Způsob výroby piperazin-1-ylergolinových derivátů

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

VV V Kterýchžto vzorcích R 1, R 2, R 3, R 4 a W mají shore uvedený význam a X představuje atom chloru, atom bromu, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu.Tato kondenzační reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako v toluenu, xylenu,acetonitrilu, dimetylformamidu nebo dimetylsulfoxidu, v přítomnosti katalytického mrnžství vhodného katalyzátoru, jako godiau draselného nebo jodidu sodného, při teplotě od 80 do 150 °C po dobu od 2 do 24 hodin. Reakci je možno uskutečnit za použití nadbytku piperazinového derivátu, který současně působí jako akceptor kyseliny, nebo za použití ekvimolárnich množství reakčních složek v přítomnosti látky vJzaJi kyselinu, jako anorganiçkéhc uhličitam nebo trietylaminu. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyčistí krystallzací nebo chromatografií prováděnou známým způsobem.rsloučeníny obecných vzorců II a III jsou buč známé nebo je lze připravit známými reakcemi ą příslušných výchozích látek, Ergolinové deriváty podle vynálezu a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli vykazují střední až dobrou antihypertensivní účinnost a jsou užitečnými anxiolytickými a antipsychotickými činidly.Farmakologické údaje o centrální sedativni účinnosti byly zjiščovány pozorováním chování myší při testu podle Irwina (viz S. Irwin, Psychopharmacologia, ner 1, łâ, 222,1968), při němž se po sedmidenním pozorovaní získají rovněž orientační údaje 0 akutní toxicitě a testem antagonisování apomorfinem vyvolaných stereotypních reakcí myší (šplhání).Výsleöky dosažené při těchto testech s některými sloučeninami podle vynálezu jsou uvedeny V nasledujíci tabulce.Při testu antagonisace šplhací činnosti vyvolané apomorfinem (P. Protais a spol.,Psychopharmacology gg, 1, 1976) se myším samcům 60 minut před subkutánní injekcí 1 mg/kg apomorfin-hydrochloridu orálně aplikují testované sloučeniny V dávce mezi 0,25 a 10 mg/kg. Za 10 minut po aplikaci apomorfinu se pak vyhodnocuje antagonisace apomorfinem vyvolanéSloučeniny podle vynálezu při orálním podání v dávkách do 10 mg/kq rovněž nevyvolávají svalovou relaxaci tlrwínův test na myších) a motorickou nekoordínovanost (test s krysouna rotující tyči, jak jej popsali N. W. Dunham a spol. V J. Am. Pharm. Ass. gg, 208, 1957).Sloučeníny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich soli je možno aplikovat parenterálněV závislosti na zamýšleném způsobu podání je možno tyto účinné látky upravovat na pevné, polotuhé nebo kapalné lékové formy, například na tablety, pilulky, kapsle, prášky, kapalně preparáty, suspenze apod.Farmaceutický prostředek obsahuje běžný farmaceutický nosič nebo pomocnou látku a jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceutický upotřebitelnou sůl, a kromě toho může obsahovat ještě další léčiva, farmaceutické činidla, nosné a pomocné látky, apod.Dávkování sloučenin podle vynálezu se mění V závislosti na pohlaví, věku, stavu a odpovědi pacienta na preparát, jakož i na způsobu aplikace a účelu, pro který se účinná látka podává. Obecně je možno prostředky podle vynálezu podávat v takových jednorázových nebo vícenásobných dávkach, aby pacient dostal denně asi 0,001 až 5 mg účinné látky na kiloqram tělesné hmotnosti, s výhodou zhruba od 0,005 do 1 mg/kg.Farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin podle vynálazu se přípravují běžnými metodami za použití ohvyklých složek.Pro~orální podání jsou výhodnými farmaceutickými prostředky s obsahem sloučenin podle vynálezu tablety, pilulky nebo kapsle obsahující účinnou látku spolu s ředidly, jako jsou například laktosa, dextrosa, sacharosa, mannitol, sorbitol, celulosa, kluznými látkami,jako jsou například oxid křemičitý, mastek, kyselina stearová, stearát hořečnatý či vápenatý nebo/a polyetylenglykoly, popřípadě spolu s pojidly, jako jsou například škroby, želatina,metylcelulosa, arabská guma, tragant a polyvinylpyrrolidon, desintegračními činidly, jako jsou například škroby, alginová kyselina, algináty, pěnicími směsmi, barvivy, sladidly,smáčedly, jako jsou například lecithin, polysorbáty a laurylsulfáty, a obecně spolu s netoxickými a farmakologicky neúčinnými látkami používanými ve farmaceutických prostředcích.Tyto farmaceutické prostředky je možno vyrábět známým způsobem, například mísením,granulováním tabletací, povlékáním cukrem nebo povlékáním filmotvornými směsmi.Známými metodami je možno vyrábět i další farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu, jako jsou například sirupy nebo kapky pro orální.podaní, sterilní roztoky pro injekční aplikaci nebo čípky.vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezuRoztok 4,1 q 6-mety 1-ap-toxyloxymetylergolinu, 2,2 g piperazin-3,5-dionu a 0,2 g jodidu draselného V 80 ml dimetylformamidu se 5 hodin zahřivá na 80 °c. Dimetylformamid se odpaří, zbytek se rozpusti v metylendichloridu, roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, a vysuší se bezvodým síranem sodným. Po filtraci a odpařeni rozpouštědla se produkt krystaluje z metanolu. Ziská se 2,8 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání zen až 252 °c.Pracuje se analogickým způsobem jako v přikladu 1 s tím, že se namísto 6-metyl-8 B~toxy 1 oxymetylergolinu použije 1,6-dimety 1-B-tosyloxymetylergolin. Ve výtěžku se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě táni 268 až 270 °C, P ř I k 1 a d 36-metyl-8 ý-(3,5-dioxo-4 ~metylpiperazin-1-ylmetyl)ergolin ísloučenina obecného vzorce I,ve kterém R 1 R 2 R 3 H, R 4 CH 3, W kyslík)Pracuje se analogickým postupem jako v přikladu 1 s tim, žese namisto píperazin-3,5-dionu použije 4-metylpiperazin-3,5-dion. Ve výtěžku 75 t se ziská sloučenina uvedená V názvu,o teplotě táni 235 až 237 °c.6-metyl-8-(3,5-dioxo-4-aminopiperazin-1-ylmetyl)ergolin tsloučenína obecného vzorce I,kde R 1 R 2 R 3 H, R 4 NH 2, W kyslík)Pracuje se aňalogickým postupem jako v příkladu 1 s tim, že se namisto piperazin-3,5-dionu použije 4-aminopiperazin -3,5-dion. Ve výtěžku 65 se ziská sloučenina uvedená v názvu, 0 teplotě tání 210 až 212 °C.Pracuje se analogickým postupem jako V příkladu 1 s tím, že se namisto 6-mety 1-Bý-tosy 1 oxymetylergolinu použije 9,1 G-didehydro-6-metyl-80-tosyloxymetylergoli. Ve výtěžku 68 S se ziská slnučenina uvedená V názvu, o teplotě tání 208 až 210 OC.6-metyl-BG-(3-oxopiperazin-1-ylmetyllergolin tsloučenina obecneho vzorce I, kde R 1 R 2 R 3Pracuje se analogickým postupem jako v přikladu 1 5 tím, že se namisto piperazin-3,5-dionu použije piperazin-2-on. ve výtěžku 75 se ziská sloučenina uvedená v názvu, 0 teplotě táni 239 až 240 °c.Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 5 s tím, že se namĺsto piperazin-3,5-dionu použije 4-aminopiperazin-3,5-dinn. Zĺská se sloučenina uvedená v názvu, 0 teplotě tánĺ 224 až 225 °c. Výtěžek činí 62 g.Pracuje se analogickým postupem jako V pŕíkladu 1 s tím, že se namiáto píperazin-3,5-dionu použije 4-fenylpiperazin-3,5-dion. Ve výtěžku 70 se ziská sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 260 až 262 DC.1. Způsob výroby piperazín-1-ylergclinových derivátü obecného vzorce IR 1 znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu, R 2 a R 3 buä znamenaji atomy vudiku neho společně tvoří chemíckou vazbu, R 4 představuje atom vodiku, metylcvou skupinu, fenylovou skupinu nebo aminoskupi nu a W znamená atom kyslíku nebo dva atomy vodíkua jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se ergolinový deriváć obecného vzorce IIX představuje atom chloru, atom bromu, mexyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu, mají shora uvedený výhnam akondenzuje V organickém rozpouštědle v přitomnosti katalyzátoru při teplotě od 80 do 150 °C po dobu 2 až 24 hodin s piperazinovým derivátem obecného vzorce III

MPK / Značky

MPK: C07D 457/02

Značky: výroby, způsob, piperazin-1-ylergolinových, derivátů

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-252840-zpusob-vyroby-piperazin-1-ylergolinovych-derivatu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby piperazin-1-ylergolinových derivátů</a>

Podobne patenty