1-(4-Cyklopentylfenyl)ethylaminy a jejich soli

Číslo patentu: 217945

Dátum: 15.12.1984

Autori: Vejdělek Zdeněk, Protiva Miroslav

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Vynález se týká nových 1-(4-cyklopen-tylfenyl)etylaminů s primární aminoskupinou NH2, sekundární aminoskupinou metylamino, terciární aminoskupinou dimetylamino, allylmetylamino nebo metylpropargylamino a N-metyl-N-aminoacetamidoskupinou, kde aminoskupinu v glycinamidovém zbytku tvoří zbytek piperidinu, morfolinu nebo N-metylpiperazinu. Vynález se týká rovněž solí těchto látek s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Látky podle vynálezu jsou lokálními anestetiky a spasmolytiky a jsou použitelné k místnímu znecitlivění v chirurgii a dále jako pro středky uvolňující bolestivé stahy hladkých svalů. Základní látka podle vynálezu, tj. 1-(4-cyklopentylfenyl)etylamin, se získá redukcí 4-cyklopentylacetofenonoximu a ostatní látky podle vynálezu se z ní připraví sledem alkylačních, acylačních, redukčních a substitučních reakcí. Solí se získají neutralizací bází příslušnými kyselinami.

Text

Pozerať všetko

217945 2 Tento vynález se týká nových 1-Ctt-cyklopentylfenyl)etyleminů obecného vzorce I, x i m c|HN 2ve kterém R značí atom vodiku nebo metyl, R 2 značí atom vodiku, motyl, allyl, propargyl. nebo aminoacetyl COCHQX, kde X je zbytek piperidinu, morfolinu nebo N-metylpiperazinu, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorgenicłqŕmi nebo orgenickými kyselinami.Látky vzorce I a jejich soli maji lokálne enestetickon e spaemolytickou účinnost,takže jsou použitelná jako léčíva pro .místní znecitlivěni při menších ohirurgických zákrocích a dále jako prostředky uvolňujici bolestivé stany hladkých svalů, zejména gastrointestinálniho systému. Uvedená účinnost byla prověŕene ve farmakologiclcých testech na zvířatech a izolovaných orgánech, jak je to popsáno pro jednotlivé látky podle vynálezu, které byly testovány ve formě uvedených solí.1-(4-Cyklopenty 1 fenylMatylamin-hydrochloríd lokálne anestetická účinnost v testu infiltračni anestézie u morčat účinná koncentrace je 0,25 ř (koncentrace, která vyvolává úplnou anestêzii u 50 zvířat). Látka je účinná též v testu rohovkové enestézie u ln-áliků účinná koncentrace je 0,5 (koncentrace vyvolávajici kompletní anestézii rohovky králičiho oka u 50 96 zvířat). Akutni toxicita, D 50 50 mg/kg i. v.N-Metyl-I-ČÁcyklopentylfenylMštylamin-hydrochlorid Akutní toxicita, LDM 50 mg/kg i. v. Spasmolytický účinek vůči acetylcholinovým a baryumchloridovým kontrakcim izoloveného krysího duodenu účinná koncentrace l-l 0 pg/ml shodná vůči oběma spaamogenům (koncentrace zpúsobujicí snížení kontrakcí o 50 76). V dávkách 10 až 50 mg/kg p. o. vykazuje látka protikřečový účinek vůči pentetrazolu u myši.Ngxł-Dimetyl-I - ( tt-cyklopentylřexxyl ) etylemin-hydrochlorid Akutni toxicita, ,LD 50 50 mg/kg i. v. u myši. Spasmolyticw účinek vůči ecetylcholinovým i baryumchloz-idovým kontrakeim účinná koncentrace 10 ,tag/ml vůči oběme spasmogenům.N-Allyl-N-metyl-1-(dç-cyklopentylferąvl)etylamin-ľxydrochlorid Akutni toxicite u myši,LD 5 O 37,5 Ing/kg i. v. Lokálne anestetická účinnost v testu infiltrační anestézie u mor-ečat účinná koncentrace 0,1 až 0,5 96. Spasmolytická účinnost vůči ecetyicholinovým i baryum chloridovým kontrakcim účinná koncentrace 1 až 10 pg/ml.N-Metyl-N-propargyl-I-(4-cyk 1 openty 1 fenylhtylamin-hydrochlorid Akutni toxicita u myši, LD 50 75 Ing/kg i. v. Spasmolytická účinnost vůči baryumchloridovým kontrekcim účinne koncentrace je 10 /ug/ml.N~/ l -( Il-Cyklopentylfenyl)etyl/-N-metyl-piperidinoecetemidhydrogenmaleinát-hemiłivdrát Akutni toxicita u myší, 1050 50 Ing/kg i. v. Spasmol-ytický účinek vůči acetylcholinovým kontrakcím účinná koncentrace 1 až 10 /ag/ml.N-/l-(4 ~Cyk 1 openty 1 fenyl)etyl/-N-metyl-morfolinoecetamidłxydrogenmaleinát Akutni toxicita u myší, D 50 87,5 mg/kg i. v. Lokálne anesteticlw účinek v testu infiltračni eneatézie u morčat účinná koncentrace 0,1 až 0,5 96.-monohydrátz Akutní toxicita u myší, LD 50 100 Ing/kg i. v. Lokálně anesteticltý účinek v testu rohovkové anestézie u králiků účinná koncentrace je 1 5. Spasmolytický účinek vůči acetylcholinovým e baryumchloridovým kontrakcim účinná koncentrace je 10 Lig/ml vůči oběmespasmogenüm. Látka má též diuretlcký účinek u myší v dávce 100 mg/kg p. o. (dávka, kteráLátky vzorce 1 se připraví několika metodami, které jsou podrobně popsány v příkladech provedení. Tak základní látka vzorce 1, kde R 1 R 2 H, se ziská redukcí 4-cyk 1 openty 1 acetofenonoximu (P. V. Haí e spol., J. org. Chem. 31, 39, /1958/) sodíkem v etanolu. Formylaci tohoto základního primárního aminu zahříváním s etylformíátem V autoklávu na 110 až 120 °C ae ziská přísluäný N-formylderivát, který poskytuje redakcí hydridem lithnohlinitým metylaminoderivát vzorce I, kde R H a R 2 CH 3. Metylace prinárniho eminu formaldehydem a kyselinou mravenčí poskytuje dimetyleminoderivát vzorce I, kde R R 2 CH 3. Alkylacf sekundárního aminu allylbromidem a propargylbromidem v 2-hutanonu za přitomnosti uhličitanu drsselného se získaní terciární aminy vzorce 1, kde R CH 3 a R 2 allyl nebo propargyl. Reakcí sekundárniho aminu s chloracetylchloridem se získá chloracetamidový derivát vzorce II, en,který se pndrobí substitučním reakcim s piperidinem, morfolinem a 1-metylpiperazinem v 2-butanonu za přitomnosti uhličítanu draselného získaji se substituované glycínamídy vzorce I, kde R motyl e R 2 COCHZX, přičemž X je zbytek piperidinu, morfolinu nebo N-mety 1 piperazinu.Součástí vynálezu jsou farmaceutícky nezávadné soli látek vzorce I s anorganíckými nebo orgenickými kyselinami, které jsou vhodnějši než volné báze k farmakologickým testům i k přípravě lékových forem. Zvláště vhodnými solemí byly shledány krystalické a ve voděvýborně rozpustné hydrochlorídy a dále ve vodě mírně rozpustné hydrogenmaleináty. První jsou vhodné k přípravě índekčních lékových forem, druhé k přípravě orálnich lékových forem.Identita všech produktů podle vynálezu byla zajištěna jednak analyticky, jednak běžnýmí spektrálními metodami.Roztok 64 g 4-cyklopentylacetofenonoximu (P. V. Hai a spol., citováno) ve 400 ml etanolu se přidává po kapkách k 195 g sodíku a k směsi, vroucí pod zpětným chladičem, se zvolne přidává 400 ml etanolu, což umožní úplné rozpuštění sodíku. Směs se ponechá přes noc při teplotě místnosti, potom se rozloží pomalým přídáním 300 ml vody, etanol se odpaři za sniženáho tlaku, zbytek se zŕedi dalšími 500 ml vody a extrahuje se směsi benzenu a éteru. Vysušením a odpařenim extraktu se získá 58,5 g (98 ) žádané olejovité báze, jejíž vzorek destiluje při 130 až | 32 °C/0,33 kPa, nšg l,5322. Neutralizací chlorovodíkem ve směsietanolu a éteru se ziské hydrochlorid tající v čístém stavu při 225 až 226 °C (etanol-éter)..natého se zahřivá 6 h v autaklávu na 110 až 120 °C. Po ochlazení se směs zředí benzenem, roztok se pronwje 14 zředěnou chlorovodikovou kyselinou a 8 ruztokem natriumhydrogenkarhonátu, vysuäí se stretnem sodným a odpaři. Ziská se 47,0 g (96 ) surového N-/l-(tł-cyklopentylfenynetyl/formamidu tajiciho při 78 až 80 °C. Krystalizacĺ ze směsi benzenu a hexanu se získá čistý meziprodukt mající při 100 až 101 °C.Roztok 46 g předešléhc derivátu formsmidu v 250 ml benzenu se přikape k míchané suspenzi 16 g łwdridu lithnohlinitého ve 200 m 1 éteru a směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se rozloží pomalým přidavkem 64 ml 20 hydroxidu sodného, směs se míchá 30 min,pevná látka se odfiltruje, promyje henzensm a filtrát se zpracuje destilaci. Získá se 41 gSměa 7,5 g surového 1-(4-cyk 1 openty 1 feny 1 hatylaminu (viz přiklad 1), 10 m 1 vody, 8 ml 85 kyseliny mravenči a 15 m 1 28 vodného formaldehydu se vaří 8 h pod zpětząým chladičem v lázni o teplotě 120 °C. Po ochlazení se směs rozloži 25 m 1 chlorovodikové kyseliny a odpaŕi se za sniženého tlaku. Zbytek se rozpuscz( v 60 ml vody za přídavku 2 m 1 kyseliny chlorovodikové, roztok se pronwje éterem, zalkalízuje se 20 hydroxidem sodným a extrahuje se âterem. Zpracovánim extraktu a destilaci zbytku se získá 7,9 g (92 513) žádané báze, t. v. 136 až 138 °C/0,4 kPa. nšo 1.5154. Jako v předešlých případech získaný hydrochlorid krystaluje za směsi etanolu a ěteru a v čistém stavu taja při 243 až 244 °C.Směs 6,5 g N-matyl-I-(-t-cyklopentylfenyljetylaminu (viz přiklad 2), 5,8 g allylbromidu, 6,6 g uhličitanu draselného a 60 ml 2-butanonu se michá a zahřivá 8 h na teplotu 60 až 70 °C. Po ochlazaní se Vyłoučené soli odfiltrují, promyjí se acetonem a filtrát se odpaři. Zbytek se rozpusti ve směsi 11 benzenu a éteru a báze se extrahuje do roztoku 15 m 1 kyseliny chlorovodikové v 65 m 1 vody. Oddělená vodná vrstva se promyje éterem, zalkalizuje se 20 NaOH a extrahuje směsi henzenu a éteru. Zpracováním extraktu se získá 6,80 g (88 96) surová olejovitě báze, která se rozpustí v 70 ml éteru a převeda působením roztoku chlorovodiku v éteru na łwdrochlorid (6,7 g), 1 t. 145 až 146 °C (etanol-wéteŕ).Směs 7,3 g N-metyl-I-(ti-cyklopentylferąyl)ety 1 aminu (viz přiklad 2), 6,4 g propargyl~ bromidu, 7,4 g uhličitanu drasalného a 60 m 1 Z-butanonu se míchá a zahřivá 8 h na 60 až 70 °C. Podobným zpracovánim směsi jako v předešlém příklady se získé 6,8 g surové báze,která se aast 11 ue.5,9 o g (sa as), n. v. 15 s °c/o,4 kPa, .52 1.5302. Neutralizací bázese ziská hydrochlorid, který krysteluje ze směsi etanolu a éteru a taja při 191 až 192 °C.K roztoku 20,3 g N-metyl-1-(4-cyklopentylfenyl)etylaminu (viz přiklàd 2) ve 100 ml chloroformu se pridá 16,6 g uhlíčitanu draselného, ke směsi se za micháni během 40 min přikape roztok 15 g chloracetylchloridu v 50 ml chloroformu a směs se vaří 2 h pod zpětným chladičem. Pc ochlazeni se rozloži přidáním 150 ml vody, míchá se 10 min, organické vrstva se oddělí, vysuší síranem sodnym a odpeří za sníženého tlaku. Zbytek je 28,8 g (100 ) surového olejovitého N-/1-(4-cyklopentylfenyl)etyl/-N-metylchloraceiamidu, který nekrystaluje ani po chromatografíi a používá se dále v surovém stavu.Směs 6,0 g předchozího derivátu chloracetamídu, 1,9 g piperidinu, 3,0 g uhličitanu draselného a 60 ml 2-butanonu se míchá a vaří 8 h pod zpětným chladíčem. Po ochlazení se vyloučené soli odfiltruji, promyji acetonem, filtrét se odpaři ve vakuu a zbytek rozpustí ve směsi benzenu a éteru. Báze se extrahuje do roztoku 15 ml kyseliny chlorovodíkováv 70 ml vody, oddělená kyselá vrstva se zalkalizuje 20 hydroxidem sodným a uvolněná báze se ízoluje extrakcí směsi benzenu a éteru. Extrakt se promyje vodou, vysuši se síranem sodným a odpaří za sniženého tlaku. Ziská se 5,2 g (74 ) surové olejovité báze, která se rozpusti v 70 ml éteru a roztok se neutralízuja přídáním roztoku 1,9 3 kyseliny malainovéSměs 6,0 g surového N-/|-(4-cyklopentylfenyl)styl/~N-metylchloracetamidu (viz příklsd 6), 1,9 g morfolinu, 3,0 g uhličitanu drasalného a 60 ml 2-butanonu se zpracuje podobné jako v předešlém příkladu. Ziská se 5,60 g (80 ) surové olejovité báze, která se převede neutralizací kyselinou maleinovou na krystalický hydrogenmaleinát, t. t. 116 až 117 °CSměs 6,0 g surového N-/1-(4-cyklopentylfenyl)styl/-N-metylchloracetamidu, 2,2 g 1-meLylpíperazínu, 3,0 g uhličitanu draselného a 60 m 1 chloroformu se míchá a zahřívá 7 h na 60 °C. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje, filtrát se promyje vodou a báze se extrahuje do roztoku 15 ml kyseliny chlorovodikové v 70 ml vody. Vodný roztok hydrochloridu se zpracuje podobné jako v předešlém přikladu. Získá se 5,0 g (68 ) surové olejovité báze, která se převede neutralizací roztokem chlorovodíku v éteru na dihydrochlorid (5,8 3), který Krystaluje ze směsi 95 etanolu a éteru jako mcnohydrát, t. t. 186 až 187 °C.

MPK / Značky

Značky: 1-(4-cyklopentylfenyl)ethylaminy, jejich

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-217945-1-4-cyklopentylfenylethylaminy-a-jejich-soli.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">1-(4-Cyklopentylfenyl)ethylaminy a jejich soli</a>

Podobne patenty