(6,11-Dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl)methylaminy

Číslo patentu: 217948

Dátum: 15.12.1984

Autori: Metyš Jan, Protiva Miroslav, Valenta Vladimír

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Vynález se týká nových (6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)metylaminů s primární (amino), sekundární (metylamino) a terciární (dimetylamino) aminoskupinou a jejich derivátů substituovaných v poloze 4 metoxylovou skupinou, jakož i jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Látky podle vynálezu mají antireserpinovou, lokálně anestetickou a spasmolytickou účinnost, takže jsou použitelné jako léčiva. Lze je připravit odbouráním příslušných kyselin 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-octových Curtiovou metodou, tj. převedením na chloridy a azidy kyselin, jejich přesmykem zahříváním s etanolem na příslušné karbamáty a potom hydrolýzou těchto karbamátů (získají se primární aminy), redukcí karbamátů hydridem lithnohlinitým (získají se sekundární aminy) a metylací primárních aminů formaldehydem a kyselinou mravenčí (získají se terciární aminy). Získané báze se převedou na soli neutralizací kyselinami, s výhodou chlorovodíkem.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález se týká nových (6,11-dihydroáibenzo/b,e/thiep 1 n-1 l-ynmetylaminů obecná ho vzorce I, Rve kterém R značí etom vodíku nebo metoxylovou skupinu a R n R 2 Jsou stejné nebo různé a značí. tom vodíku nebo motyl, a ,jejich solí e farmaceutický nezavadąými nnorgnnickými nebo organickými kyselinami.Látky vzorce I a jejich soli mají antireeerpinovou, lokálnä anestetickou a epasmolytickou účinnost, takže Jsou použitelná Jako láčiva v terepii duäevních depresí, dále Jako znecitlivujíci prostředky při menších chirurgických zákrocích a konečně Jako prostředky uvolřxující kontrakoe hladkých svalů, zejména gaetrointestinálního systému. V dalším ,jsou uvedeny příaluäné farmakologické vlastnosti několika látek podle vynálezu, které byly určeny v testoch na pokusných zvířatech nebo na izolovaąých orgánoch.11-(Aminomety 1)-6,1 |-dihydrodibenzo/B,e/thiepin byl teetován ve formě hydrochloridu.Akutní toxícita na myších při intrevenőzním podání, 1.050 20 mg/kg. Látka vykazuje antireserpinový efekt v testu ptosy u nąyäí dávka 4 mg/kg i. p. atetísticky signifikentně antagonizuje reserpinem vyvolávanou ptosu. Látka má dále lokálně enestetický efekt v testu infiltreční anestézie u morčat v koncentraci 0,1 až 0,5 SS vyvoláva kompletní aneetezii u 50 5 zvířat. Látka je účinná též v testu rohovkové anestézie u králíkú v koncentraci 0,1 až0,5 99 vyvoláva kompletní anestězii rohovlq králičího oka u 50 zvířat. Konečně (je tato látka též apasäolytikem protože v koncentracích 1 až 10 ug/ml tlumí kontrakce izolovanáho krysiho duodena, vyvolávané acetylcholinem nebo baryumchloridem, na 50 i.11-(Aminometyl)-4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita u myši při i v. podání, LD 50 15 ing/kg. Antireeerpinová účinnou. se projevuje v testu reeerpinové ptosy u myši účinná inhibiční dávke je 3 Ing/kg 1. p. Spaemolyticky účinek na izolovaném krysím duodenu ee prejavuje pouze proti baryumchloridovým kontrakcim účinná koncentrace je 10,ug/m 1.1 i-(Metylaminometyn-G,l 1-dihydrodibenzo/b,e/thiepin byl testován rovněž ,jako hydrochlorid. Akutní toxicita u myší při orálním podání, M 250 67 Ing/kg. Látka antegonizuje kataleptickou aktivitu perfenazinu u krys, což naznačuje její thymoleptický charakter, střední účinná dávka D 50 o až 30 mg/kg p. o.4-Ivletoxy-1 |-(mety 1 aminometyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin byl testován také jako hydrochlorid. Akutní toxicita u myší, 1.1350 197,7 mg/kg p. o. Látka má mírný antikataleptický efekt antagonizuje perfenazinem vyvolanou katalepsíi u krys v orální dévce 100 mg/kgv1 l-(Dímetylaminometyn-ő,11-dihydrodibenzo/b,e/thíepin byl testován ,jako hydrochlorid. Akutní toxicita u myší, LDso 31,4 Ing/kg i v. Antireserpinový účinek ae prejavuje v testu reserpinové ptosy u myší ED 2,5 Ing/kg i. p. Lokálne anesteticld účinek v testu infiltrační enestézie u morčat, účinná koncentrace ,je 0,1 až 0,5 as. Ve etejných koncentracich Je látka účinná v testu rohovkové anestézie u králiků. Spaemolytický účinek vůči. ecetylcholinovým i beryumchloridovým kontrekcím účinná koncentrace Je v obou případech 14-Metoaw-1 I-(dimety 1 aminomety 1)-6,1 1-dihydrodibenzo/b,e/thiepin byl testován ve formě hydrochloridu. Akutní toxicita u myší LD 50 38,4 Ing/kg i. v. Látka má centrálne tlumivć účinky, což se prejavuje v testu rotujíci tyčky u myši střední účinná dávka vyvolávejíci ataxii EDso 16,8 Ing/kg i. v. Příznakem tlumiváho působení je dále vliv na lokomotorickouaktivitu u myší v paprskovém testu Dávky 10 až 20 ing/kg i. v. snižuçjí výrazně lokomotoríckou aktivitu. V dávce 100 ug/kg p. o. entagonizuje látka perfenazinovou katalopsii u více než 50 5 krys v pokusu.Látky vzorce I se získávají z kyselín obecného vzorce II, n O s Ove kterém R značí totéž jako ve vzorci I, degradací za použití Curtiovy metody. Spočívá to v tom, že kyseliny vzorce II se nejdříve převedou reakcí s thionylchlorídem na chloridy,ty reagují s azidem sodrąým za vzniku příslušných azidů kyselín, které v surovém stavuzahřívání s etanolem poskytují za přesmyku krystalícké karbamáty obecného vzorce III,v Rve kterém R značí opět totéž jako ve vzor-ci I. Hydrolýzou těchto karbamátů etanolickým hydroxidem dreselrąým se získsjí primámí aminy vzorce I, kde R R 2 H. Redukcí karbonátü vzorce III hydridem lithnohlinitým v éteru se získají sekundární aminy vzorce I, kdeR 1 H a R 2 CH 3. Konečné metylací uvedených primárních aminů formaldehydem a kyselinou mravenčí se získají terciámí aminy vzorce I, kde R R 2 CBJ. Z výchozích kyselín vzorce II je známá látka s R H (V. Valenta a spol., collect, Czech. Chem. Commun. 31, 2 689,mg Fr. pat. 1,547. 207 Roland. přihl. 61717.64 a 68/1656 NSR pat.ĺ,6 | 8.| 12 Chem. Abstr. IQ, 68 204, 1162 g, B 0 092, 117 g) e je známý též .její chlorid (V. Valenta a spol.,citováno). Kyselina vzorce II, kde R 00113, jakož i její chlorid, jsou látky nové a jejich příprava ,je popsáne v příkladu provedení.Součástí vynálezu Jsou soli látek vzoroe I s farmaceuticky nezávadnými anorganiclwmi nebo organickými. kyselinami, která Jsou vhodnější než volné báze k farmakologickým testüm i k přípravě lékzových for-em. Zvláätě vhodnými solemi byly shledány dobře krystalující hydrochloridy, které Jsou ve vodě rozpustné a hodí se k přípravě ínjekčních i orálních lékových forem.identita konečných produktů podle vynálezu, jakcž i meziprodgktů, popsaných v příkladech provedení, byla zaJiětěna Jednak analyticky, ,jednak viemi bežnými spektrálními metodani.Roztok 14,53 g chloridu kyseliny 6,11-óihydrodibenzo/b,e/thiepin-1 I-octové (V. Valenta a spol., citováno) v 70 m 1 acetonu se přikape během 1 h k míchanému roztoku 4,9 g ezidu sodného v 15 ml voćly při 15 až 18 °C. Směs se míchá 1 h při teplctě místnosti, nalije se do 700 g směsi ledu a vody a po 45 minutách míchání se zfiltruáe. Získa se 14,8 g surového azidu lqseliny tajícího za rozkledu při 73 až 76 °C. Celé množství ezidu se přidá ke 150 ml etanolu a směs ne vaří za míchání 3 h pod zpětným chladičem. Potom se oddestiluje 70 m 1 etanolu, k zbytku se přikape 6,5 m 1 vody a směs ae ponechá přes noc v ledničce. Vykrystaluje 12,7 g (81 í) surového etyl-lł-(GJl-diľuydrodibenzo/b,e/thiepindhylmetynkarbamátu, který kryataluje z etamolu a v čistém stavu taja při 122 až 125 °C.Roztok 9,4 g předešlého karbamátu a 85 g hydroxidu draselného v 95 ml etanolu se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 70 m 1 vody a extrahuje se benzenem. Oddělená benzenová vrstva se protřepe s 200 m 1 1 M-H 2 S 04, vylouěený pevný sulfát se odfiltruje a přidá se ke kyselé vodné vrstvě filtrátu. Suspenze se zalkelizuje 50 m 1 5 M-NeOH, uvolněná báze se extrehuje benzenem, extrakt se vysuší uhličitanem dreselrxým a odpaří. Získá se 6,2 g(86 ) surové žádané báze s t. t. 102 až 105 °C. Krystalizací ze směsi benzenu a cyklohexanu se zíeká čistá látka s t. t. 105,5 až 106,5 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve aäsi etanolu a éteru se získá hydrochlorid, který krystaluje z etanolu a v čistém stavu teda při 254 až 256 °c za rozkledu.Podobné jako v příkladu 1 se provede reakce 3,2 g chloridu kyseliny 4-metoW-6 J 1-d 1 hydrodibenzo/b,e/thiepin-11-octové v 15 m 1 acetonu s 0,98 g azidu sodného ve 3 m 1 vody. čímž se získá 3,1 g surováho azidu tajícího při. 80 až 81 °C za rozkladu. Tato látka se přesmykuje veřením s 30 m 1 etanolu a získá se 2,45 g (72 ) ety 1-N-(4-metozy-6,11-dihydrodíbenzo/me/thiepin-Ii-ylmetynkerbamátu, který krysteluje z etanolu a v čistém stavu taja při 158,5 až 160,5 °c.získaný karbamát (2,05 g) se hyárolyzuje pomocí 17 g hydroxidu dreselného v 18 m 1 etanolu podobně ,jako v předešlém příkladu a získá se 1,15 g (62 ) žádené báze solvatované polovinou molekuly benzenu, 1 t. 67 až 71 0 G (benzen). Neutrelizecí připravený hydrochlorid krystaluje z vodného etanolu a taJe při 255 až 257 °C.Výchozí chlorid kyseliny 4-metoy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiep 1 n-11-octové je látkou novou a zíaká se nepř. dále uvedeným postupem.Roztok 80 g ftalidu v 75,4 g Z-metoxythiofenolu (F. Mauthner, Ber. Deut. Chan. Gas. 12, 1 348, 3) se zahřeje na 110 °c a během 2 min ae za. míchání přidá 115 g uhlízčitanu dreselného. Směs se míchá 5 min, potom se vyhřeje na 125 °C a při této teplotě se ponechá po dobu 1 h bez míchání. Po částečném ochlazení se směs zředí 750 m 1 horké vody, nerozpuětěná látka se odfiltruje a filtrát se při 50 °C okyselí kyselinou solnou. Po ochlazsní na 10 °C se Surový produkt izoluje filtrací, promyje se vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 128 g (87 96) kyseliny 2-(2-metoxyfenylthiometyl)benzoové taJící při 116,5 až 120 °C. Krystalizací vzorku z vodného etanolu se získá čistá substence a 1. t. 120 až 122 °C.Roztok 54,8 g předešlé kyseliny ve 240 m 1 toluenu se přidá při 100 °C ke kyselině po-,lyfoaforečné, připravené z 240 g kysličníku fosforečného a 160 m 1 85 kyseliny foaforečné. Směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem 2 h, potom se rozloží 600 g směsi ledu a vody a produkt sa extrahuje toluenem. Extrakt se promyje 5 hydroxidem sodrąým a vodou, vysuäí se uhličitenem dreselným a odpeří. Získá se 41,3 g (B 1 ) 4-metoxydibenzo/b,e/thiepin-I 1(6 H)-onu tajícího při 110 až 117 °C. Krystalizací z etanolu se získá čistá substance s t t. 119,6 až 121 °c.K míchané suepenzi 137 s předchozího ketonu v 1 650 m 1 etanolu se při 45 °C pomalu přidá 41 g borohydridu sodněho a směs se vaří 4 h pod zpětmjm chledičem. Etanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, vyloučerxý produkt se zfiltruje, promyáe vodou a vysuäí. Získá se 127 g (92 ) 4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olu, který krystaluje z etanolu a taje při 166 až 167,5 °C.Suspenze 51,6 g předeälého alkoholu a 60 g chloridu vápenatého v 1 000 m 1 tetrachlormetenu se sytí bezvodýnl hlorovodíkem 1,5 h při. teplotě místnosti. Směs se potom ztiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se krystaluje so umění 80 ml cyklohexanu a 200 m 1 petroléteru. Takto se získá 52,0 g (94 ) téměř čistého 11-ch 1 or-4-metom-6 n 1-diłąydrodibanzo/ląe/thie 5 217948 pinu tajíciho při 98 až 105 °G. čistá látka se získá rekrystalizací ze stejné směsi roz pouětědal, t. t. 102 až m 5 °c.Roztok 33,0 5 malonanu etylnatého v 70 ml benzenu se přikape během 40 min k míchané suspenzi 5,1 g 80 hydrłdu sodného v 560 ml benzenu. Směa se vyhřeje na 60 °C a během 1 h se k ní přikape roztok 47,2 3 předešlěho chlorderivátu v 290 ml benzenu. Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem a ponechá se v klidu přes noc při teplotě místnosti. Potom se promyje vodou, vysuäí síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml vroucího metanolu a roztok se nechá krystalovat získä se 49,5 g (72 ) surového diety 1(4-metoxy-6,11-dihydrodíbenzo/b,e/thiepin-11-y 1)ma 1 onátu tajícího při 95 až 102 °C. Čistá látka se získá rekrystalizací z etenolu a toáe při 102 až 104 °C.K roztoku 64,5 g předeälého eateru v 520 ml etanolu se přidá roztok 260 3 hydroxidu draselného v 260 m 1 vody e směs sa vaří 6,5 h pod zpětným chladíčem. Etanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou, roztok se promyje benzenem, zfiltruje s-aktivním uhlím 9 filtrát se okyselí kyselinou solnou. Surový produkt se izoluje filtraci při 10 °C a krystaluje se 2 vodného metanolu. Získá se 43,4 3 (79 ) kyseliny (4-metoxy-6,11-dihydro díbenzo/b,e/thiepin-11-y 1)ma 1 onové, jejíž další krystalizace z vodného metsnolu je někdy spojene se změnou krystalové modifikace a náhlým stoupnutím teploty táni na 182 až 183 °C,po vysušeni t. t. 223 až 226 °C.Směs 23,0 g předešlé malonové kyseliny, 30 ml pyridinu a 2,5 ml piperidínu se vaří 2,5 h pod zpětným chladičem. Potom se nalije do 120 ml 5 M-HCl, směs se ochladí ledem na 3 °C,produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se 18,7 g (95 ) surové kyseliny 4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-octové tající při 217 až 220 °C. Krystaľízací z etanolu se získá čistá látka 5 t. t. 219,6 až 221,5 °C. K suspenzí 30 g předešlé kyseliny ve 150 ml benzenu se přidá roztok 29 g thionylchloridu v 50 ml benzenu, směs se michá 2,5 h při 60 až 70 °C a vaří 0,5 h pod zpětným chledíčem. Potom se odpaři za sníženého tlaku a zbytek se kryataluje ze směsi 50 ml benzenu a 40 ml petroléteru. Získá se 28 g (88 ) žádaného chloridu kyseliny 4-metoxy-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11 ~octové, t. t. 108 až 112 °C.Suspenze 4,6 g etyl-N-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl-mety 1)karbamátu (viz pří kled 1) v 200 ml éteru se přikepe k míchené suspenzi 3,4 g hydridu lithnohlinitého V 80 ml éteru během 0,5 h a směs se vaří 8 h pod zpêtným chladičem. Po stání přes noc se rozloží pomalým přidáním směsi 3,5 ml 20 hydroxidu sodného a 12 ml vody, směs se míchá 30 mins 3,5 5 uhličitanu draselného a zfiltruje. Odpařením filtrátu se získá 3,4 g (88 ) žádané oledovité báze, která se převede püsobením chlorovodíku ve směsi etanolu a éteru na hydrochlorid, t. t. 243 až 244 °c (etanoL-éter).příklad 2) se redukuje podobně jako V předchozim příkladu pomocí 5,0 g hydridu lithnohli nitého v 370 ml éteru a poskytne 5,0 g (80 ) žádané olejovité báze, která se převede na hydrochlorid, tající při 248 až 251 °C (etanol-éter).Směs 7,3 g 11-(aminomety 1)~ 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu (viz příklad 1), 11,6 g kyseliny mravaněí, 17,2 ml 32 formaldehydu a 16 ml vody se míchá 16 h pod zpětným chladičem.

MPK / Značky

Značky: 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl)methylaminy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-217948-611-dihydrodibenzobethiepin-11-ylmethylaminy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">(6,11-Dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl)methylaminy</a>

Podobne patenty