Pevná farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním

Číslo patentu: 282427

Dátum: 21.12.2001

Autori: Feely Liam, Withers Brian, Carmody Alan, Broad Neville

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Orálna, pevná, farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním pre režim zníženého denného dávkovania obsahuje aspoň jedno slabo rozpustné bázické liečivo, vo vode rozpustnú alginátovú soľ, komplexnú soľ alginovej kyseliny, pričom hmotnostný pomer rozpustnej alginátovej soli ku komplexnej soli kyseliny alginovej je 16 : 1 až 1 : 1, a organickú karboxylovú kyselinu na uľahčenie rozpúšťania bázického liečiva, pričom molárny pomer organickej kyseliny k bázickému liečivu je 0,2 : 1 až 5 : 1.

Text

Pozerať všetko

vynález sa týka orálnej dávkovacej formy s riadeným pomalým uvoľňovaním pre aspoň jedno slabo rozpustné bázické liečivo užitočnej na redukciu denného dávkovacieho režimu. Špecifickejšie sa vynález týka formulácie jednorazovej dennej dávky pre klaritromycín.Objav dávkovacích foriem s riadeným uvoľňovaním znamenal prínos pre farmaceutický priemysel. Formulácie s riadeným uvoľňovaním umožnili redukciu dávkovacieho režimu liečiv, obzvlášť tých, ktoré sa podávajú orálne ambulantným pacientom.Výhodami redukovaného dávkovacieho režimu pre ambulantných pacientov je pohodlnosť a čo je dôležitejšie,lepšia záruka kompliance (spolupráce pacienta). Napríklad redukcia dávkovacieho režimu zo štyrikrát denne na trikrát denne umožňuje pacientovi užívať liek počas bdenia. Redukcia dávkovacieho režimu na dvakrát denne umožňuje pacientovi užiť liek ráno a večer, čo poskytuje väčšie pohodlie, napr. pacient nemusí brať ďalšiu dávku lieku, keď je mimo domu. Samozrejme, že najvýhodnejšou formou užívaniaje dávkovací režim jedenkrát denne. Žiaľ, farmakokinetické vlastnosti (napr. absorpcia, eliminácia a metabolizmus) väčšiny liečiv neumožňujú ich jednoduchú prípravu vo forme jedinej orúlnej dávky pri dosiahnutí riadeného účinného uvoľňovania liečiva počas 24 hodinového obdobia s reprodukovateľnou biologickou dostupnosťou.Jedným spôsobom na zlepšenie pevných prípravkov s riadeným pomalým uvoľňovaním je vývoj prípravkov obsahujúcich alginátový gél. Typicky, vo vode rozpustný alginát, ako napr. alginát sodný a vápnikové ióny vo forme vápenatej soli zreagujú spolu za zosieťovania alginátu a jeho konverzie na nerozpustný gél alginátu vápenatého. Pridaním silnej kyseliny do zmesi alginátu sochiého a vápenatej soli je vápenatá soľ pomaly ionizovaná za vzniku kalciových iónov. Ióny vápnika potom reagujú s rozpustným algínátom vytvárajú nerozpustný vápenatý alginátový gél. Gelácia pokračuje postupnou ionizáciou vápenatej soli. Pri týchto formuláciách vlastností ríadeného uvoľňovania alginátového gélu varírujú v závislosti od rôznej molekulovej hmotnosti alginátu, od koncentrácie alginátu, od typu polyvalentného katiónu zosieťovacieho činidla alebo od koncentrácie katiónu.Udelený Európsky patent l 88040-B l a jeho analóg U.S. patent 4,842,866, opisuje vylepšenú alginátovú kompozíciu typu gélu, ktorá je pomaly rozpustná v telesných tekutinách, ako napríklad v gastrointestinálnom (GI) trakte, obsahujúca terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej terapeuticky účinnej zložky, ktorá sa postupne uvoľňuje počas hydratácie alginátu, charakteristickú tým, že sú v prípravku prítomné vo vode rozpustný alginát, obzvlášť alginát sodný, a komplexná soľ alginovej kyseliny, najmä alginát sodnovápenatý, majúca jeden katión, ktorý samotný poskytuje rozpustnú alginátovů soľ a ďalší katión, ktorý samotný poskytuje nerozpustnú alginátovú soľ. Opis U.S analógu, U.S. 4,842,866, je začlenený formou odkazu v jeho plnom znení.Použitie technológie vyvinutej v zmienených patentoch jednako však nebolo aplikovateľné na liečivá slabo rozpustné vo vode. Napríklad, uvoľňovanie liečiva v in vitro štúdii z alginátovej formulácia klaritromycínu sa ukázalo ako príliš pomalé. Podobne v prípade erytromycínu, štúdie in vivo na zvieratách ukázali, že reprodukovateľne biolo gicky dostupné formulácie s riadeným uvoľňovaním neboli možné s použitím alginátov alebo akýchkoľvek iných monolitických hydrogćlových tabliet. Došlo sa k uzáveru, že makrolidy, ako erytromycín, v jednoduchej monolítickej hydrogélovej tablete nebudú vytvárať vhodnú liekovú formu s riadeným uvoľňovaním kvôli problémom nestálosti v kyslom prostredí, slabej rozpustnosti liečiva a variability pasáže gastrointestinálnym (GI) traktom.Orálna formulácia obsahujúca ó-O-metylerytromycin A a kyselinu citrónovú so zlepšenou biologickou dostupnosťou sa uvádza v japonskej patentovej prihláške Japanese Kokai 163823/1985, ako je uvedené v abstrakte WPI AccNo. 85-247033/40.Cieľom predloženého vynálezu je zredukovať denný dávkovací režim slabo rozpustného bázického liečiva s formuláciou s riadeným uvoľňovaním. Predložený vynález rieši problémy pomalého uvoľňovania a potenciálne slabej alebo varíabilnej absorpcíe slabo rozpusíných bázických liečiv spojením organíckej kyseliny a liečiva do alginátovej forrnulácie.Predložený vynález poskytuje redukované denné dávkovanie slabo rozpustných báziekých liečiv aplikovanim alginátovej matrix s inkorporáciou organickej kyseliny. Rozpustnosť bázického liečiva klesá pri jeho postupe distálne smerom k hrubému črevu (pH 8,0), pričom je rozpustné v žalúdku a homej alebo proximálnej časti tenkého čreva. To pri slabo rozpustnom bázickom liečive bude viesť k nižšej dostupnosti liečiva pre absorpciu v nižšej alebo distálnej časti čreva. Včlenenie organickej kyseliny do formulàcie prekonáva tento problém. Bez úmyslu viazať sa nejakou konkrétnou teóríou, uvažuje sa, že formulácia s organickou kyselinou vytvára mikroprostredie s nízkym pH na zvýšenie rozpustnosti liečiva v dávkovej forme počas jeho pasáže GI traktom.V súlade s tým, predložený vynález zahŕňa pevnú farmaceutickú kompozíciu s riadeným uvoľňovaním uspôsobenú na orálne podávanie obsahujúcu terapeuticky účinné množstvo aspoň jedného bázického liečiva, ktoré má rozpustnosť vo vode nižšiu ako l diel na 30 dielov vody vo vode rozpustnú alginátovú soľ komplexnú soľ kyseliny alginovej a účinné množstvo organíckej karboxylovej kyseliny na uľahčenie rozpúšťauia bázického liečiva.Osobitným aspektom predloženého vynálezu je priprava dávkovacieho režimu pre klaritromycín raz denne, ktorý je v súčasnosti podávaný dvakrát derme ako 250 mg alebo 500 mg tableta v závislosti od typu liečenej bakteriálnej infekcie.Presné miesto absorpcíe klaritromycinu in vivo je nejasné. Akokoľvek, je známe, že klaritromycín je veľmi dobre rozpustný v žalúdku (pH 1,2) a dosť rozpustný v homej časti tenkého čreva (pH 5,0), kde najpravdepodobnejšie dochádza k absorpcii. Pretože rozpustnosť liečiva klesá v nižších častiach čreva (pH 6 - 8 ), toto vedie k tomu, že menšie množstvo liečiva je dostupné pre absorpciu. Predložený vynález poskytuje spôsob riešenia tohto problému použitím alginátovej formulácie s organickou kyselinou, obzvlášť,napríklad, s kyselinou citrónovou.V súlade s tým druhým aspektom predloženého vynálezu je pevná farmaceutická kompozicia s riadeným uvoľňovaním uspôsobená na orálne podávanie v dávkovacom režime jedenkrát denne, zahmujúcaod asi 10 do 400 mg alginátu sodno-vápenatého a asi 128 mg kyseliny citrónovej, Podrobný opis výhodného uskutočnenia vynálezuPredmetom predloženého vynalezu je poskytnúť farmaceutickú kompoziciu s riadeným uvoľňovanirrl, kde slabo rozpustné bázické liečivo môže byť kontinuálne uvoľňované z dávkovacej formy počas prechodu GI traktom.Predložený vynález takto poskytuje dávkovaci režim v jednorazovej dennej dávke pre aspoň jedno slabo rozpustnć liečivo podávanlm pevnej farmaceutickej kompozície s riadeným uvoľňovaním uspôsobenej na orálne podanie pacientovi, ktorý ho potrebuje. Preferovaná kompozícia je v tabletovej forme.Slabo rozpustné alebo málo vo vode rozpustné bázíckć liečivo je liečivo, ktoré má rozpustnosť menšiu ako l diel v 30 dieloch vody. Predložený vynález je tiež aplikovateľný dokonca pre menej rozpustné liečivá, napríklad do rozpustnosti l diel v 10 000 dieloch vody.Podľa prlkladu málo rozpustné bázické liečivá môžu zahŕňať antibiotika ako napríklad sulfametoxazol s rozpustnosťou l v 3 400 (dielov Vody) tebacyklín, 1 v 2500 metronidazol a cimetidin (antagonista histamínových HZ receptorov na liečbu vredov), oba približne l v 100 až l v 1000 indapamid (antihypertenzivum/diuretikum), l vo viac ako 10 000 atenolol (antihypertenzlvum), približne l v 30 až l v 100 diazepam (trankvilizér), v rozsahu od 1 v 1000 až l V l 0 000.Ako výhodné bázické liečivo predložený vynález zahŕňa makrolidy, ktoré sú tiež slabo rozpustné. Prikladmi makrolidov sú erytromycln s rozpusmosťou l diel v 1000 dieloch vody diritromycín, s podobnými vlastnosťami rozpustnosti ako erytromycín, josamycin, midecamycín, kitasamycín, všetky tri veľmi nepatme rozpustné vo vode, v rozsahu od asi l v l 000 až l v O 000 a tylozín, ktorý sa používa len na veterinárne účely a ktorého rozpustnosť je v rozmedzí od asi l v 100 do l v 000. Iné makrolidy, ktoré môžu byť zahrnuté, sú napríklad roxitromycín, rokitamycin, oleandomycln, miocamycín, tluritromycln, rosararnicln, azitromycín a zlúčeniny označené ako ABT-229 alebo ABT-269. Najviac preferovaným makrolidom pre predložený vynález je klaritromycín s rozpustnosťou asi l diel v 1000 dieloch vody.Farmaceutická kompozicia podľa predloženého vynálezu môže zahŕňať iné liečivá v kombinácii so slabo rozpustným bázickým liečivom kdekoľvek známa kombinácia terapie je požadovaná alebo prospešnáTakto, napriklad pri makrolidoch, erytromycín alebo klaritromycín môžu byť forrnulované, v kombinácií s prípravkom na štandardnú liečbu gastritldy, vredov alebo gastroezofageálnej refluxnej choroby (GERD), ako napriklad prípravkami obsahujúcimi antiulcerózne a antigastritické medikamenty napríklad vybranými spomedzi zlúčenln inhibujúcich žalúdočnů sekréciu ako omeprazol, cimetidin,ranitidln, lanzoprazol, pantoprazol, sukralfát, famotidín alebo nizatídín, alebo antacíd ako hydroxid horečnatý, hydroxid hlinitý, uhličitan sodný, hydrouhličitan sodný, simetikon alebo hydroxid horečnatohlinitý, alebo jeho hydrát(ako monohydrát známy ako magaldrát).Pri ďalšom makrolide, obzvlášť erytromycíne alebo klaritromycine, farmaceutická kompozicia podľa predloženého vynálezu môže byť uspôsobená na podanie v kombinácii s prípravkom obsahujúcim soli bizrnutu ako subcitrátMnožstvo liečiva alebo liečiv vo farmaceutickej kompozícii môže varirovať od asi 40 do 75 z celkovej kompozicie alebo tablety. Pre klaritromycín môže množstvo výhodne varirovať od 50 do 75 hmotnosti celkovej kompozlcie alebo tablety.Rýchlosť uvoľňovania fonnulácie je riadená použitím matrix na báze vo vode rozpustnej alginátovej soli a komplexnej soli alginovej kyseliny.Zatiaľ čo alginát sodný sa bežne používa pri uskutočňovaní tohto vynálezu, sodíkový katión môže byt nahradený iným katiónom napr. draslíkom alebo iným alkalickým kovom, horčikom alebo amóniovým katiónom na získanie rozpustnej alginàtovej soli. Teda alginát môže tiež byť napriklad alginát draselný alebo arnónny.Komplexná soľ alginovej kyseliny je sodno-vápenatá komplexná soľ alginovej kyseliny, v ktorej je množstvo vápnika presne kontrolované a ktorá je samogeliñkujúca bez nutnosti reakcie so žalúdočnou kyselinou alebo ďalšími vápnikovými iónmi. Aj keď alginát sodno-vápenatý je bežne využívaný pri uskutočňovaní tohto vynálezu, sodürový katión môže byť nahradený iným katiónom, ktorý poskytuje rozpustnú alginátovú soľ napr. draslíkom alebo iným alkalickým kovom, horčlkom alebo amóniovým katiónom a vápnikový katión môže byť tiež nahradený iným polyvalentnýrn katiónom (okrem horčíka), ktorý vytvára nerozpustnú alginátovú soľ napr. stroncium, železo alebo bárium. Najvýhodnejšie prípravky tu opísané typicky obsahujú alginát sodný, napriklad ten, ktorý vyrába a predáva fy Alginate Industries, Ltd., Anglicko, pod obchodnou značkou Manucol, a alginát sodno-vápenatý, ktorý vyrába a predáva divízia Kelco z Merck and Co., Inc., San Diego,Califomia, U.S.A., pod obchodnou značkou Kelset.Hmotnostný pomer rozpustnej alginátovej soli ku komplexnej soli alginovej kyseliny môže varlrovať od asi 16 l do 1 l, výhodne od asi 8 l do 2 l. Rovnaký pomer sa samozrejme týka pomeru alginátu sodného k alginátu sodno-vápenatému. Kombinácia rozpusmého alginátu a komplexnej soli na vytvorenie nerozpustnej soli bola opísaná v opise Európskeho patentu 188040, ako je spomenuté, na poskytnutie formuláeií s riadeným uvoľňovaním.organickú kyselina potrebná na formuláciu s riadeným uvoľňovanim podľa predloženého vynálezu je množstvo kyseliny účinné na vytvorenie mikroprostredia s nízkym pH, menším ako 7,0, v tesnej blíücosti hydratovanej dávkovacej formy. Z iného pohľadu, efektívne množstvo organickej kyseliny je množstvo, ktoré uľahčuje rozpúšťanie bázického liečiva v GI trakte. Presné množstvo môže varirovať v závislosti od použitej kyseliny a výberu bázického liečiva, ako je známe odbomíkom v odbore. Pomer je molámy pomer a môže varirovať od asi 0,2 z 1 do 5 l kyseliny k liečivu. Výhodne je použitý molámy pomer kyseliny k liečivu 1 z l.Organická kyselina na účely predloženého vynàlezu zahŕňa akúkoľvek organickú karboxylovú kyselinu, výhodne alifatickú organickú karboxylovú kyselinu majúcu kdekoľvek medzi C 3 Cz 0 atómov uhlíka Výhodné sú napriklad kyselina vínna, jablčná, jantárová, glutárová, glutámová,maleinová, mandľová a citrónová. Najvýhodnejšia je kyselina citrónová.Osobitné a výhodne uskutočnenie predloženého vynálezu je pevná farmaceutické kompozicia s riadeným uvoľňovaním, uspôsobená na orálne podávanie v dávkovacom režime v jednorazovej dennej dávke zahŕňajúcaVýhodne kompozícia obsahuje od asi 80 do 200 mg alginátu sodného a od asi 10 do 40 mg alginátu sodno-vápenatého.Najvýhodnejšie kompozicia obsahuje asi 120 mg algínátu sodnćho a asi 15 mg alginátu sodno-vápenatého.Kompozlcia je tiež výhodná vo forme tablety, ale môže byť tiež vo forme kapsuly alebo v peletovej/granulárnej forme.Ďalšie ingrediencie obvykle používané pri príprave kompozlcie podľa vynálezu môžu zahŕňať farmaceutický akceptovateľné excipienty, ako sú ochranné látky, rozpúšťadlá napr. škrob alebo mikrokryštalická celulóza spojivá ako škrob, polyvinyl pyrolidón (povidone) a karboxymetylcelulóza sodná klznć látky alebo lubrikanty ako mastenec a magnéziurnstearát objemové činidlá ako laktóza a schválené farbivá. Dávkovacia forma tiež môže byť potiahnutá látkami, ktoré nie sú špecificky určené na riadenie alebo modiñkáciu uvoľňovania liečivaPrípravok môže byť spracovaný do tabliet, čapíkov alebo použitý ako náplň do kapsúl. Prípravok tiež môže byť podľa želania potiahnutý, napríklad na zakrytie inak horko chutiaceho prípravku.Podľa prlkladu predloženého vynálezu, štúdie biologickej dostupnosti na reprezentatívnej fonnulácii predloženého vynálezu obsahujúcej klaritromycín, 500 mg, formulácie spĺňali akceptačné kritériá na úspešnú dávkovaciu formuláciu s podávaním v jednorazovej dermej dávke. To znamená,že dosiahli plochu pod krívkou AUCM prinajmenšom rovnajúcu sa dávkovaciemu režimu 250 mg dvakrát denne(BID) a plazmatické koncentrácie klaritromyclnu za 24 hodín bolí podobné ako pri dávkovanl 250 mg dvakrát dennePríklad l Detaily výroby tabliet l.a) Granulácia riadeného uvoľňovaniaVšetky tabletové formulácie používali nasledovný všeobecný výrobný postup. Aktívne liečivo, polymér, spojivo a ostatné excipienty boli preosievané cez sito s otvormi 850 m na odstránenie akýchkoľvek väčších aglomerátov. Preosiaty materifd bol potom sucho zmiešaný s použitím planétového miešacieho zariadenia pri najnižšej rýchlosti počas 5 minút. Zmiešaný materiál bol granulovaný pridaním 50/50 (obj./obj.) roztoku alkoholu a vody v malých množstvách, kým sa nedosiahla vhodná granulovaná hmota. Vlhká hmota prechádzala cez 4,0 mm otvorové sito na tácky vyložené papierom a bola sušená v horúcovzdušnej sušičke pri 50 °C, pokým granuly neobsahovali menej ako 4 hmotnostné vlhkosti (stanovené použitím Sartoriuos IR balance. Model YTCOIL. Podmienky 98 °C počas 15 minút). Nakoniec vysušené granuly prechádmli cez 850 m otvorové sito a uniešali sa s tabletovým lubrikantom počas 5 minút s použitím planétového miešaeieho zariadenia pri najniäej rýchlosti.l.b) Kompresia Tablety boli komprimované použitím rotačného table tovacieho prístroja, vybaveného ovaloidnými lisovnĺkmi,Jednotlivé fonnulàcie A, B a C boli komprimované na tab lety tlakovou silou, ktorá vytvárala tablety vhodnej hrúbky a drobivosti. Zloženie tabliet udáva tabuľka 1.Bezvodl kylelina citrónovĺ USP Alginil sodnýKyselina nenrovi Magnézium sturútPríklad 2 Štúdia biologickej dostupnosti 2.a) Materiály a zásobyŠtúdia porovnávala profily plazmatíckých koncentrácii troch 500 mg formulácii na dávkovanie v jednorazovej dennej dávke (QD) A, B a C - uvedených, s komerčne dostupným prípravkom BIAXIN(R) 250 mg tablety s dávkovacím režimom dvakrát denne ako kontrolou (t. j. 250 mg BID, tu referované ako formulácia D) v rovnovážnom stave. Vstupnć kritériá pre úspešnú QD formuláciu boli- AUCMA prinajmenšom ekvivalentná dávkovaciemu režimu 250 mg dvakrát denne (BID),- plazmatické koncentrácie klaritromyclnu m 24 hodín ekvivalentné dávkovaciemu režimu 250 mg BID.Štúdia bola vedená ako Fáza I, viacdávková, otvorená,randomizovaná, štvorperiódová štúdia s vyváženým prekrížením. Vybraní boli vhodni pacienti s kompletnou anamnézou, fyzikálnym vyšetrením a laboratómym profilom, vrátane stanovenia hematologických, obličkových a pečeňových parametrov.Osem zdravých mužských dobrovoľníkov vo vekovom rozmedzí 18-50 rokov dostávalo dávky ráno v dňoch l, 2 a 3 V každej zo štyroch periód štúdie. Formulácia D(BIAXIN® klaritromycín 250 mg) bola dávkovaná tiež večer v dňoch l, 2 a 3 v každej perióde štúdie. Každý subjekt dostal všetky formulácíe do dokončenia štúdie.Vzorky krvi boli Odobraté pred podaním dávky v deň 3(hodina 0) a l, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 a 24 hodín po podaní dávky. Všetky vzorky boli prenesené do heparinizovaných skúmaviek a centrifugované. Separovaná plazma bola doplnená do rovnakých objemov a prenesené do vhodne označených skúmaviek a ihneď zarnrazená. Vzorky plazmy boli uchované zamrazené až do analýzy.Vzorky plazmy boli analyzované s použitím bioanalýzy na veľkej platni. Táto metóda merala celkovú antibiotickú aktivitu a výsledky boli vyjadrené v množstve klaritromycínu v g/m 1.Bioekvivalencia troch formulácií na podávanie jedenkrát denne so štandardnými tabletami bola stanovovaná dvoma jednostrarmými t-testmni. 90 intervaly spoľahlivosti boli vypočítaná z analýzy prirodzených logaritmovAUC, CW a koncentrácie za 24 hodín. Tieto boli dosiahnuté exponenciáciou koncových bodov 90 intervalov spoľahlivosti na rozdiel v priemerných Iogaritmoch. Bioekvivaleneia medzi formuláciami je vtedy, ak tieto limity ležia v rozsahu od 0,80 do 1,25, Navyše 90 intervaly spoľahlivosti pre pomery priemerov boli získané z analýz neIransformovanej AUC a koncentrácie za 24 hodín. Výsledky tejto analýzy sú zhrnuté v tabuľkách 3, 4 a 5. Farmakokinetické údaje sú zobrazené V tabuľke 2.Tabuľka 2 Farmakokinetické údaje Fonnulu D Formula Ckeďže rozvrh odberu vzoriek plazmy nemonitoruje plne druhú štandardnú tabletu, AUCM. bola vypočítaná násobením hodnoty AUCN dvomaTabuľka 3 Výsledky štatistickej analýzy AUCAUCc-u Relutívuu biologické dunupnnll Formulu ugh/ml (9016 intervuly spoľahlivosti)Nnnluľurluovmć La tunrformnvnné ůdljo udaje(9056 iutervnly spoľahlivosti) Netnmfamavuuć Ln trunnformuvuné 6 dni údajeTabuľka 5 Výsledky štatistickej analýzy koncentrácia za 24 hodínNetnnaformovunć Ln Irunsformovmě údaje údajePriemerné hodnoty pomeru AUC, V 90 hraniciach spoľahlivosti ukazujú, že formulácie A, B a C sú bioekvivalentrié so štandardným dávkovaclm režimom. Všetky triformulácie mali terapeutícké hladiny za C 14 hodín. Limity CM (netransformovanć) sú prijateľné pre väčšinu fonnulácií. Všetky tri formulácie pre dávkovanie v jednorazovej dennej dávke demonštrovali predlženú absorpciu klaritromycínu v porovnaní so štandardnou formuláeiou.Formulácie A a B, napriek obsahu rozdielnych rnnožstiev alginátov, vytvárajú in vivo podobné profily. Akokoľvek, predchádzajúce štúdie ukázali, že reproducibilita profilov uvoľňovania je zlepšenú pri zvýšení množstva alginátu. Preto formulácia B ukázala celkove najlepšie výsledky.Uvedená špeciñkácia, príklady a údaje poskytujú kompletný opis výroby a použitia kompozície podľa vynálezu. Keďže mnohé uskutočnenia vynalezu môžu byť realizované bez toho, aby sa odchýlili od podstaty a rámca vynálezu,vynález spočíva v tu uvedených pripojených patentových nárokoch.l. Pevná farmaceutické kompozícia s riadeným uvoľňovanim uspôsobená na orálne podávanie, v y z n a č u júca sa tým,žeobsahuje aspoň jedno bázické liečivo, ktoré má rozpustnosť vo vode menšiu ako 1 diel na 30 dielov vody vo vode rozpustnú alginátovú soľ komplexnú soľ alginovej kyseliny, pričom hmotnostný pomer rozpusniej alginátovej soli ku komplexnej soli kyseliny alginovejje 16 laž l z 1 a organickú karboxylovú kyselinu na uľahčenie rozpúšťania bázického liečiva, pričom molárny pomer organickej kyseliny k bázickému liečivu je 0,2 l až 5 l.2. Kompozícia podľa nároku l, v y z n a č u j ú c u s a t ý m , že je v tabletovej forme.3. Kompozícia podľa nároku l, v y z n a č u j ú c a s a tý m , že je vo fomie dávkovacieho režimu jedenkrát denne.4. Kompozícia podľa nároku l, v y z n a č u j ú c a s a t ý m , že bázické liečivo je makrolid.5. Kompozícia podľa nároku 4, v y z n a č u j ú c a s a tý m ,že makrolidom je klaritromycín.6. Kompozícia podľa nároku l, v y z n a č u j ú c a s a t ý m , že vo vode rozpustná alginátová sol je alginát sodný.7. Kompozícia podľa nároku l, v y z n a č u j ú c a s a t ý m , že komplexná soľ alginovej kyseliny je alginát sodno-vápenatý.8. Kompozícia podľa nároku l, v y z n a č u j ú c a s a tý m , že organická karboxylová kyselina je vybraná zo skupiny obsahujúcej kyseliny vínnu, jablčnú, jantárovú,glutárovú, glutámovú, maleínovú, mandľovú a citrónovú.9. Kompozícia podľa nároku 8, v y z n a č u j ú c a s a t ý m , že organická karboxylová kyselina je kyselina citrónová.10. Kompozícia podľa nároku l, v y z n a č u j ú c a s a t ý m , že hmotnostný pomer alginátu sodného k alginátu sodno-vápenatérnu je 16 l ažl l.11. Kompozícia podľa nároku 10, v y z n a č u j ú c a s a t ý m , že hmotnostný pomer alginátu sodného k alginátu sodno-vápenatému je 8 l až 2 l.12. Kompozícia podľa nároku l, v y z n a č u j ú c a s a t ý m , že molámy pomer organickej kyseliny k bázickćmu liečivuje l l.13. Kompozíeia podľa nároku l, v y z n a č u j ú c a s a tý m , že bázické liečivo je vybrané zo skupiny po

MPK / Značky

MPK: A61K 9/20, A61K 9/16

Značky: uvoľňovaním, kompozícia, riadeným, pevná, farmaceutická

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-282427-pevna-farmaceuticka-kompozicia-s-riadenym-uvolnovanim.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pevná farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním</a>

Podobne patenty