(s-Hydrindacen-4-yl)alkylaminy a jejich soli

Číslo patentu: 217262

Dátum: 15.07.1984

Autori: Vejdělek Zdeněk, Protiva Miroslav

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Vynález se týká nových (s-hydrindacen-4-yl)alkylaminů a jejich solí, v jejichž molekulách je alkylový řetězec rovný a obsahuje 3 nebo 4 uhlíkové atomy a aminoskupina je zbytek dimethylaminu, N-methylpiperazinu nebo N-(2-hydroxyethyl)piperazinu. Tyto látky mají lokálně anestetický a spasmolytický účinek, takže jsou použitelné jako léčiva k místnímu znecitlivění při operačních výkonech v různých chirurgických oborech a dále k potlačování bolestivých stavů vyplývajících ze spasmů hladkých svalů, zejména spasmů trávicí trubice a vývodných cest močových, dále u kolik renálních a biliárních. Látky podle vynálezu lze připravit redukcí příslušných (s-hydrindacen-4-yl)alkanamidů komplexními hydridy, s výhodou hydridem lithnohlinitým. Takto se získají báze, které neutralizací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinani poskytují příslušné soli
zvláště vhodnými solemi jsou hydrochloridy.

Text

Pozerať všetko

( G 2)R (1), ve kterém Q značí 3 nebo 4 a g ke zbytek dimethylamino, 4-methylpiperazíno rmbo -(2 hydroxyethy 1)píperazine, a jejich farmaceuticky nezávadnýeb soli s anorganickými nebo organickýmikyselinamí.Látky podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli jsou význačné účinnými lokálními anestetiky a dále spasmolytiky neurotropního i muskulotropniho typu. Jsou tećy použitelná jako léčiva v prvé řadě d míetnímu znecitlívění při operačních vykonech v různých chirurgiekych oborech. Dále jsou použitelná k potlačováni bolestivych spasmů hladkých svylü, zejména epaemů trávici trubice a vývednich cest močových, dále u kolik renálních a bi 1 iárních.Vlactnasti látek podle vynálezu lze dolcžit konkrétními daty N,N-Dimethyl-3-(5-hydrindacen-4-yl)propylamin byl testován ve formě vodného roztoku hydrochloridu. Jeho intravenozní akutni toxicita u myší, LD 5 O 35 mg/kg. V koncentracich 0,1 až 0,5 vyvolává látka V testu infiltračni enestesie u králiků kompletní znecitlívěuí u 50 5~zviřat. V kencentracích 1 až 10 ug/ml má látka aposmolytický efekt na izolovaném kryàímduodenu, tj. potlačuje acetylcholiuem vyvolané kontrakce na 50 . na tomtéž preparátu potlačuje koncentrace 10 ug/ml kontrakce vyvolané chlorídem barnatým na Do . Z hlediska lokálně anestetickó účinnosti tedy předči účinek prokainu, z hiediska muskolotropníhe spasmolytické aktivity se vyrovná účinnosti papaverínu.N,n-Dimethyl-4-(a-hydrindacen-4-yl)butylamin byl testován ve formě reztoku dihyñrochloridut Jeho intravenĺzní akutní toxicita u myši, LD 50 je 40 mg/kg. V testu infiltrační anestesie u králíků je látka účinná V koncentracích 0,1 až 05 . V téže koncentraci je účinná také v testu rohovkové anesteeie u králíků (koncentrace püsobicí úplné znecitlívění rohevky oka u 50 zviřatĺ. V kencentracich 1 až 10 um/ml prejavuje spasmolytickou účinnost jak proti acetylcholinovym, tak i buryumchloridovým kontrakcím.1-/4-(s-Hydrindacen-4-yl)butyl/-4-methylpíperazin byl teetován ve formě roztoku dihydrochloridu. Intravenozni LD 5 o 40 mg/kg. V koncentracích 0,1 až 0,5 ň je účinný v teatu infiltrační i v testu rohevkové anestesie u králíků. V koncentraci 10 um/ml působí sposmolyticky vůči acetylcholiuovým í baryumchiorídovým kontrakcím izelovaného krysího duodea.l-/4-(a-Hydrindacen-4-yľybutyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin bal testován rovněž jakoroztok dihydrochloridu. LD 5 o 50 mg/kg i.v. V koncentracich 0,1 až 0,5 má lokálně aneetetický účinek v testu infiltračni i rohové anestesàe. V koncentraci 1 až 10 um/ml má spasmolytický účinek vůči acetylcholinovým kontrakcim.Postupy prípravy látek podle vynálezu jsou popaány v přikladech provedení. ejich principem je redukce amídů obecného vzorce II(cud)n 1 coR (II), ve kterém g U g značí totéž jako ve vzorci í, hydridem 1 ithnoh 1 inítym I výchozi amidy obecného vzorce II jsou látky nove a jijich příprava je rovněž popaána v přiklodech provedení.Látky obecného vzorce I jsou bázické povahy a neutrolizací kyaelinami poskytují ve vodě rozpuetná soli,ktoré jsou vhodná k provádění farmakologických testů i k přípravě forem. I Identito všech dále uväděných látek bylo zajištěná jednak analýzamí, jednak všemi typy obvyklých spekter (zejména IČ o IH-NMR). Příklnd 1K roztoku 8,0 g N,N-dimethyl-3-(sehydrindacen-4-yl)propionamidu ve 40 ml benzenu se za mícháni zvolny pridá suspenze 3,5 g hydridu lithnohlinítého v 50 ml etheru a eměs ee vaří 2 hod pod zpětným chladičem, Po ochlazení se ronloží poma,ým přidánim 14 ml 20 roztokuhydroxidu sodného, vyloučená araženina ae po 30 min stání oâsaje a promaje benzenem. Filtrátse odpaŕí za sníženého tlaku do sucha a v téměř teoretickćm výtěžku 7,5 g se získá surovábáze, kterou lze ňřečistit destiloci teplota voru 152 až 153 ŤC/ 0,13 kPa. Báze se rozpustí v 50 ml ethnnolu a roztok se neutralizuje roztokem chlorovodiku v ethanolu. Ziskaný se roztok hydroc loridu se ve vakuu odpaři do sucha n zbytek se krystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Ziskä se 7,9 g hdrochlorídu tajicího při 223 až 224 c.následujícím postupem Sedík (7,0 g) se rozpustí ve 150 ml abs.ethanolu, k roztoku se při 50 C přidá 48 g malonanu ethylnatého H potom se za míchání během 80 minut připape 62 g 4-ch 1 ormethy 1 e-hydríndocenu (Z.J.Vejdě 1 ek a spol., Collect.Czeçh.Chen.Conmun. Ag, 3094, 1 g 11 l.Směe se vaří2 hod pod zpětným chladičem, ethanol se odpaří za suiženého tlaku, zbytek se rozloži vodou n produkt se extrahuje beuzenem. Extrakt se suši siranem sodným 2 zpracuje destí 1 abi získá se 75,6 g (77 ) (a-hydríndacen-4-ylmethyl)malonanu ethylnatého s teplotou varu 205 až 215 C/0,35 kPa, nŠ° 1.5226.Roztok 80 g předešlého eeteru ve 110 ml ethunolu se přidá k roztoku 51 g hydrexídu draselného ve 110 ml vody a-směs se vaří 2 hod pod zpětným chladičem. Potom se odpaři ve vakuu do sucha,zbytek se rozpusti v 350 ml vody při 50 C, roztok se zfiltruje s uhlím a fíltrát se po ochlazení pod 15 C okyselí 120 ml zředěné kyseliny solné (11). Produkt se filtruje, promyje vadou a vysuší ve vakuu. Ziská se 65,5 g (99 ) surové kyseliny (s-hydriudacenyl-4-methyl)mu 1 onové tající při 164 až 167 c. Analitycký vzorek t.je při 174 až 175 °c(kapi 1 ára) po krystalizací z vodného ethanolu.Předešlá malonová kyselina (64,5 g) se zahřívá na teplotu 180 až 185 C za účelen dekarboxylace. Po skončení vývoje kyslíčníku uhlíčitéhd se tavenína udržuje při uvedené teplote ve vakuu ještě 30 minut. Po ochlazení se ztuhlá taveuina ruzpouětí v 700 ml vraucího cyklohexauu, roztok se zfiltruje s uhlím a filtrát se ochladí. Filtrací se získá 55,5 g (100 ) surové kyseliny J-(s-nydrindacen~ 4-yl)propionové, která taja při 136 až 138 °C. Rekrystalizací z cyklohexanu se zíeká analytícky, 150 ml benzenu a 25 ml thionylchloridu se vaří 1 hod podV zpětným chladičem, potom se rozpouštědlo a pŕebytek thionylchloridu odpaři ve vakuu ( lázeňo teplotě 100 C) o zbytek se užívá v urovém stąvu jako 3-(a-hydríndacen-4-yl)propiony 1 ch 1 orid.K roztoku 7,0 g dimethylamiuu ve 150 ml benzenu se za vnějšiho hydrcxidu sodného a produkt se extrahuje beuzeuem. Extrakt se vysuěí a oupaři. Získá se 9.2 g (84 ň) surového olejovitéhoproduktu, který krastaluje 2 hexnnu u taje v čistém stavu při 80 až 81 C. Príklad 3 1-/3-(s-Hydrindacen-4-yl)propyl/-4 ~(2-hydroxyethyl)piperazin.Podobné jako v předešlóm přikladu se redukuje 8,0 g 1-/3-(s-hydrindacen-4-yl)propionyl/4-(2-hydroxyethylůpiperazinu pomoci 3,5 g hydridu lithnohlinitého ve směsi benzenu a etheru. Zídká se 7,5 g (97 ) olejovité báze, která neutralizacć poskytuje äihydroynloriú tajicí při 244 až 245 C (ka,iláro, vodný ethanol). VVýchozi bázický amíd je látkou novou a získá se podobné, jako analogícký meziprodukt předešlého pŕíkladu, tj. reakcí 8,7 g eurevého chloridu kyseliny 3-(S-hydrindacen-4-yl)propíonové s 9,1 g 1-(2-hydroxyethyl)piperuzinu v benzenu. Surový produkt se ziská ve výtěžku 10,2 g (85 )a krastaluje ae směsi benzenu a cjklohexanu, teplota túuí 118 až 119 °C. Přiklod 4 n , N-Dimethy 1-4-(a-hydrindncen-A-yl )butylaminJako v předešlých příklaàech se provede redukce 5,3 g surového N,N-dinethy 1-4-(s-hydrindacen-3 olojovité báze, která se neutralízací převede na kryatalický hydroclorii, teplota tání 184 až 185 c (kàpilěra, ethanol-ether).Výchozí nmid je látkou novou, kterou lze připravit touto řetězovou syntézou Směo 27 g kyseliny 3-(s-hydrindacen-4-yl)propionové, 270 ml ethanolu o Bml kyseliny sírová se vaří 4 hod pod zpětným chladičom. Potom se odpoří ethanol za oniženého tlaku, zbytek se zŕedivvodou a produkt so extrahuje směsi benzehu o etheru. Extrokt se pramyje vodou, naeyceným roztokemnatriumhydrogenkarbonátu, vyauší se sírnhem aodným o odpüři. Zíaká se 30,2 g (100 ) eurovéno olejovitého ethylesteru kyseliny 3-(5-hydrindacen-4-yl) propionové, ktorý kryatoluje z vodného ethonolu n v čistém stavu taja při 34 až 35 C.Roztok 29 g přodeě 1 éhoeoteru ve 130 ml beuzenu se přidá po kapkách během 30 min k míchoná suapenzi 7,0 g hydridu líthnohlinitého ve 120 nl etheru o msěs se vaří 2,5 h p.d zpětným chladičem Po ochlazeni se rozloži pomolým přídavkem 28 ml 20 roztoku hydroxidu eodného, pevná látka se odfiltruje a filtrút se odpaří. Ziaká se 24,3 g (100 ) krystnlickćho zbytku tajíciho při 65 až 67 C. Kryatalizycí z cyklohexonu se zisku čistý 3-(o-hydrindacen-4-yl)-propanol tající płí 82 c. iK míchané suzpenzi 23 g předeěléha alkoholu v 50 ml chloroformu se během 1 hod ,řidá po kopa kách roztok 50 g thionylchloridu v 50 ml chloroformu, směa se micná 8 h při teplotě miatnosti i a vaří 3 hod pod zětným chladičem. Chloroform a přebytek thionylchloridu se odpoří za aníženého tlaku, zbytek eo rozpustí v benzenuy roztok se p omyje vodou a nnayceným roztokem natriumdrogenkarbonátu, vysuší se a zpracuje destilaci. Ziaká se 19,5 g (80 ) 3-e-hydrindocen-4-yllpropylD 1,559 o.Suapenze 5,5 g kynnfdu eodného ve 28 ml dimethyl aulfoxidu se zahřeje na 99 C .a mícháníchloridu vroucího při 160 C/0,27 kPa, nse kní během 7 h příape 19,0 g předešlého chloridu. Éměa se míchá o zohřivá na 120 C 15 min o po čáatečném ochlazení se vlije do 200 ml vody. Vyloućený olejovity produkt kryataluje atáním izoluje se fíltraci, promyje se vodou a vysuší. Získá se 17,5 (95 ň) 4-(a~hydríndacen-4-yl)butyronítrilu tujícího při 52 až 55 C Kryetalizpci z hexnuu ee ziská čistá látka s teplotou tání 59 až so c.rové se vaří 2 hod pod zpčtným chludičem (teplota lázně 160 až 170 °C). Po oćhlazení so zřeaí 16 o ml vody, ponechá se přes noc v klidu, pevný produkt se izoluje filtrací A promyje se vodou. Rozpąstí se ve směsi 40 ml 20 roztoku hydroxidu sodného a 500 ml vbdy, malé množství nerozpuätěné látky so oďfiltrujo I filtrát se okyselí směsi 20 ml kyseliny solné u B 0 ml vody. Vyloučený produkt ee zfiltruje, rozpustí ve směsi 300 ml bonzenu a 100 ml etheru, roztok se vyauší síranem sodným, zfiltruje s uhlím a odpaří. Získá ae 14,7 g (79 ) kysoliny 4-(s-hydrindacen 4 ~yl)máaelné tajíci při 124 až 127 °C. Krystalizncí z cyklohexonu se zíssá čistá-látka s teplotou tání 134 až 13 °c.Směs 14,4 g p edešlé kyseliny, 80 ml benzenu a 14 ml thionyl chloridu se vaří 80 mon pod zpětným chludičem a potom se rozpouštědlo i přebytek thionylchloridu pečlivě.odpařI za sníženého tlaku. Joko destílační zbytek se zidká 15,5 (100 w) aurovéhp olejovitého 4-(s-hydrindacen-4-yl) butyrylchloridu, který so v tomto stavu použije dá 1 e.V Vllztek 5,5 g předešlého surového chloridu kyseliny ve 40 ml benzenu se za uícháni a chlazeníledem 9 vedou přikupe během 20 mon k roztoku 6,0 g dimethylauinu v 50 mm benzenu.Směsoe michá ještě 15 min za chlazení, potom 30 min při tepiotě místnosti o 75 min při 60 °C.Po ochlazení se promyje reakční směs vodou, zředěueu kyselinou chlorovodíkovou 18, dále 5 roztokem uhličitanu sodného s znovu oodou, vysuši se aíranem sedným o odpaří. Získú se 5,3g (93 5) surovéhe olejovitého K,N-dimethyl-4-(e-hydrindacen-4-yl)-butyramidu, ktorý ee v tomto stavu použije k závěrečné redukci.Podobné jako v předeělám přiklsóu se provede redukce 5,2 g surovho 1-/4-(8-Hydrindacen-4-xl) butyryl/-4-methylpiperozinu pomocí 2,5 g hydridu lithnohlinitáho vo směsi 50 ml etheru a 50 ml benzenu. Suroyá báze se zisku jako olejovitý odporek ve výtěžku 4,8 g (96 ). Neutralízací chlorovadíkem v ethanolu o příàovken etheru so ziská krysta 1 ický díhydrochlorid, který krystoluje ze směsi vodného ethonolu a etheru n v číetém stavu taje při 214 už 215 C (xoflerův blok).Výchozi 1-/Z-(a-hydrindacon-4-yl)butyry 1/-4-methylpíperazín je látkou novou a připraví se takto 0 V V K roztoku 3,9 g 1-uethylsiperazinu v 30 ml benzenu se zo míchání přikape roztok 5,0 g4-(ohydríndàcem-4-y 1)butyry 1 ch 1 oridu (vízpřik 1 ad č.4) v 60 ml benzenu o směs ee potomzahřívá 90 min na 60 C. Po ochlozeni se reokčni sněs promyje vodou o bázický amed se potom zbenzenového roztoku vyextrahuje roztokem 15 ml kyseliny chlorovedíkové v 85 ml vody. Kyse 1 ývodný roztok se odděli, zolkalizuje 20 roztokem hyàroxidu aodnehe a uvolněný bázický omid se izeluje extrakci směsi etheru o benzenu. Extrakt se vysuší síranem sodným o odpaňí. Zíákâ so 5,2 g (84) surového olejovitého 1-/4-(o-hydrindacen-4-yl)butyryl-4-methylpíperszinu, který se v tomto stavu použije kredukcí. VPodobné jako V předešlých příkladech seproveüe redukce 5,7 g surového 1-/4-(U-hydrindscen-4-yl) butyryl/-4-(Ž-hydoxyethylĺpiperazinu pomocí 2,5 g hydridu lithnohlinitého ve směsi 50 ml etheru o 40 ml benzenu. Zieká se 5,2 g (95 ) olejovité báze, která se podobné jako v předešlých případech převede na krystalický dihydroc lorid, teplota tání 210 už 211 C (vodný ethanol). Výchozí 1-/4-(I-jydrindncen-4-yl)butyry 1/-4-(2-hydroxyothyl)-piperazin je látkou novou a připraví se takto K roztoku 4,95 g 1 ŕ(2 áhydroxyethy 1)píperazinu ve 40 ml benzenu ee zo mícháni přikspe roztok5,0 g 4-(o-hydrindocen-4-yl)butyry 1 ch 1 oridu.(viz přiklnd č.4) ve 30 m 1 benzepu o směo ee zahřívá 90 min na 60 50. Po ochlození se reokční aměa promgje 500 ml vody s potom se z organické ráze bázíckýamid vyoxtrohuje do směsi 15 ml kyseliny chlorovodíkové o 85 ml vody. Kyselý roztokso oddělí, zalkalizýje 20 roztokom hydroxidu draselného a uvolněný bázický ůmid se izoluje extrokci eměaí benzenu a etheru. Extrokt se vysuší sirnoeu sodnýu o odpaří. Ziaká se 5,7 gv táto surevé formě použije k redukci. 0(s-Hydrindacen-4-yl)a 1 ky 1 aminy obecného vzorce I

MPK / Značky

Značky: jejich, s-hydrindacen-4-yl)alkylaminy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/6-217262-s-hydrindacen-4-ylalkylaminy-a-jejich-soli.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">(s-Hydrindacen-4-yl)alkylaminy a jejich soli</a>

Podobne patenty