Použitie derivátov cystínu

Číslo patentu: 282448

Dátum: 31.12.2001

Autori: Bergstrand Häkan, Westerlund Christer, Petterson Knut

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie derivátov cystínu všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky vhodných solí a/alebo ich stereochemického izoméru na prípravu liečiva určeného na profylaxiu alebo liečenie restenózy. Významy substituentov všeobecného vzorca (I) sú uvedené v opise vynálezu.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka liečebného použitia niektorých derivátov cystínu.Pri týchto derivátoch cystínu, pri ktorých sa podľa vynálezu zistilo nové farmakologické použitie, je podľa W 0 91/ 18594 a EP 463 514 máma imunomodulačná účinnosť. Vo všeobecnosti však nie sú známe a nejestvujú ani údaje z literatúry týkajúce sa farmakologických a/alebo terapeutických vlastností týchto látok z hľadiska ich účinkov na restenózu.V spojení s vynálezom sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)v ktorom R znamená vodik, metyl, etyl, n-propyl alebo skupinu -COR, kde R znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka, R 2 znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci l až 12 atómov uhlíka a R 3 je skupina tvoriaca ester hydrolyzovateľný v telesných tekutinách pri uvoľnení účinnej látky vo forme voľnej kyseliny, alebo ich fyziologicky vhodná soľ a/alebo ich stereochemický izomér.Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R znamená vodik alebo skupinu -C 0-R, kde R znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, tem-butyl, S-metylbutyl alebo 2-metylbutyl, R 2 znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, l-metylpropyl, Z-metylpropyl, tera-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl a R 3 znamená vodik, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo izobutyl,alebo ich tyziologicky vhodné soli a/alebo ich stereochemickć izomćry.Zlúčeniny podľa vynálezu sa používajú tak vo forme racemátu, ako vo forme stereoizomérov. špecifický význam majú zlúčeniny s L konfiguráciou, predovšetkým N,N-diacetyl-L-cystín.Vynález taktiež zahŕňa zlúčeninu podľa všeobecného vzorce. (I) vo forme fyziologícky vhodných solí, ako sú soli sodné, draselnć, amóniovć, vápenaté alebo horečnatć. Vynález tiež zahŕňa solí neesterifikovaných zlúčenín s farmaceutícky prijateľnými organickými zásadami, ako je lyzín,etyléndiamín, N,N-dibenzyletyléndiarnín, adamantanarnin,N-benzyl-Z-fenyletylamín a piperazin.Lyzín a arginín sa môžu použiť v D- alebo L-forme. Najvýhodnejšiaje forma L-.Najvýhodnejšou zlúčeninou je di-L-lyzinium-N,N-diacetyl-L-cystinàt (zlúčenina A).Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť ktorýmkoľvek spôsobom uvedeným v EP 463514. Soli týchto zlúčcnín s organickými zásadami sa môžu pripraviť akýmkoľvek známym spôsobom alebo spôsobom uvedeným vo W 0 93/11104.Po mechanickom poškodení artérií dochádza k rýchlemu vývoju vnútomej cievnej steny. Najbežnejšou takoutokomplikáciou býva takzvanú restenóza, ku ktorej dochádza po perkutánnej transluminálnej koronámej angioplastike(PTCA), t. j. odstránení arteriosklerotických lézil spôsobujúcich stenózu v koronámych cievach balónikovým katétrom, ale podobné komplikácie sa môžu vyskytnúť i následkom iných postupov a úkrokov.K vývoju restenózy po PTCA dochádza u všetkých pacientov. U asi 1/3 pacientov je však táto komplikácie tak výrazná, po 3 až 6 mesiacoch táto vyvinutá restenóza vyžaduje ďalší zákrok PTCA alebo chirurgicky uskutočnený by-pass. Z toho vyplýva zrejmá potreba chemoterapie významne redukujúca výskyt týchto výrazných restenóz.Výrazným rizikom počas angioplastických zákrokov je akútna trombóza a preto sa počas chirurgických zákrokov podáva heparín. Z rovnakého dôvodu sa určitý čas po zákroku zvyčajne podava aspirín. V súčasnom období teda nie je dostupný všeobecne prijateľný postup liečby dostatočne znižujúci výskyt restenóz. Ale podľa v súčasnosti publikovaných výsledkov klinických skúšok sa ukazuje, že látka trapedil, pôsobiaca proti zrážaniu krvných doštičiek(Setsuda a kol., Clin. Ther. 1993 15 174 - 182) môžu aspoň čiastočne zabrániť vývoju restenózy.Súčasné možností prevencie restenózy sú stále ešte nedostatočné a môžu byť tiež spojené s nežiaducimi vedľajšími účinkami, ako je zvýšené riziko krvácania po liečbe aspirínom a trapedilom.Neočakávane sa zistilo, že deriváty cystínu všeobecného vzorca (I)v ktorom R znamená vodik, metyl, etyl, n-propyl alebo skupinu -CORl, kde R znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci l až 12 atómov uhlíka, R 1 znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka a R 3 je skupina tvoriaca ester hydrolyzovateľný v telesných tekutinách pri uvoľnení účinnej látky vo fonne voľnej kyseliny, alebo ich fyziologicky vhodná soľ a/alebo ich stereochemícký izomćr sú účinné v pokusných modeloch na zvieratách na ovplyvnenie rozsahu restenózy.Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R znamená vodik alebo skupinu -CO-R, kde R 1 znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, l-metylpropyl, Z-metylpropyl, tem-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl, R 2 znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, l-metylpropyl, 2-metylpropyl, terc-butyl, S-metylbutyl alebo 2-metylbutyl a R znamená vodik, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo izobutyl,alebo ich fyziologicky vhodná sol a/alebo ich stereochemický izomér.Preto zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich stereoizoméry (enantiomćry, diastereoizoméry) a ich soli sa môžu použiť na profylaxiu alebo liečenie restenózy. Vynález teda zahŕňa použitie týchto zlúčenín na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečenie restenózy.Účinky zlúčenín na pokusné modely restenózyNajčastejšie používaným modelom restenózy sú krysie karotídy alebo aorty, ktoré boli dilatovanć balónikovými katétrami. Krysy sa podrobia anestéze a chirurgicky sa sprístupní rozdvojenie karotidy. Do rozdvojenía sa zavedie balónikový katéter (katéter ZF Fogarty), nafúkne sa a potom sa vyberie. Tento postup vedie k vývoju neointimy,ktorej mikroskopický vzhľad je podobný restenóze u ľudí.Učinná látky sa podávajú vo forme roztokov v pitnej vode počas 2 až 4 týždňov V dávkach zodpovedajúcich 0,003 až 30 mol/kg/deň.Veľkosť plochy neoíntimy a medíe v priečnom reze sa hodnotí mikroskopicky 2 až 4 týždne po obnažení cievy. Na konci štúdií sa krysy ñxujú perfúziou, z karotídy sa odoberú vzorky na mikroskopíu a stanovia sa plochy na priečnom reze morfometrickými postupmi, s použitím bodovćho systému a/alebo vystrihnutím a zváženim fotograííí, neointimy a medíe.Úvodné štúdie sa uskutočnili od krysách SpraqueDawley. Tvorba neointimy závisí na dostatočnej reakcie vo vrstve medíe a úmerná ploche medíe, ak táto prevyšuje určitú hodnotu pozadia. Výsledky sú preto vyjadrené ako pomer neointima-medie. Dávky od 0,03 do 3,0 jlmol/kg/deň môžu redukovať pomer neointima/medíe o viac ako 20 .Opísanć účinné látky sa môžu na humánnu aplikáciu spracovať do rômych liekových foriem, napríklad tabliet,obaľovaných tabliet, želatlnových toboliek, perorálnych roztokov, injekčných roztokov a aerosólov a suchého prášku na inhaláciu.Pri príprave tabliet, obaľovaných tabliet a želatinových toboliek sa účinná látka spojí s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlarni, ako je napríklad laktóza, škrob,hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokryštalická celulóza,polyvinylpyrolidón, želatína, deriváty celulózy, koloidný oxid kremičitý, mastenec a kyselina steárová alebo jej soli.Na prípravu perorálnych roztokov je vhodnou prísadou voda alebo roztoky sacharózy, glukózy, sorbítolu, fruktózy alebo zylitolu.Roztoky na parenterálne podanie sa môžu pripraviť vo forme roztoku zlúčeniny podľa vynálezu vo farmaceutický vhodnom rozpúšťadle, výhodne v koncentrácii od 0,1 do 10 hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné prísady a/alebo tlmivé prísady a výhodne sa plnia do davkových jednotiek vo forme ampúl alebo íľaštičiek. Roztoky na parenterálne podanie sa môžu tiež pripraviť vo forme suchého prípravku, ktorý sa riedi vhodným rozpúšťadlom podľa návodu pred použitím.Látka sa môže tiež inhalovať z tlakového inhalátora s dávkovačom, z inhalátora na suchý prášok, ako je napríklad Turbuhalerk, alebo z inhalátora na suchý prášok pri použití želatínových, plastových alebo iných toboliek. K práškovanej látke na inhalačnú terapiu sa môžu pridávať netoxické a chemicky inertné látky, napríklad laktóza, trehalóza, manitol alebo glukózaTlakované aerosóly sú určené na orálnu alebo nazálnu inhaláciu. Aerosólový systém je zvyčajne navrhnutý tak,aby jedna aplikovaná dávka obsahovala 10 až 1000 g, výhodne 20 až 250 g účinnej látky. Najúčinnejšie látky sa podávajú pri spodnej hranici tohto dávkového rozmedzia. Pri inhalačnej terapii sa používajú mikronizované látky obsahujúce častice oveľa menšie ako 5 m, ktoré sa suspendujú v zmesi hnacích látok pomocou dispergačných čini diel, ako je sorbitan trioleát, kyselina olejové, lecitín alebo sodná sol kyseliny dioktylsulfojantárovej.Tieto liekové formy môžu okrem už uvedených prísad obsahovať konzervačnć látky, stabilizátory, látky regulujúce viskozitu, emulgátory, ochucovadlá, farbivá, aromatické látky, látky regulujúce tonus, tlmivé roztoky a antioxídanty. Môžu tiež obsahovať ďalšie tcrapeuticky účinné látky.Zlúčeniny vzorca (I) sa zvyčajne podávajú orálne, rektálne, ínjekčne alebo inhalačne, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú látku bud samotnú alebo vo forme farmaceutický vhodnej, netoxickej edičnej soli s kyselinou. Lieková fomia môže byť yo forme tuhého, polotuhého alebo tekutého prípravku. Učinná. látka zvyčajne tvorí 0,1 až 99 hmotnosti prípravku, zvyčajne medzi 0,5 až 20 hmotnosti pri injekčných prípravkoch a medzi 0,2 až 50 hmotnosti pri prípravkoch na orálne podanie.Účinné množstvá zlúčenln vzorca (l) na profylaxiu a liečenie restenózy sú v rozmedzí denných dávok 0,5 až 500 mg, výhodne 1 až 100 mg.Ďalej sú uvedené príklady liečivých prípravkov určených na profylaxiu a liečenie restenózy.Príklad l Jedna tableta obsahujúca 10 mg zlúčeniny Azlúčenina A 10 mg laktóza 100 mg zemiakový škrob S 0 mg polyvinylpyrolidón 5 mgmikrokryštalická celulóza 15 mg stearát horečnatý l mgPríklad 2 Jedna priamo zlisovaná tableta obsahujúca 5 mg zlúčeniny Azlúčenina A 5 mg bezvodá laktóza 150 mg míkrokryštalická celulóza 50 mg koloidný oxid kremičitý l mg stearát horečnatý 2 mgAk sa to požaduje, môžu byť tablety potiahnuté filmom tvoreným napríldad hydroxypropylmetylcelulózou, hydroxypropylcelulózou alebo dimetylarninoetylmetakrylátovým kopolymérovým esterom kyseliny metakrylovej.Príklad 3 Roztok na injekcie obsahujúci l mg/ml zlúčeniny Avoda na injekcie ad l mlOrálny roztok obsahujúci 1 mg/ml zlúčeniny Aedetan dvojsodný 0,5 mg konzervačné činidlo q.s.Práškový aerosól obsahujúci 1 mg zlúčeniny A v jednej dávkeMikronizovaná zlúčením sa môže naplniť do práškového inhalátora, napríklad Turbuhalerk, s dávkovanlm 1 Ing/dávka.Príklad 6 Tlakovaný aerosól na inhaláciuAerosolový systém je usporiadaný tak, aby jedna podaná davka obsahovala 0,1 až 1,0 mg.Práškový aerosól na inhaláciu čistej látky Čistá látka sa spracuje na inhaláciu z Turbuhalera. Každá jednotlivé dávka obsahuje 0,1 až 1,0 mg.Práškový aerosól na inhaláciuKaždá jednotlivá dávka obsahuje 0,1 až 1,0 mg v tobolke.Tento roztok obsahuje 1,0 až 10,0 mg/ml a v jednej dávke sa môže podať l až 3 ml roztoku.zlúčenina A 1,0 až 10,0 mg voda na injekcie ad 1 ml Príklad 10 Tabletyzlúčenina A 0,1 až 100 mg kukuričný škrob 50 mg laktóza 150 mg polyvídón 7 mg mikrokryštalická celulóza 20 mg stearát horečnatý 2 mg Príklad 11Roztok na orálne použitie. Jedna dávka objemu 10 ml obsahuje 10 až 100 mg.zlúčenina A l až 10 mg sorbitol 70 150 mg glycerol 100 mg benzoát sodný 1 mg aromatické činidlo q.s.zlúčenina A 1 až 100 mg parafin špeciál 145 mg laktóza, prášok 50 mg koloidný oxid kremičítý 5 mg etylcelulóza 10 cps 13 mg etanol 99,5 obj. 85 mg stearát horečnatý 2,5 mg Príklad 13Jeden gram granulátu obsahujezlúčenína A l až 100 mg etylcelulózová disperzia 10 mg acetyltributylcitrát 0,5 mg Eudragit L 100-55 55 mg trietylcitrát 5 mg mastenec 30 mg voda, redestilovaná 350 mg pelety, neutrálne ad 1000 mg Príklad 14Roztok na injekcie 1 ml jednotlivá dávka obsahuje 1,0 až 10,0 mg.zlúčenina A 1,0 až 10,0 mg chlorid sodný 8,9 až 7,7 mg voda na injekcie ad 1,0 ml Príklad 15 Krém s topickou aplikáciouzlúčeninaA 0,1 až 1 mg biely mäkký parafln 75 mg tekutý parañn 10 mg cetostearylalkohol 75 mg cetomalaogol 1000 20 mg Metagin 0,8 mg Propagin 0,2 mg voda, prečistená ad 1,0 gV jednom z experimentov sa podal krysám Sprague Dawley di-L-lyzínium-N,N -L-cystinát, lyzinová sol účinnej zlúčeniny di-N,N-L-csteín, v dávkach od 0,03 do 30 mol/kg telesnej hmotnosti na deň po balónikovom obnaženl karotídy. Dva týždne po obnažení sa krysy ukončili a zistili sa účinky ošetrenia. V neošetrených krysách bola priememá plocha intimy 0,156 i 0,042 mmz. V ošelrených krysách došlo k redukcii v tvorbe neointimy závislej od dávky (obr.). optimálna dávka bola 3,0 umol/kg telesnej hmotnosti na deň, čo zodpovedá predchádzajúcim skúsenostiam s touto zlúčeninou v iných modeloch kardiovaskulàmej choroby. V iných modeloch zvierat, v ktorých sa tato zlúčenina testovala, sa zistili znaky vzťahu účinku a dávky v tvare Gaussovej krivky. Výsledky opísanćho experimentu sú uvedené na obr.Stupeň poškodenia spôsobeného balónikovým katétrom možno odhadnúť zo zväčšenia priečneho rezu vrstvy medie. Čím vážnejšie je spôsobené poškodenie, tým väčšia bude tvorba neointimy. Zaujímavé bolo zistenie, že ošetrenie uvedenou zlúčeninou bolo obzvlášť účinné pri zame SK 282448 B 6dzení tvorbe neointimy v zvieratách s nzývážnejším poškodením medie.l, Použitie derivátu cystínu všeobecného vzorca (I) mon l s-cafcH-n-nv ktorom R mamená vodík, metyl, etyl, n-propyl alebo skupinu -COR, kde R znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka, R 2 znamená priamy alebo rozvetvený alkyl obsahujúci l až 12 atomov uhlíka a R 3 je skupina tvoriaca ester hydrolyzovateľný V telesných tekutinách pri uvoľnení účinnej látky vo forme voľnej kyseliny, alebo jeho fyziologicky vhodnej solí a/alebo jeho stereochemického izomćru na prípravu liečiva určeného na profylaxiu alebo liečenie restenózy.2. Použitie derivàtu cystínu podľa nároku l, kde vo všeobecnom vzorci (l) R znamená vodüc alebo skupinu-CO-Rl, kde R znamená metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, l-metylpropyl, 2-metylpropyl, tera-butyl, 3-metylbutyl alebo 2-metylbutyl, R 2 znamená metyl,etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl,n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, izopropyl, l-metylpropyl, 2-metyI-propyl, Ierc-butyl, S-metylbutyl alebo 2-metylbutyl a R 3 znamená vodík, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo Z-metylpropyl, alebo jeho fyziologicky vhodnej soli a/alebo jeho stereochemického izoméru na prípravu liečiva určeného na profylaxíu alebo liečenie restenózy.3. Použitie L-izoméru NN-diacetylcystínu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli podľa nároku l alebo 2 na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečbu restenózy.4. Použitie podľa nároku 3, kde fyziologicky prijateľnou soľou je di-L-lyzínium-N,N-diacetyl-L-cystínát.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/225, A61K 31/22, A61K 31/195

Značky: cystínu, derivátov, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-282448-pouzitie-derivatov-cystinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie derivátov cystínu</a>

Podobne patenty