Způsob výroby deriváty 2-guanidinothiazolu

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

vynález ee týká noveho zpoeobu výroby derivútu 2-guanidinothiezolu vzorce Ia jeho soli. Tyto eloučeniny Jsou doležitýni eeziprodukty pro připravu fanotidinu N-eulfanyl-3-(2-guonidinothiezol-4-ylnethy 1 thio)propionenidin), u ktoreho bylo prokázá~ no, že je vynikajicin leken v terepii želudečnich dvenáctnikových vředů. Sloučeniny připravenó podle vynálezu Jsou známé z literatury. Podle autorů evropekého petentováho epieu č. 87 274 bylo ziekána isothionočovinevzorce I vo výtěžku nad 90 X reakci eloučeniny obecného vzorce VNevýhoda tohoto postupu však spočivá v ton, že výchozi chlormethylová eloućonina Je alergenem, který dráždi kůži e sliznice.Iaothionočovine, ziekená shore uvedeným způsobem se nechala reagovat e chlorpropionitrilol za přitomnosti hydroxidu eodného ve vodnén alkoholu zo eoučeeného chlazení, čímž se ziskal nitril v 89,8 nin výtěžku. Tento postup je velmi náročný na čas e ne práci,protože produkt musi být ieolován za použití extrekce. azeotropického sušení a překryetelováni ze směsi rozpouštědel.výzkunni pracovnici u Yemanouchi co. se pokusili odstranit nedostatky shore uvedených metoo a vyvinuli jiný poetup, ktorý je popsán v evropské petentové přihlášce č. 128 736. Dichloraceton se kondenoovel několik dnů při teplotě pod O °C s am 1 d 1 nothio~ močovinou na thiazolin vzorce VIkterý byl ziskán v 96,4 nim výtěžku. Takto pripravený thiazolin se zahřival s thiomočoa vinou v alkoholu. čímž se získala aloučenina vzorce I v 75.0 nim výtěžku (83,8 vypočteno pro thionočovinuy. Tato eloučenina se přeměnila 3-chlorpropionitrilem v prítomnosti vodné alkelie ve eoeei ieopropanolu a vody ne nitril sloučeniny vzorce I v 79,2 n 1 m výtěžku. Celkový výtöžek eloučaniny vzorce I činí tedy 72,3 nitrilovó eloučeniny vzorceI, což znamená 57,2 vypočtono pro enidinothionočovinu. Reekce thiezolinu vzorce VI o thiomočovinou byla také provedena ve vodném prostředí.vodný roztok sloučeniny získané inaitu ee zředil ieopropenolen e pak se přeměnil 3-ch 1 orpropionitrilen za přitonnoeti hydroxidu eodného zo eoučaeného chlazení na nitrilovou sloučeninu vzorce I, vo výtěžku 83,5 vypoćtgno pro thiezolin vzorce VI a vo výtěžku 80,5 vypočtano pro výchozi dichloreceton e onidinothiooočovinu.Nejvötäi nevýhodu shore uvedene netody epočivá v ton. že technologický postup je eložitý e zdlouhevý. cyklizece vyžeduje chlezeni po celou dobu reekce e takto ziekená thiozolinová eloučenina vzorce VI je zcele neetabilni. aek bylo neni zjištěno, je tento thtezolinovy derivát velni neetehilni při teplote eietnoeti.Meziprodukt, driždici koži, kterýu je chlornethylovâ eloučenino obecného vzorce V, vo ktere X zneči ohlor. byl peprve popein v belgickee petentovćn epieu 6. 666 155,podle ktoreho eo neohel reegovet diohloreceton e eeidinothionoćovinou zo eicheni v ocetonoven roztoku přee noc při teplote eietnoeti. vytüžek čiete chloreethylová eloučeniny ziekene překryetelovento z alkoholu veek nebyl uveden. Podle našich zjištění je tento výtěžek nižší než 80 . Jiné metody připrevy než ekvivelentni nebo obdobné ee shore uvedeným poetupeu nejeou v literetuře popeány.vynález ei tedy klede ze úkol poekytnout postup. u kterého by bylo nožno neziprodukty obecného vzorce I fenotidinu pfiprevit v jedine nádobě, činí by ee izolace oetetnich meziproduktů o nevhodných vleetnoetech etele zbytečnou.vynález je zeložen ne poznetku, že S-elkylece, provedene reekci dihelogenecetonu e enidinothionočovinou vzetce IVe náeledujici cyklizeci, nože být uekutečněne eelektivně za použiti 3 odidovéhokate 1 yzátoru v proetředi rozpouštědle, čiož ee odděli helogenmethylová eloučenina obecného vzor. ce V z reekčni směsi v kryetelicke force. Po přidoni vody a thiomočoviny ee tato eleučenina může přemönit ne některý z výeledných produktů, tj. na eloučeninu vzorce I. která se oddäli z reekćni směsi v čistom kryetalickém etavu.Ve shore uvedanám poznatku Jsou cbeaženy též nové a překvapujici prvky. Nedalo se totiž očekávet, že by bylo možno dosáhnout Jak při cyklizaci, tak při S~alkyleci za použití Jodidováho ketelyzátoru v proetředi ecetonu takového stupně selektivity. Ta je řád~ ně podloženo faktom, že při reekci dichlorncetonu e emidinothiomočovinou, prevedené bez Jodidoveho ketelyzetoru, po niž neeledovele reekce o thiomočovinou, byly doeoženo výtěžky o 25 až 35 nižši než výtěžek reekce provedene ne základě neêeho poznetku. ečkoliv jediný rozdil epočivel v ketalýze. , Úloha. jakou hraje Jodidový ketelyzátor při zvyšováni eelektivity, byle dále též ověřeno v připedě hydrochloridu 2-anino-4-chlornethylthiezolu vzorce IXcož je eloučenina známá z literatury. Reekci thiouočoviny s dichlorecetonem v molárnio poměru 1 1 byla ziekáne eloučenine vzorce IX v 5 B.5 nim výtěžku e následujici reakci e thionočovinou byla připrevene eloučenine vzorce Xve výtežku 22,2 ním /3. An. Chem. Soc. §§, 2156 (1946)/. Na rozdíl od těchto výtěžkâ bylo sloučonína vzorce IX získáne ve výtůžku 86 ním za použití jodídové ketaľýzy objevene při naších pokusech.Je též známa, že cyklizece aloučeníny vzorce IV zahrnuje v sobě nejoánč tří základní etupne.~Protože Je možno očekávat. že první stupeň. tj. S-elkylece. je pouze urych 1 o~ ván jodídovou katalýzou, je překvapující, že kromě zvýšení eelektívíty ee doeánne též urychlení celkove tvorby thiezolu. §Predmetom vynálezu Je tedy nový způsob výroby dertvútu 2-guanídínothíazolu vzorcee jeho solí. Způsob epočívá V tom, že sa cyklízuje amídínothíomočovina vzorce IV1,3-díhelogenacetonem v rozpouštědle, 5 výhodou v acetonu, a za přítomností jodídového ketalyzátoru rozpustnóho v tomto rozpouštědle, a výhodou ze přítomnosti Jodidu sodneho. Takto získaný helcgonderívát vzorce Vve kterém X značí belogen, ee bez předběžná izolace nechá reagovat e thiomočovinou za prítomnosti vody.Podle výhodneho provedení zpoeobu podle vynálezu ee Jodídový katelyzátor používá v množství 1 až 10 mol., a výhodou v množství 4 až 6 mol.Při způeobu podle vynálezu ee eloučeníne vzorce I tvoří pří teplote mezi 20 °C e 60 °c. Anídínothíomočovína vzorce IV se přídávé po čáatech k vhodnómu díhelogenecetonu,e výhodou díchloracotonu, v rozpouštědle, s výhodou v ecetonu, který obsahuje též Jodid eodný. K takto vytvořone euepanzi kryatalü so pridá voda a thiomoćovina 9 po vaření a ochlazeni se takto přípravenás 1 oučen 1 na vzorce I odfiltruje, promyje vodným acetonema vysuši. Výhody způoobu podle vynálezu lze ehrnout náeledovně.a) Díky jodrdové katalýze eo provedení cyklízace. trvající několik dno, při teplotá pod O QC e izolace noetebílních neziprodukta stává zbytečnou.b) Zíekaný produkt vzorce V, ktorý působí dráždívě na koži. može být dále transformovňn bez předchozí ízolece v tóže nádobě.c) Použitá rozpouštědlove eoueteve zejíšřuje oddělení eloučeníny vzorce I e jejích eolí v číetem stavu, zatímco nečistoty zůotávojí v kryetelyzečním 1 ouhu.d) Vzhledem k nízke epotřebě pracovní doby a vynikejicín výtěžkům je způsob podle vynálezu volmí dobře použitelný pro průmyslové využití. Spotřeba objemu je také výhodná 240 kg eloučoniny vzorce I lze příprevit v pracovním objemu 1 ms.Způsob podle vynálozu bude podrobnějí objasněn v následujících příkladoch, ktoré však vynález nijak neomezují.Příprava aonohydrátu dihydroohlorldu 8-(2-guanldlnothiazol-4 ~yl-aothyl)looth 1 onočovinyza aoučaaného aichàni aa błhaa 2 hodin pridá k roztoku obaahujioiau 12,7 9 (0.1 aolu) 1,3-dichloracatonu a 0,75 g (o,oo 5 aolu) jodldu aodnaho v 92 al acotonu 11.8 9 (0,1 aolu) anidlnothlonočovlny. Raakčnl aaia aa aioha dali 2 hodiny. přida aa 9.2 g vody a po kràtkodobúm varu aa vytvořl roztok. K toauto roztoku aa pridá 7,6 g (0,1 aolu) thionočoviny, naćaž aa nia zahřivá k varu po dobu Jadná hodiny. Roakčnl aaěa obaahujloi olojovitý produkt aa za aoućaandho alcháni nachi ochladit. Takto vytvořani kryatalicka auaponzo sa ochladí na 0 °c, odfiltruja sa a prouyjo dvakrát acotonaa a vyauäi. zlaká aa produkt o teplota táni 209 až 213 °c (za rozkladu) va výtěžku 27.86 g (B 5 ) o obsahu 98 účinné složky, atanovano potanciomatrlckou titraci. AZa součaaného nioháni sa během jedné hodiny při 30 až 36 °c přida k roztoku obsahujíciau 38,1 g (0,3 molu) 1,3-dsohloracotonu a 2,25 g (0,015 molu) jodidu sodnóho v 240 ml acotonu po čàstooh 35,4 g (0,3 molu) anidinothlomočoviny. Takto získaná kryatallcká suspanzo se michá další Jednu hodinu při tážo toplotě, načaž sa omša zohřivá pod zpětným chladićen po přidání 30 nl vody a 24 g (O,315 molu) thioaočoviny za současnáho nicháni další hodtnu. směs so pak nechá ochladí na teplotu mistnoetl, kryetalický produkt sa odfiltrujo a promyjo dvakrát 40 ul 90 n 1 ho acatonu. Ziaká sa produkt o teplotä táni 210 až 214 °c (zu rozkladu) vo výtäžku 88,02 g (89,7 ) o obsahu 98,2 účinné složky. stanovono potenciometrickou titrsci.Do roaktoru o objaau 1000 litrů se načorpà 127,0 kg (500 molu) 1,3-dichloracetonu v 50 n 1 n hmot. acatonickém roztoku. Po přidavku 257 kg acetonu a 3,75 kg (25 molu) Jedidu aodnáho oo k roakčni směsi přidá po čáatach během 1,0 až 1,5 hodiny za současnáho micháni 60,5 kg amidinothiomočoviny o čistotě 97,6 (500 malo). Potřebná Vnitřní teplota 30 až 40 °C aa udržuje prútokam studené průmyslové vody pläštěm. Reakční směs se michá další hodinu, načaž aa pridá 50 litrů vody a 41,2 kg thiomočoviny o čistotě 97 (525 mo 10) a omša so zohřlvá k varu Jednu hodinu za současnáho mlchánl. Pak sa teplota reakčni sněai panelu anižl v průběhu 2 až 3 hodin na teplotu nistnoati, auspenze sa odatřadi. produkt aa v odstřodivca promyja směsi acetonu o vody v poměru 8 1 a vysuši se. Ziská aa produkt o toplotě táni 209 až 214 °C (za rozkladu) ve výtěžku 148,3 kg (90,0) o obsahu účinné složky 97,5 .1. Způsob výroby derivátu 2-guanidinothiazolu vzorce Ia jeho soli, vyznačujicl se tim, ža se cykllzuje amidinothiomočovino vzorce IV

MPK / Značky

MPK: C07D 277/48, C07D 277/18

Značky: způsob, výroby, 2-guanidinothiazolu, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-268693-zpusob-vyroby-derivaty-2-guanidinothiazolu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby deriváty 2-guanidinothiazolu</a>

Podobne patenty