísané.a) Zmes na žuvacie tablety slizanu L(-)-karnitlnuJedna žuvacia tableta obsahujePepermintový prášok na ochutenie 0,075 g sladko drievkový-pelendrekový 0,075 g prášok na ochutenieSacharóza 1,730 g Obilný škrob 0,090 g Stearát horečnatý 0,090 g b) Zmes pre tablety acetyI-L(-)-kamitínu(zodpovedajúce 500 mg vnútornej soli acetyl-L(-)-kamítínu)c) Zmesi na tablety slizanu propionyl-L(-)-karnitinu(zodpovedajúce 500 mg vnútornej soli propionyl-L(-)-karnitínu)mikrokryštalická celulóza 54,0 mg polyvínylpyrolidón 18,0 mg krospovidón 30,0 mg stearát horečnatý 15,0 mg zrážaný oxid kremičitý 3,0 mg hydroxypropylmetylcelulóza 10,0 mgoxid titaničitý 1,8 mg metakiylátový kopolymér 8,3 mg čistený mastenec 2,4 mg.l. Stabilnć nehygroskopické solí L(-)-kamitínu a alkanoyl-L(-)-kamitínov, ktoré majú vzorec (l). ICH 3 l 3 N xxr COOH ooc v ORkde R je vodík alebo priama alebo rozvetvená alkanoylová skupina, ktorá má 2 až 12 uhlikových atómov.2. Stabilne nehygroskopické soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitinov podľa nároku 1, kde alkanoylovou skupinou je nižšia alkanoylová skupina, ktorá má 2 až 5 uhlíkových atómov.3. Stabilné nehygroskopickć soli L(-)-kamitínu a alkanoyl-L(-)-karnitlnov podľa nároku 2, kde nižšia alkanoylová skupina je vybraná z acetylu, propionylu, butyrylu, valerylu a izovalerylu.4. Stabilná nehygroskopické soli L(-)-kamitínu a alkanoyl-L(-)-kamitínov podľa nárokov l až 3, ktoré sú vybrane zo skupiny zahmujúcej slízan L(-)-karnitínu (2 z l), slizanu acetyl-L(-)-karnitínu (2 1) slizanu propionyl-L(-)-karnitínu (2 l) a slizanu izovaleryl-L(-)-kamitinu (2 l).5. Spôsob výroby stabilných nehygroskopických solí L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínov soli so vzorcomkde R je vodík alebo priama alebo rozvetvená alkanoylová skupina, ktorá má 2 až 12, zvlášť 2 až 5, uhlíkových atómov, vyznačujúci sa tým, žezahmuje a) zmiešavanie pri laboratómej teplote vnútomej soli L(-)-kamitínu alebo vnútomej solí alkanoyl-L(-)-kamitinu, kde alkanoyl je taký, ako je skôr definované, s najmenším množstvom vody potrebnej na získanie kaše pastovitej alebo polokvapalnej kaše b) pridanie kyseliny slizovej do kaše pri laboratómej teplote v molovom množstve, ktoré je polovičným molovým množstvom L(-)-karnitínu alebo uvedenej vnútornej soli alkanoyl-L(-)-karnitínu a dôkladné zmiešanie výslednej reakčnej zmesi c) uskutočnenie solidifikácie/dehydratácie reakčnej zmesi ponechanim reakčnej zmesi stáť na otvorenom vzduchu pri relatívnej vlhkosti nie vyššej ako 50 alebo urýchlením jeho solídiñkácie/dehydratácie pomocou sušiacich prostriedkov a d) voliteľne mletie stuhnutej reakčnej zmesi, čim sa poskytne sol ako granulát alebo práškový produkt, 6. Spôsobpodľanároku 5, vyznačuj úci sa t ý m , že sušiace prostriedky sú vybrané z kontinuálnej sušičky, dávkovej sušičky, sušičky s turboblokom, priamo vyhrievanej rotačnej sušičky, bubnovej sušičky, pásovej sušičky, rozstrekovacej sušičky a sušičky s fluidnou vrstvou.7. Tuhá orálne podávateľné zmes, ktorá zahrnuje soľ so vzorcom (l)

MPK / Značky

MPK: C07C 59/285, C07C 229/22

Značky: takéto, podávateľné, spôsob, obsahujúce, tuhé, stabilné, nehygroskopické, orálne, l(-)-karnitínu, alkanoyl-l(-)-karnitínov, přípravy, zmesí

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-283105-stabilne-nehygroskopicke-soli-l-karnitinu-a-alkanoyl-l-karnitinov-sposob-ich-pripravy-a-tuhe-oralne-podavatelne-zmesi-obsahujuce-taketo-soli.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Stabilné nehygroskopické soli L(-)-karnitínu a alkanoyl-L(-)-karnitínov, spôsob ich prípravy a tuhé orálne podávateľné zmesi obsahujúce takéto soli</a>

Podobne patenty