Topická farmaceutická kompozícia

Číslo patentu: 281615

Dátum: 16.12.1992

Autori: Richter Friedrich, Steiger Michel

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa topická farmaceutická kompozícia vo forme spreja, gélu alebo fluidného gélu, obsahujúca ako účinnú látku zlúčeninu vzorca (I) v množstve 0,1 až 5 % hmotn., vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť kompozície, neiónové povrchovo aktívne činidlo ako jediné povrchovo aktívne činidlo, 50 až 85 % hmotn. vody a 5 až 35 % hmotn. alkanolu obsahujúceho 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom hmotnostný pomer zlúčeniny vzorca (I) k neiónovému povrchovo aktívnemu činidlu predstavuje 1 : 0,5 až 1 : 15.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka topickej farmaceutickej kompozíeie na liečenie fungálnych infekcií, ktorá ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu vzorca (I)Zlúčenina vzorca (l) je známa napríklad z patentových spisov BE-PS-853976 a EP-A-24587. Zlúčenina patri do skupiny antimykoticky účinných alylamínov. Má generícký názov terbinatine a je komerčne dostupná pod označením Larnisíl. Akokoľvek je uvedený terbinañne účinný pri topickom a perorálnom podaní, zistilo sa, že zatiaľ jediná topická formulácia na všestranné použitie, ktorou je krém, V ktorom je účinná látka rozpustená v organickej fáze, spĺňa požiadavky pacienta len čiastočne a je vhodná len na špecifické kožné ochorenia a iba na niektoré typy pokožky.Vzhľadom na uvedené je žiaduce nájsť topickú kompoziciu, ktorá by v porovnaní s klasickými topíckými formuláciami, akými sú krémy, poskytovala pri aplikácii niektoré výhody, medzi ktore najmä patrí napríklad to, že- rýchlejšie a kompletnejšie uvoľňuje účinnú látku z vehikula do pokožky a je teda takto účinnejšie,- po jej aplikácii nie je na koži prítomná mastnota, ani iný nežiaduci zvyšok, preto je zvlášť vhodná na aplikáciu na pokožku polcrytú vlasmi,- je lepšie roztíerateľná na pokožke a vzhľadom na to je tak tiež vhodná na aplikáciu na väčšie plochy pokožky, a- pri aplikácii chladí a vzhľadom na to je taktiež vhodná na aplikáciu na seboreickú (mazotokovú) pokožku.Príprava topických kompozícii poskytujúcich uvedené výhody je však ťažká vzhľadom na to, že zlúčenina vzorca(I) má vzhľadom na svoju malú rozpustnosť vo vodných systémoch v prípade, že je použitá vo forme adíčnej soli s kyselinou alebo vo forme emulzného gélu alebo lotionu na báze oleja, tendenciu oddeľovať sa z kompozície ako voľná zásada vo forme kvapôčok alebo dokonca v kryštalickej forme, lebo sa zistilo, že voľná zásada je menej rozpustná vo vode ako zodpovedajúca adičná soľ s kyselinou, a že účinná látka má tendenciu vstupovať do interakcie s aniónovými pomocnými látkami. Použitie zlúčeniny vzorca (I) vo forme adíčnej soli s kyselinou je teda žiaduce a predstavuje tiež výhodné uskutočnenie vynálezu, nakoľko sa tým môže dosiahnuť zlepšenie rozpustnosti účinnej látky vo vodných systémoch. Nakoľko odlučovanie voľnej zásady z rovnovážneho stavu vytvoreného v kompozíciáeh podľa vynálezu, predstavuje vážny problém s ohľadom na reprodukovateľnosť farmaceutického účinku a na trvanlivosť takejto kompozlcie.Uvedené ťažkosti sú ešte prehĺbené v prípade, ked majú byť pripravené jednofázové forrnulácie, akými sú tluidné gély a gély obsahujúce zlúčeninu vzorca (I) vo forme voľnej zásady alebo vo forme adíčnej soli s kyselinou v jednej a tej istej fáze v kombinácii s klasickými karbomérnymi zahusťovadlami (deriváty kyseliny polyakrylovej),ktoré sú typickými pomocnými látkami na gély. Teraz sa zistila, že tu dochádza k interakcii zložiek, majúcej za následok vytvorenie nerozpustného komplexu alebo kryštali zácie zásady. Existuje potreba zlepšených topických foriem tohto typu, napríklad fluidných gélov a gélov.Ako už bolo naznačené v predchádzajúcej časti opisu tento problém sa môže vyriešiť formulovanim emulzrrého systému, v ktorom je voľná zásada rozpustená v olejovej fáze. Ale takéto systémy nemusia byť vhodné na niektoré druhy pokožky a na niektoré typy kožných ochorení, lebo v mnohých prípadoch sú výhodné formulácie, ktoré sú v podstate bez tukov, akými sú mastné kyseliny, estery mastných kyselín a mastné alkoholy, napríklad polyetylénstearáty alebo palmináty, cetylstearáty alebo palmináty, stearyl- alebo cetylalkoholy. Tiež vysoko žiaduca je topicka formulácia tvorená čírym roztokom. Existuje teda dopyt po zlepšených formuláciách uvedeného typu na báze vody, ktoré neobsahujú oleje alebo tuky, a v ktorých voľná zásada pritomná v rovnovážnom stave zostáva v roztoku.V rámci predloženého vynálezu sa zistilo, že vylučovaniu voľnej zásady z roztokov na báze vody môže byť napríldad v topických roztokoch zabránené pridaním vhodných solubilizačných činidiel vo formuláciách, ktoré sú neiónové, t. j. v ktorých nie je napríklad prítomné žiadne aniónová povrchovo aktívne činidla.Predmetom vynálezu je topická farmaceutické kompozícia, najmä vo forme spreja, gélu alebo tekutého gélu, obsahujúca ako účinnú látku zlúčeninu vzorca (I), TH T /c šC- crew,GHz- N c c m/ en, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu vzorca (I) v množstve 0,1 až 5 hmotn., vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť kompozície, neiónové povrchovo aktívne činidlo ako jediné povrchovo aktívne činidlo, 50 až 85 hmotn. vody a 5 až 35 hmotn. alkanolu obsahujúceho 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom hmotnostný pomer zlúčeniny vzorca (I) k neiónovému povrchovo aktívnemu činidlu predstavuje l 20,5 až 1 15.Topická farmaceutická kompozícia podľa vynálezu ďalej výhodne obsahuje olejovú fázu a prípadne ďalšie pomocné látky. Ako alkanol výhodne obsahuje etanol. Ako neiónové povrchovo aktívne činidlo obsahuje polyoxyetylénstearyléter, polyoxyetylénoleyléter alebo polyoxyetyléncetyléter. Ako olejovú fázu výhodne obsahuje izopropylmyristát. Hmotnostrrý pomer zlúčeniny vzorca (I) k olejovej fáze predstavuje výhodne 1 5 až l 40.Solubilizačné čínidlá tvorené neiónovými povrchovo alctívnyrni činidlarni by mali byť dobre tolerované pokožkou.Ďalším požadovaným znakom solubilizačného činidla vhodného pre topické kompozície podľa vynálezu je jeho účinok zvyšujúci schopnosť účinnej látky penetrovať do pokožky bez toho, aby pritom došlo k podráždeniu pokožky.Príklady vhodných solubilizačných činidiel pre uvedené topické roztoky súa) reakčné produkty prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja a etylénoxidu. Takéto reakčné produkty môžu sa získať známym spôsobom, napríklad reakciou prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja s etylénoxi SK 281615 B 6dom, napríklad v molámom pomere od asi 135 do asi 160,s prípadným odstránením polyetylénglykolovej zložky z produktu, napriklad použitím postupu opisaného v patentových spisoch l 182 388 a 1 518 819. Zvlášť vhodné sú rôzne tenzidy dostupné pod obchodným označením Cremophor. Zvlášť vhodné sú nasledujúce produkty- Cremophor RH 40, majúci číslo zmydelnenia asi 50 až 60,číslo kyslosti menšie ako 1, jódovć číslo menšie ako l, obsah vody (Fischer) nižší ako 2 , nn rovné asi 1,453 až 1,457 a hodnotu hydrofóbne-lipofilnej rovnováhy rovnajúcu sa asi 14 až 16- Cremophor RH 60, majúci číslo zmydelnenia asi 40 až 50,číslo kyslosti menšie ako l, jódové číslo menšie ako l, obsah vody (Fischer) 4,5 až 5,5 , m, rovnajúoe sa asi 1,453 až 1,457 a hodnotu hydrofóbne-lipofilnej rovnováhy rovnajúcu sa asi 15 až 17 a- Cremophor EL, majúci molekulovú hmotnosť (stanovenú pamou osmometriou) asi 1630, číslo zmydelnenia asi 65 až 70, číslo kyslosti rovné asi 2, jódové číslo rovnajúce sa asi 23 až 32 a m, rovnąjúce sa asi 1,471.Na použitie v tejto kategórii látok sú tiež vhodné rôzne tenzidy, ktoré sú komerčne dostupné pod označením Nikkol, napríklad Nikkol HCO-60. Nikkol HCO-60 je reakčným produktom hydrogenovaného ricínového oleja a etylćnoxidu, ktorý má nasledujúce fyzikálne charakteristiky číslo kyslosti 0,3, číslo zmydelnenia 47,4, hydroxylové číslo 42,5, pH (5 ) 4,6, zafarbenie APHA 40, teplom topenia 36,0 °C, teplota tuhnutia 32,4 C, obsah vodyb) estery polyoxyetylćnsorbitolu a mastných kyselín alebo polysorbity, napríklad tie, ktoré sú známe a komerčne dostupné pod obchodným označením ľween (Fiedler 2, str. 1300-1304) a Armotan (Fiedler l, str. 172) vrátane nasledujúcich produktovc) estery polyoxyetylén-mastných kyselín, napriklad estery kyseliny polyoxyetylćn-stearovej, ktoré sú známe a komerčne dostupné pod označením Myrj (Fiedler 2, str. 834-835), ako aj estery polyoxyetylén-mastných kyselín, ktoré sú známe a komerčne dostupné pod označením Cetiol I-lĺEd) kopolyméry polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, napríklad kopolyméry, ktoré sú známe a komerčne dostupné pod označením Pluronic a Emkalyx (Fiedler 2, str. 956-958)c) ćtery polyoxyetylén-mastných alkoholov, napríklad polyoxyetylćnsteaiyléter, oleylćter alebo cetyléter, ktoré sú napríklad známe pod obchodným označením Brij (Fiedler l, str. 222-224), napríklad Brij 78 a 96 a Cetomacrogol 1000 (Fiedler 1, str. 284).Výhodnými solubilizačnými činidlami sú solubilizačne činidlá uvedené v odstavcoch a), b), c) a e), najmä Cetomacro-gol 1000, Cremophor RH 40 a Tween 20. Zvlášť výhodným solubilízačným činidlom je Cetomacrogol 1000.V topickej roztokovej kompozícii sú zlúčenina vzorca(I) a solubilizačné činidlo výhodne prítomné v hmotnostnom pomere od asi l 0,5 do asi 1 z 15, výhodnejšie v hmotnostnom pomere od asi 1 1 do asi l 10. Zlúčenina vzorca I je výhodne v kompozícii obsiahnuté v množstve predstavujúcom asi 0,1 až asi 5 hmotn. výhodnejšie asi0,5 až asi 2 hmotn., vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť kompozicie.Vo svojej najjednoduchšej forme obsahujú topické roztoky podľa vynálezu iba účinnú látku, solubilizačné činidlo, nižší alkanol a vodu.Roztoky sa môžu potom plniť do konvenčných sklenených íľaštičíek vybavených kvapkadlami, alebo do komplexnejších zásobníkov, akými sú naprildad plastikovć nádobky, ktoré sú prípadne vybavené rozprašovacím zariademm.Vzhľadom na ľahšiu aplikáciu zahusteného roztoku,ktorým je napriklad fluidný gél alebo transparentný gél,môžu byť formulácie tohto typu zvlášť žiadanými formuláciami. Takáto formulácia sa môže získať tým, že sa k opísaným roztokom pridajú konvenčné zahusťovadlá. Vhodné komponenty tohto typu zahŕňajú napríklad- polymetylalcrylátovć živice, napríklad živice, ktoré sú známe a komerčne dostupné pod označením Eudispert- polyvinylové živice, ktoré napriklad zahŕňajú polyvinylalkoholy a polyvínylpyrolidóny, ako aj ostatné polymeme materiály vrátane želatíny, alginátov, pektínov, tragantu, arabskej gumy a xantánovej gumy, aV prípade, že sú tieto komponenty v kompozícii podľa vynálezu prítomné, potom sú výhodne prítomné v rnnožstve až do 20 , výhodnejšie v množstve až do 10 ,vzťahujúce sa na celkovú hmotnost kompozicie. Najvýhodnejšie sú tieto komponenty prítomné v množstve od asi 0,5 do asi 15 , napríklad v množstve od asi 1,0 do asi 3,0 , vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť kompozicie. .Topickć roztokové kompozície podľa vynálezu sa môžu získať postupom, ktorý spočíva v tom, že sa zlúčeninal vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou rozpusti spoločne so solubilizačným činidlom vo vhodnom vehikule, potom sa k takto získanćmu roztokupridajú podľa potreby ďalšie vhodné pomocné látky. Ak je.žiaduce pripraviť zahustený roztok alebo gél, potom sa do uvedeného systému konvenčným spôsobom pridá zahusťovadlo. Tento spôsob podľa vynálezu sa môže uskutočniť konvenčným spôsobom.Ďalším predmetom vynálezu sú stabilne emulzné gély a lotiony. V prípade, že je žiaduce získať emulzný gél alebo lotion na báze karbomérovćho zahusťovadla s cieľom podať zlúčeninu vzorca (l) na pokožku, potom tu dochádza k problémom vyplývajúcim z interakcie voľnej zásady s aniónovým polymérom, ktoré sú v podstate rovnaké ako problémy opísané pri uvedených roztokoch. Zistilo sa, že týmto interakciàm sa môže zabrániť, a že sa môžu získať stabilné emulzné gély a lotiony prípade, že sa k zlúčenine vzorca (I), výhodne vo fomie voľnej zásady a karbomérovému zahusťovadlu, pridá olejová fáza, ako je izopropylmyristát. To má za následok vytvorenie stabilného emulzného gélu a lotionu., ktoré majú všetky dobré vlastnosti gélu, pričom sa tak zabráni nežiaducej interakcii účinnej látky s karbomćrovým zahusťovadlom.V emulzných géloch a lotionoch podľa vynálezu sú zlúčenina vzorca (I) a olejová fáza prítomné V hmotnostnom pomere od asi 1 5 do asi l 40, výhodne od asi l 7 do asi l 20. Olejovou fázou je výhodne izopropylmyristát. Táto fáza je výhodne prítomná v koncentrácii 10 hmotn.Zlúčenina vzorca (I) tvorí asi 0,1 až asi 5 , výhodnejšie asi 0,5 až asi 3 hmotn. z celkovej hmotnosti kompozície. Výhodné množstvo nižšieho alkanolu, vody a pripadne prítomnej olejovej fázy predstavuje asi 83 až asi 96hmotn. z celkovej hmotnosti kompozície. Ďalšími konvenčnými pomocnými látkami sú najmä zahusťovadlá, akými sú napriklad karbomérovć zahusťovadlá (deriváty polyakrylovej kyseliny), ktoré sú známe a komerčne dostupné pod označením Carbopol (Fiedler 1, str. 206-207),napríklad Carbopol 934 P alebo Carbopol 1342. Ďalšími pomocnými látkami sú napríklad emulgátory, akými sú sorbitanmonolaurát (Span 20) a polysorbát 20 (Tween 20). Vzhľadom na to, že sa pozorovalo, že karboméry stabilizujú emulziu so zlúčeninou vzorca I dostatočnou mierou, je na dosiahnutie stabilného emulzného gélu alebo lotionu,najma v prípade použitia karbomérového zahusťovadla tvoreného Carbopolom 1342, potrebné iba malé množstvo emulgátora alebo tento emulgátor nie je vôbec potrebný.Rezultujúce emulzné gély a lotiony majú zlepšené kozmetické vlastnosti, spočívajúce najmä v tom, že sa ľahšie roztierajú po koži a po sebe nezanechávajú na koži mastnotu vzhľadom na znížený obsah alebo neprítonmosť konvenčných cmulgátorov, majú tieto emulzné gély alebo lotiony lepšie farmakologícké vlastnosti, najmä lepšiu znášanlivosť s pokožkou, najmä v prípade, keď sú aplikované na ínñkovanú alebo zapálenú pokožku. Ďalšou výhodou,ktorá sa dosiahne vynálezom je to, že vzhľad a konzistencia finálnej formulácie sa môžu ľahko a v širokej miere regulovat obsahom zahusťovadla (karbomér) vo formulácii.Emulzné gély a lotiony podľa vynálezu sa môžu získať spôsobom, ktorý spočíva v tom, že sa zlúčeniny vzorca l vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou a pripadne ďalšej pomocnej látky rozpustia napríklad vo vhodnej olejovej fáze, ako je izopropylmystát.Olejová fáza môže byť emulgovaná vo vhodnej vodnej fáze a potom zabudovaná do vopred prípravenćho gélového koncentrátu obsahujúceho karbomér a ďalšie prípadné pomocné látky. Týmto spôsobom prípravy sa zabráni interakcii medzi zlúčeninou vzorca (I) a karbomérom v priebehu prípravy emulzných gćlov a lotionov. Výhodne sa karbomér pred zmiešaním neutralizuje olejovou fázou.Uvedené prísady môžu obsahovať ďalšie prísady, napríkladKompozície podľa vynálezu môžu tiež obsahovať konvenčné prísady na nastavenie pH na hodnotu, ktorá je prijateľné na ošetrenie pokožky. Môže sa to dosiahnuť pridaním farmaceuticky prijateľnej zásady alebo kyseliny a nastavením hodnoty pH alebo pridaním farmaceutický prijateľného puíłovacieho systému ku kompozícii. Okrem toho môžu tieto kompozície obsahovať konzervačné činídlá a/alebo antioxidačnć prísady, napríklad askorbylpalmitát,dvojsiričitan sodný, butylhydroxyanizol (BI-IA), butylhydroxytoluén (BHT), tokoferoly, napríklad d-tokoferol (vitamín E), benzylalkohol a propyl- alebo metyl-p-hydroxybenzoát, pričom množstvo týchto prísad sa napríklad pohybuje od 0,05 do 1 , vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť kompozície.Kompozície podľa vynálezu sú indikovaná na rovnaké typy ochorení, na ktoré sa používajú aj ostatné topické kompozície, napríklad na liečenie fungálnych infekcií, a sú používané v dávkach, ktoré boli napríklad stanovené štandardnými klinickými testamí. Typické dávkovanie sa dosiahne v prípade, ked koncentrácia účinnej látky na ošetrenej koži sa pohybuje v rozsahu 10 až 10 000 ng na centimeter štvorcový pokožky. Výhodné koncentrácie účinnej látky na pokožke sa pohybujú v rozsahu 500 až 2000 ng na centimeter štvoreový pokožky, napríklad 1000 ng účinnejlátky na centimeter štvorcový pokožky. Účinné môžu byť aj vyššie alebo nižšie dávky účinnej látky, ktoré sa môžu stanoviť štandardnými testami. Napríklad účinná koncentrácia účinnej látky v ošetrovanej pokožke sa môže dosiahnuť v prípade, ked sa na infikovanú pokožku aplikuje zlúčenina vzorca (I), napríklad vo forme 1 kompozície, napríklad v množstve 5 mg účinnej látky za deň a na plochu pokožky rovnú asi 100 centimetrov štvorcových.V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia,pričom tieto príklady majú iba ilustratívny význam a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.C. Butylhydroxytolućn 0,02 I. Sedimenty hydroxidu sodného 0, l 0 D. Benzylalkohol 1,00 G. Carbomer 934 (napňklad Carbopol 934 P) 1,00 E. Sorbitanmonolaurát (napr. Span 20) 1,00 F. Polysorbit 20 (napr. Tween 20) 5,00 H. 94 Etanol (hmotrL/hmotn.) 10,00 B. Izopropylmyristát 10,00 Demineralizovaná voda 70,88Emulzný farmaceutický prijateľný gél sa pripraví z uvedených zložiek nasledujúcim spôsobom I) zložky A, B, C, D, E a F sa zlúčia a miešajú pri miernom zohrievaní až do okamihu, ked sa rozpustia všetky pevné častice II) asi polovica z celkového množstva vody sa zohreje vo vhodnej nádobe vybavenej miešadlom a homogenizérom na teplom 60 až 70 °C IH) I sa pomaly pridá k lI pri miešaní a homogenizácii až do okamihu, kedy sa získa homogćnna emulzia s vhodnou veľkosťou emulgovaných kvapôčok táto koncentrovaná emulzia sa potom ochladí na laboratúmu teplotu IV) v separamej nádobe sa pripraví základný karbomérový gél dispergovanlm uvedeného karbomérového Zahusťovadla v komponente H a v druhej polovici vody a neutralizáciou komponentu I V) základná emulzia II sa pridá k základnému gélu a získaná zmes sa mieša pri laboratómej teplote až do okamihu,ked sa získa homogénny emulmý gél.l. Sedimenty hydroxidu sodného 0,10Z uvedených zložiek sa pripraví farmaceutický prijateľný emulzný gél nasledujúcim spôsobom I) zložky A, B, C, D, E a F sa zlúčia a miešajú pri míemom zohrievaní až do okamihu, ked sa rozpustia všetky pevné častice II) asi polovica z celkového množstva vody sa zohreje vo vhodnej nádobe vybavenej miešadlom a homogenizćrom na teplotu 60 až 70 °C Ill) I sa pomaly pridá k II pri miešaní a homogenizácii až do okamihu, ked sa získa homogénna emulzia s vhodnouveľkosťou emulgovaných kvapôčok táto koncentrovaná emulzia sa potom ochladí na laboratómu teplotuIV) v separátnej nádobe sa pripraví úkladný karbomérový gél dispergovarrím uvedeného karbomérového zahusťovadia v zložke H a v druhej polovici vody a neutralizáciou zložky IV) základná emulzia lll sa pridá k základnćmu gélu a získaná zmes sa mieša pri Iaboratómej teplote až do okamihu,ked sa získa homogénny emulzný gél.Farmaceutický prijateľný lotion sa pripraví z uvedených zložiek nasledujúcim spôsobom I) zložka A sa rozpustí v zložke B pri laboratómej teplote II) vo vhodnej nádobe vyhavenej miešadlom a účinným homogenizćrom sa zložky C a D rozpustia v zložke E prizohrievaní až na teplotu 90 °C získaný roztok sa potom ochladí na teplotu asi 30 až 40 °C III) zložka F sa dispergrje V roztoku získanom v stupni IIhomogérma disperzia sa potom neutralizuje zložkou G, čímsa získa opaleskujúci zahustený roztok ą IV) organícký roztok zo stupňa sa potom emulguje v zahustenom roztoku zo stupňa III miešaním a homogenizá ciou až do okamihu, keď sa získa lotion s príslušnou veľkosťou emulgovaných kvapôčokV) nakoniec sa k lotionu zo stupňa IV pridá zložka H a úskaná zmes sa mieša do okamihu, ked sa získa finálny produkt.Pripravia sa topické farmaceutické kompozície, ktoré sú analogícké s kompozíciami pripravenými v príkladoch 1 až 6 a ktoré sú od týchto kompozícii rozdielne tým, že pri ich príprave sa namiesto etanolu použije izopropanol.l. Topická farmaceutické. kompozície najmä vo forme spreja, gélu alebo fluidného gélu, obsahujúca ako účinnú látku zlúčeninu vzorca (I)vyznačuj úea sa tým,žeobsahujezlúčeninu vzorca I v množstve 0,1 až 5 hmota., vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť kompozície, neiónové povrchovo aktív

MPK / Značky

MPK: A61K 31/13, A61K 9/10

Značky: topická, farmaceutická, kompozícia

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-281615-topicka-farmaceuticka-kompozicia.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Topická farmaceutická kompozícia</a>

Podobne patenty