Sposob prípravy kyseliny 1H-1-tetrazolyloctovej

Číslo patentu: 259379

Dátum: 17.10.1988

Autori: Martvoň Augustín, Janda Ľubomír

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu prípravy kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej, ktorá sa používa na prípravu 7- 1 H-tetrazol-1-yl-acetamido-3- 5-metyl-1,3,4-tiadíazol-2-yl-tio~metyl-3-cefém-4-karboxy 1 ovej kyseliny, ktorá slúži ako polosyntetické cefalosporínové antibiotikum so širokým spektrom účinku proti gram-pozitívnym a gram-negatívnym baktériám viz čs. A 0 č. 239 416, 245 077,242 274.Zlúčenina sa vyrába viacerými postupmi1.A 1 ky 1 áciovu lH-l-tetrazolu brómoctanom etylnatým a nasledovnou alkalickou hydrolýzou oddeleného izomérneho 1 H-1-tetrazolyloctanu etylnatého, Can, j. Chem. 47, 813 1969 a U. S. 3468 874 1969.2. Diazotáciou 5-amíno-1-lH-tetrazolynoctovej kyseliny a nasledovnou redukciou vzniknutého diazöniového produktu, Japan, 71 35, 742 1971.3. LS-Dipolárnou cykloadičnou reakciou azidu sodného, alebo draselného s glycinom a ortomravčanom etylnatým v kyseline octovej, Japan 7247 031 1972 a Ger. Offen. 2 147 023 (1973.zoimidu, alebo azidu sodného s etylester-om glycínu a ortomravčanom etylnatým V kyseline octovej a nasledovnou kyslou hydrolýzou vzniknutého etylesteru kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej, Ger. Offen. 2 348 802 1975 a U. S. 3767 667 1973.6. Reakciou azidooctanu etylnatého a kyanomravčanu etylnatého a nasledovnom hydrolýzou vzniknutého aduktu, Ger. Offen. 2340 409 1974 a U. S. 3962 272 1976.7. Formyláciou etylesteru glycínu, nasledovnou úpravou formylderivátu na odpovedajúci izokyanát, jeho cyklizaciou s azi 4dom sodným a hydrolýzou vznlknutého etylesteru kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej,Ger. Offen. 2500 840 19758. Desulfurizäciou 5-merkapto-1-1 H-tetrazolyljoctovej kyseliny, pn. Kokai Koho Tokkyo P 59 48 469 1984 .Za doteraz najvhodnejší spôsob prípravy kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej sa považuje spôsob č. 3 apan. 72 47 031 1972 a Ger. Offen. 2147023 (1973. Podla týchto patentov sa zlúčenina pripravuje jednostupňovou syntézou z pomerne lacných a dostupných surovín, ako sú ortomravčan etylnatý EOFJ, glycín G 1 a azid sodný AS v kyseline octove pri teplote 60 °C behom 2 hodín.Spôsob prípravy zlúčeniny podľa citovaných patentov má z hľadiska priemyselného využitia niekoľko vážnych nevýhod.Predovšetkým nevhodný pomer molárnych dielov reagujúclch látok EOF G 1 AS ~ 1 1,1 1,2 má za následoka zníženie výťažku kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej,b sťaženie izolácie kyseliny lH-l-tetrazo lylloctovej a c produkciu odpadných vôd a plynov, ktoré sú znečistené nezreagovaným azoimidom približne 30 °/o z molárneho 4 množstva azidu sodného vloženého do reakCieJ, čo má velmi nepriaznivý vplyv na životné prostredie.Mechanizmus reakcie prípravy kyseliny 1 H-1-tetrazolyloctovej z ortomravčanu etylnatého, glycínu a azidu sodného v- kyselina octoxvej nie je v citovaných patentoch uvádzaný. Pravdepodobne V podmienkach reakcie reaguje prednostne ortomravčan etylnatý s glycínom za vzniku nestabilnéhr) etyl-N-glycylformimidätu HO 0 C-CH 3 ~- z CH-0 Et, ktorý ďalej reaguje s azidnvým iónom za vzniku azido N-glycylformimidátu HOOC-CH 2-NlCH-N 3 a tento sa cyklizuje kyselinou chlorovodikovou na kyselinu lH-l-tetrazolyloctovú podla nasledovne schémy.s 8 CHOEtp HOOG-CHQNHZ - HO 0 C~-CřIg-NCl~l 0 Et 2 Et 0 H CĚHQCOQH Hooc-cl-lg-Nzcl-l-oEet -l- NyNat ~-» HOOC-.CH 3-~.NCH-N 3 NN -I~ EtO Cřĺf-CQQÍTI HCl HO 0 C~GHNCl-l-N 3-Na Eífl ~ HDOCCHr-Te NaCl - EtOi-.š CH 3 CO 2 H NN II II Te N N/ I V literatúre I. Org. Chem. 28, 1103 c) zníženie množstva nezreagoxraného jedo 1963 je známe, že dva mölý aliiatirťkêlő amínu reagujú s 1 mólo-m ortomravčanu etylnatého v kyseline octovej pri zvýšenej teplote za vzniku odpovedajúceho N,lN-dialkylformamidínu podľa nasl-edovnej schemy. Medziproduktom tejto reakcie ie pri slušný nestabilný etyl N-alkylformamldät,ako produkt reakcie 1 molu amínu a 1 mólu- ortomravčanu etylnatého.Podobne aj glycín 2 mólyi reaguje s orto-mravčanom etylnatým 1 mól v kyseline octovej pri zvýšenoj teplote 60 až 100 stupňov Celzia podľa hore uvedenej schémy za vzniku N,Nľdiglycylřormamidínu HOOC-CH 2-NCH-NH~CH 2-CO 0 H vo výťažkoch okolo 95 0/0, pričom nestabil~ ným medziproduktom reakcie je pravdepodobne etyl N-glycylformirnidät FlOOC cl-lg-NscH-ůEtl ako produkt reakcie 1 mólu glycínu a 1 mólu ortomravčanu etylnatého.Z hore uvedeného vyplýva. že v reakňných podmienkach prípravy kyseliny IH-l-tetrazolyloctovej prebieha kcnlçurenčná reakcia vzniku N,N-diglyoylformamidínm Tento nežiadúci priebeh konkurenčnej reakcie možno potlačit zmenou pomeru rnolárnych dielov reagujúcich látok EOF, G 1 a AE z pôvodných 11,11.2 na 2 1 1 a tak zabezpečiťa zvýšenie výtažku kyseliny IH-l-tetrazolyloctovej o 20 0/0, b zjednodušenie izolácie kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej aPraktické zjednodušenie izolácie kyseliny lH-l-tetrazolylootovej spočíva v nasledovnom zdůvodneníIzolácia kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej padla citovaných vynálezov je založená na zahustení reakĺčnej zmesi do sucha a na nasledovnej viacnàsobnej veikoobjemovej extrakcii kyseliny lH-l-tetrazolylootovej do vriaceho octanu etylnatêho.Tento spôsob izolácie možno použít len pri malých laboratórnych pokusech, lttoré neprevyšujü navážku 0,25 molu glycínu. Polŕçiprevátlzkoxré 10 mtlárníe pokusy v sklenených dupllkátoroch preukázali nevhodnost tohto spôsobu izolácie a výťažnost kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej sa znížila až o 30 0/0 oproti výsledkom laboratórnych pokusov. Kerľže masívne smaltovane aparatúry sa na túlo reakciu neodporúčajú použit z bezpečnostných dôvodov možnost vzniku. výbušnéh-o azidu kovu z uvoľneného azoimidu a kovovej zliatiny pod prípadne porušenjm smaltom je citovanými patentami navrhovaný spôsob prípravy a izolácie lH-l-tetrazolyloctovej kyseliny pre priemyselné výrobné podmienky nevhodný.Uvedená zmena pomerov molárnych dielov reagujúcich látok EDF G 1 As r 2 1 1 molu viedla ku zvýšeniu Výťažku kyseliny lH-l-tetrazolylootovej z pâvodnýcü 70 na 90 0/0 percentuálny výťažok zlúčeniny je uvedený na prvú kryštalizäciu surového produktu. Čistota surového produktu stüpla po úprave molárnych pomerov natoľko, že po zahusteni reakčnej zmesi do sucha bolo možné extrakciu do vriaceho etylacetátu vynechal a suro-vů kyselinu lH-l-tetrazolyloctovú priamo kryštalizovvat z vody.Ďalším nedostatkom citovaných patentov chrániacich prípravu zlúčeniny podľa spôsobu č. 3 je nedostatočné množstvo koncentrovanej kyseliny chlorovodikovej pridané do reakčnej zmesi na cyklizáciu azido N-glycyltorrnamidínu na kyselinu lH-l-tetrazolyloctovú. Uvedené molárne množstvo koncentrovanej HCl oproti molárnemu množstvu glycínu vloženému. do reakcie je nedostatočné. Reakčnú zmes je treba okyslit vždy aspoň jednomolárnym nadbytkom kroncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej oproti molárnemu množstvu glycínu vloženému do reakcie, pretože 1 mól kyseliny chlorovodikovej viaže voľné sodíka-ve iony z azidu sodného a druhý möl je potrebný na samotnú cyklizáciu lineárneho medziproduktu na konečnú kyselinu 1 H-1-tetrazolyloctovú, Podľa citorvaných patentov nie je možné lH-l-tetrazolyloctovú kyselinu pripraviť, pretože uvádzané pridané množstvo kyseliny chllorovodíkovej predstavuje len polovičné množstvo potrebné k úspešnému ukončeniu reakcie.Uvedená zmena molárnych pomerov reagujúcich látok má za následok zvýšenie konverzie reakcie, a preto je aj množstvo nezreagovaného jedovatého azoimidu menšie, odpovedajúce maximálne 10 molárneho množstva azidu sodného Vloženého doreakcie. Toto množstvo je možné ešte zní- žit pridaním vodného roztoku dusitanu sodného do reakčnej zmesi.Uvedené nedostatky odstraňuje sposob prípravy kyseliny lH-l-tetrazolyloctovejrcakciou ortomravčanu etylnateho, azidu sodného a glycínu v kyseline octo-vej pri teplote 60 až 100 C po dobu 1 až 4 h podľa vynâlezu, ktorého podstata spočíva v tom,že 1 až 3 molarne diely ortomravčanu etylnatého reagujú s 1 molárnym dielom glycínu a 1 molárnym dielom azidu sodného. Potom sa reakčná zmes okyslí silnou anorganickou kyselinou zo skupiny kyselín sírová, fosforečná, bromovodíková, Výhodne koncentrovaná kyselina chloro-vodíková, pričom množstvo kyseliny je aspoň v 1 molárnom nadbytku k použitému glycínu. Po ukončení reakcie sa odstráni nezreagovaný azoimíd prídavkom vodného roztoku dusitanu sodného, ochladená reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát odparí do sucha. Získaný odparok sa rozpustí v minimálnom množstve vody, prečistí sa aktívnym uhlím, vodný filtrát sa ponechá kryštalizovat pri teplo-te 5 až 10 °C po dobu 1 dňa a získaný surový produkt sa prekryštalizuje z octanu etylnatého, alebo kyseliny octovej, s výhodou z vody. vPostup podla vynalezu sa uskutočňuje tak,že do primeranej reakčrtej nádoby s miešadlom, teplomerom a spätným chladičovm sa našaržujú v nasledovnom poradí 2 molárne diely ortomravčanu etylnatého, 1 molárny diel glycínu, 1 molárny diel azidu sodného a primerané množstvo kyseliny octovej. Vzápätí sa heterogénna reakčná zmes zo U hreje na teplotu 60 až 100 °C, s výhodou 80 stupňov Celzia a pri tejto teplote sa udržuje až do ukončenia reakcie. Pri reakčnej teplote 80 °C je optimálna reakčná doba 2 hodiny. V priebehu reakcie sa reakčná zmes mení na homogénnu, postupne tmavne až dosiahne tmavé hnedočervené zafarbenie. Po ukončení reakcie sa zmes ochladí na 10 až 30 °C, s výhodou na 25 °C a okyslí sa silnou minerálnou kyselinou, s výhodou 2 molárnymi dielmi koncentrovanej kyseliny chlorovodikovej. Týmto okyslením sa ukončí syntéza lH-l-tetrazolyloctovej kyseliny.Na zníženie obsahu voľného nezreagovaného azoimidu, ktorý vznikol z nezreagovaného zbytku azidu sodného sa ku okyslenej reakčnej zmesi ochladenej na 20 až 25 °C pridá nasýtený vodný roztok obsahujúci 0,15 Inolárneho dielu dusitanu sodného pod hladinu reakčnej zmesi tak, aby teplota zmesi nevystúpila nad 45 °C. Vodný roztok dusitanu sa pridá pomaly, aby zmes nevykypela od uvolñujúcich sa plynov dusíka a jeho oxidov. Tým sa zabezpečí zníženie koncentrácie azoimidu V reakčnej zmesi na 0,1 až 0,5 g/liter.Reakčná zmes sa potom ochladí aspoň na 30 C a pevné anorganické látky sa odfiltrujü. Získaný červený filtrát sa pri zníženom tlaku zahustí do sucha. Dôsledné odstránenie kyseliny octovej je dôležité. Tmavočervený olejovitý destilačný zvyšok sa pri zvýšenej teplote s výhodou pri 90 až 95 C rozpustí V minimálnom množstve vody, výhodne V 0,1 litra vody pri 1 molárne navážke glycínu. Ku vzniknutemu roztoku sa pridá aktívne uhlie a celá zmes sa mieša 1/2 až 1 h pri teplote 70 až 100 °C, s výhodou 3/4 h pri 90 °C.Povarený roztok sa prefiltruje za horúca,pretože pri pomalej filtrácii spôsobenej prítomnosťou veľkého množstva aktívneho uhlia hy mohlo dochádzať ku kryštalizácii kyseliny 1 H-1-tetrazolyloctovej na filtri. Chladnutím filtrátu dochádza ku kryštalizáciikyseliny lH-l-tetrazolyloctovej, ktorá pokračuje ešte 1 deň pri teplote 0 až 25 °C, s výhodou pri 5 až 10 °C. R-ozdrvením kryštalickej masy a nasledovnou filtráciou sa získa hnedožltá kryštalická kyselina v 85 až 90 9/0-nom výtažku. Nasledo-vnou 86 Ai-nou rekryštalizaciou z minimálneho množstva vody sa získa 73 až 77,5 G/o-ný výťažok svetložltej kryštalickej 1 H-1-tetrazolyloctovej kyseliny.Pri rekryštalizácii kyseliny 1 H-1-tetrazolyloctovej je vhodné v horúcom filtráte iniciovať sklenou tyčinkou kryštalizáciu, aby látka kryštalizovala V drobnokryštalickei forme a nevytvárala veľké monokryštalické formy, ktoré sa ťažko sušia, a tým spôsobujú ťažkosti pri nasledovných N-acylačných reakciach s derivatmí 7-amínoceialosporánovej kyseliny.Po ukončení kryštalizácie sa kyselina H-l-tetrazolyloctovä odfiltruje a na filtri pred 259379suši bez premývania vodou, čím sa zabráni zníženiu výťažku. Kyselina sa potom dosuši volne na vzduchu a neskôr pri teplote 3050 °C, s výhodou pri 50 °C a tlaku 1.,733 kPa behom Z až 4 hodín, s výhodou behom 3 hodín.Filtrát po odtiltrovaní rekryštalizovanej kyseliny je vhodné zahustit na tretinový objem a izolovat druhý kryštál v 5-nom výtažku, resp. tieto filtráty zllevat a neskor ich spoločne spracovať bud zahustením na tretinový objem, alebo rekryštalizáciou monokryštalickych foriem kyseliny,ktoré vznikli voľným odparovaním vody z matečných lúhov. Matečné lúhy je vhodné odkladat aj po druhej kryštallzacii, čím sa straty kyseliny znižujú minimálne.Pridaním dusitanu sodného k reakčnej zmesi sa prítomný azoimid neodstráni celkom, a preto pri procese výroby kyseliny treba počítať s priebežnou likvidáciou azoimidu. Z uvedeného dôvodu je vhodné umiestit aparatúru do uzavretého digestora so silným odtahom a skrápanim odtahovuného vzduchu V zrieden-om vodnom roztoku dusitanu sodného, alebo hydroxidu sodného.Digestórittm je vhodné konštruovať tak,aby v prípade havárie rozbitie aparatüry a podobne reakčná zmes nevytiekla z digestoru, ale ostala v záchytnej vani, odkial sa dá spätne vniesť do reakcie a zvyšok zlikvidovat roztokom kyslého uhličitanu sodného a hydroxidu sodného.Akékoľvek manipulovanie v digestore je vhodné robit v gumených rukaviciach a s nasadenou plyno-vou maskou s filtrom na kyslá plyny.Dalej je predmet vynálezu opísaný na príkladoch, ktoré bližšie opisujú niektoré možnosti prípravy a čistenia kyseliny lH-l-tetrazolylootovej bez toho, že by sa len na tieto obmedzoval.Zmes 66,80 ml 0,4 mólu ortomravčanu etylnatého, 15,01 g (0,2 mólu glycínu a 13,00 0,2 mólu azidu sodného v 100 m 1 kyseliny octovej sa zahrleva za miešania 2 h pri 80 °C.Reakčná zmes sa potom ochladí na Z 0 °C a pomaly sa prileje 40 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Teplota vzápätí vystúpi na 35 °C.Okyslená reakčná zmes sa znovu ochladí na 20 °C a potom sa pomaly prikvapkáva pod hladinu reakčnej zmesi roztok 5,52 gramov 0,08 mólu dusitanu sodného v 12,2 ml vody tak, aby teplota nevystúpila nad 30 až 35 °C.Po pridaní dusitanového roztoku sa reakčná zmes prefiltruje a tiltračný koláč sa premyje 15 ml kyseliny octovej. získaný filtrát sa zahusti na rotačnej odparke do sucha behom Z hodin, v konečnej fáze z vriaceho vodného kúpeľa.Ešte k horúcemu destilačnémíi zvyšku,vážiacemu okolo 25 g sa prileje 16 ml vody. V tomto malom objeme vody sa zvyšok rozpustí v priebehu 10 minútového miešania pri teplote 90 °C. Ku vzniknutému čiernemu roztoku sa prisype 1,0 g aktívneho uhlia a celá zmes sa mieša ešte 1/2 h vo vriacom vodnom kúpeli. Nasledovnou filtráciou a premytím filtračného koláča Z-krát 2 ml vody sa získa tmavohnedý roztok, v~ ktorom sa po vychladnuti na 25 °C iniciuje sklenenou tyčinkou kryštalizacia kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej. Kryštalizácia pokračuje ešte jeden deň pri teplote 5 až 10 °C. Rozdrvením kryštalickej masy, tiltráciou a nasledovným vysušením produktu sa získa 22,0 g 85 0/0 hnedožltej kryštalicltej kyseliny. Táto sa ešte raz prekryštalizuje z 20 mililitrov vody a získa sa 19.0 g 73 0/0 svetložltej kyseliny lH-l-tetrazolyloctovej.Zmes 5 l 30 molov ortomravčanu etylnatého, 1,127 lrrg 15 mólo-v glycíntt a 0,975 kilogramov 15 mólov azídu sodného v 7,5 1 kyseliny cctovej sa zahrieva za intenzívneho miešania 2 h pri 80 °C v 20 l sklenenom duplikátore.Reakčná zmes sa potom ochladí na 25 °C behom 1/2 h a pri neprerušenom chladení a neustálom miešaní sa k nej prilejú 3 l koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Teplota reakčnej zmesi vystúpi na 35 až 40 °C, znovu sa ochladí na 20 C a potom sa pomaly pridá pod hladinu reakčnej zmesi roztok 0,207 kg 3 mólov dusitanu sodného v 0,465 1 vody tak, aby teplota nevystúpila nad 35 °C.Ked teplota reakčnej zmesi klesne na 30 stupňov Celzia, vakuovo sa pretiahne do zásobného 20 l skleneného kotlíka, z ktorého sa postupne vypúšťa a zároveň tlltruje na porcelanovom Büchnerovom lieviku o minimálnom priemere 35 cm do zberného 201 skleneného kotlíka. Filtračny koláč sa premyje ešte 0,75 l kyseliny octovej.Takto získaný červený filtrát reakčnej zmesi sa vakuovo pretiahne do 25 l skleneného kotlika hruškovitého tvaru opatreného miešadlom a výhrevným líadom siahajúcim až na dno kotla.V priebehu nasledujúcej 4 h destilácii za zníženého tlaku sa odstráni z tiltrátu reakčnej zmesi kyselina octová a ostatné prchajúce zložky. Destilácia sa zaháji na vodrokrúžkovej, alebo parovodnej výveve pri tlaku 17,331 kPa a dokončí na olejovej vyveve pri tlaku 3,333 kPa. Teplota zahustovanéh filtrátu sa postupne upravuje z 25 na 90 °C. Odtiahnutie kyseliny octo-vej je dostatočne, keď z kondenzačnej aparatúry s priemerom zábrusov 45 mm kondenzuje behom 1 minúty maximálne 20 až 25 kvapiek kyseliny octovvej. Pri odparovaní posledného litra rozpúštĺadla sa vylučuje z

MPK / Značky

MPK: C07D 257/04

Značky: kyseliny, přípravy, spôsob, 1h-1-tetrazolyloctovej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-259379-sposob-pripravy-kyseliny-1h-1-tetrazolyloctovej.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Sposob prípravy kyseliny 1H-1-tetrazolyloctovej</a>

Podobne patenty