Nové formy horečnatej soli [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H- pyrol-1-heptánovej kyseliny

Číslo patentu: E 7684

Dátum: 09.11.2006

Autori: Leonard Jason Albert, Miller Jonathan Mark

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

NOVÉ FORMY HOREČNATEJ SOLI R-(R,R)-2-(4-FLUÓRFENYL)-| 3,ö-DlHYDROXY-5-(1-METYLETYL)-3-FENYL-4-(FENYLAMlN 0)KARBONYL-1 H-PYROL-1-HEPTÁNOVEJ KYSELINYOpis OBLASŤ WNÁLEZU 0001 Predmetný vynález sa týka novej formy R-(R,R)-2-(4-fluórfenyl)-3,ö~dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl-1 Hpyrol-1-heptánovej kyseliny označovanej ako forma E, ktorá je charakteristická jedným alebo viacerými z nasledujúcich znakov röntgenovou práškovou difrakciou,chemickým posunom uhlíka vNMR pevnej fázy a chemickým posunom fluóru v NMR pevnej fázy. Predmetný vynález sa tiež dotýka farmaceutických kompozícii obsahujúcich uvedenú zlúčeninu a uvedené zlúčeniny na použitie pri liečbe hyperlipidémie, hypercholesterolémie, osteoporózy, benignej hyperplázie prostaty0002 Konverzia 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A (HMG-CoA) na mevalonát je skorým a rýchlosť určujúcim krokom v biosyntetickej dráhe cholesterolu. Tento krok je katalyzovaný enzýmom HMG-CoA reduktázou. Statiny inhibujú katalýzu uvedenej konverzie HMG-CoA reduktázou. Preto sú statiny ako celok účinnými látkami na zníženie hladiny lipídov.0003 Vápenatá sol atorvastatínu, ktorá je opísaná vUS patente číslo 5,273,995, sa v súčasnosti predáva pod obchodným označením LIPITOR® a jedná sa o trihydrát vápenatej soli R-(R,R)-2-(4-fluórfenyl)-B,ö-dihydroxy-5-(1 metyletyl)-3-fenyl~ 4-(fenylamino)karbonyl)-1 H-pyrol-1-heptánovej kyseliny (12).0004 Vápenatá soľ atorvastatínu je selektívny, kompetitívny inhibítor HMGCoA reduktázy. Preto je vápenatá soľ atorvastatínu účinnou zlúčeninou na zníženie hladiny lipidov a je tak užitočná ako hypolipidemická a/alebo hypocholesterolemická0005 Existuje celý rad udelených patentov opisujúcich atorvastatín,prostriedky obsahujúce atorvastatín a spôsoby a kľúčové medziprodukty na prípravu atorvastatínu. Tieto patenty zahŕňajú US patenty číslo 4,681,893 5,273,995 5,003,080 5,097,045 5,103,024 5,124,482 5,149,837 5,155,251 5,216,1740006 Ďalej celý rad zverejnených medzinárodných prihlášok a patentov opisuje kryštalické formy atorvastatínu a spôsoby na prípravu amorfného atorvastatínu. Medzi tieto dokumenty patrí US 5,969,156 US 6,121,461 US 6,605,729 W 0 00171116 WO 01/28999 W 0 01/36384 WO 01142209 W 0 02141834 W 0 02143667 W 0 02143732 W 0 021051804 W 0 021057228 W 0 02/057229 W 0 021057274 W 0 021059087 W 0 021072073 W 0 021083637 W 0 021083638 W 0 03/050085 W 0 031070702 a W 0 041022053.0007 Atorvastatín sa pripravuje vo forme jeho vápenatej soli, t. j. ako vápenatá soľ R-(R,R)-2-(4-fluórfenyI)-B,ö-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl~ 4(fenylamino)karbonyl-1 H-pyroI-1-heptánovej kyseliny (12). Vápenatá soľ je žiaduca, pretože umožňuje, aby bol atorvastatín pohodlne formulovaný napríklad do tabliet, kapsúl, pastiliek, práškov a pod. na perorálnu aplikáciu.0008 Spôsobom, ktorým sa vápenatá soľ atorvastatínu pripravuje, musí byť jeden zo spôsobov, ktoré je možné preniesť do výroby vo veľkom meradle. Ďalej by produkt mal byť vo forme, ktorá je ľahko tiltrovateľná a ľahko sa suší. Konečne z ekonomického hľadiska je žiaduce, aby produkt bol dlhodobo stabilný, bez toho,aby k tomu boli potrebné zvláštne podmienky skladovania.0009 Ďalej bolo opísané, že v porovnaní s kryštalíckými formami vykazujú amorfné formy v mnohých Iiečivách odlišné rozpúšťacie charakteristiky, a vniektorých prípadoch odlišné proñly biologickej dostupnosti (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990 38 2003-2007). Pre niektoré terapeutické indikácie môže byť jeden proñl biologickej dostupnosti uprednostňovaný pred druhým.0010 Vpriebehu vývoja liečiva sa všeobecne považuje za dôležité objaviť najstabilnejšiu kryštalickú formu daného liečiva. Táto najstabilnejšia kryštalická forma je forma, ktorá bude pravdepodobne mať najlepšiu chemickú stabilitu, a preto prostriedok obsahujúci túto formu bude mať najdlhšiu skladovateľnosť. Avšak je tiež výhodné mať k dispozícii viacej foriem liečiva, napr. soli, hydráty, polymorfy,kryštalické a nekryštalické formy. Neexistuje jedna ideálna fyzikálne forma liečiva,pretože rôzne fyzikálne formy poskytujú rôzne výhody. Výskum zameraný na nájdenie najstabilnejšia formy a na uvedené ďalšie formy je náročný a jeho výsledky nie je možné predpovedať.0011 Úspešný vývoj liečiva vyžaduje, aby danej liečivo spĺňalo určité požiadavky na to, aby predstavovalo terapeuticky účinnú liečbu pacientov. Tieto požiadavky spadajú do dvoch kategórií (1) požiadavky na úspešnú výrobu dávkových foriem a (2) požiadavky na úspešné dopravenie a vylúčenie liečiva po aplikácii prostriedku obsahujúceho dané liečivo pacientovi.0012 Existuje veľa druhov prostriedkov na aplikáciu rôznymi cestami a je pravdepodobne, že optimálne formy pre rôzne druhy prostriedkov sa budú od seba líšiť. Ako bolo zmienene vyššie, prostriedok obsahujúci liečivo musi mat dostatočnú skladovatelnosť, aby umožňoval úspešnú distribúciu kpacientom, ktori potrebujú liečbu. Okrem toho musí prostriedok obsahujúci liečivo poskytnúť liečivo vo forme,ktorá sa pri perorálnej aplikácii rozpusti v pacientovom gastrointestinálnom trakte. Na perorálne dávkovanie v dávkovej forme s okamžitým uvoľňovanim, ako je tableta s okamžitým uvoľňovaním, kapsula, suspenzia alebo taštička, je všeobecne žiaduce mať k dispozíciu sol liečiva alebo takú formu liečiva, ktorá má vysokú rozpustnosť,aby sa zabezpečila úplne rozpustenie danej dávky a optimálna biologická dostupnosť. V prípade niektorých liečiv, najmä v pripade liečiv s nízkou rozpustnosťou alebo liečiv sveľmi špatnou zmáčateľnosťou. môže byť výhodné používať nekryštalickú formu liečiva, ktorá pri aplikácii do gastrointestinálneho traktu bude všeobecne mať vyššiu počiatočnú rozpustnosť ako kryštalická forma. Nekryštalická forma liečiva je často menej chemicky stabilná ako forma kryštalická. Preto je výhodné identifikovať nekryštalické formy liečiva, ktoré sú dostatočne chemicky stabilné, aby poskytli praktický produkt, ktorý je dostatočne stabilný na to,aby si dostatočne dlho uchoval svoju účinnosť, čim je umožnená výroba dávkovej formy, jej balenie, skladovanie a distribúcia k pacientom po celom svete.0013 Na druhej strane existujú dávkové formy, ktoré fungujú lepšie, pokiaľ je daná forma liečiva menej rozpustná. Napríklad žuvacia tableta alebo suspenzia alebo taštičková dávková forma vystavuje jazyk priamo pôsobeniu liečiva. Pre takéto dávkové formy je žiaduce minimalizovať rozpustnosť liečiva v ústach, aby sa časť liečiva udržala vpevnom stave, čím sa minimalizuje nepríjemná chuť. Pre takéto dávkové formy je často žiaduce použiť málo rozpustnú sol alebo kryštalickú formu.0014 Na perorálne alebo injekčné, napr. subkutánne alebo intramuskulárne,dávkové formy s riadeným uvoľňovaním je požadovaná rozpustnosť liečiva komplexných funkcii spôsobu podávania, dávky, dizajnu dávkovej formy a požadovanej dĺžky uvoľňovania. Pre liečivo, ktoré má vysokú rozpustnosť, môže byť potreba v dávkovej forme s riadeným použiť kryštalickú soľ alebo polymorf s nižšou rozpustnosťou, aby sa napomohlo dosiahnutiu pomalého uvoľñovaniaprostredníctvom pomalého rozpúšťanía. Pre liečivo, ktoré má nízku rozpustnosť,môže byť nevyhnutné použit kryštalickú soľ alebo polymorf s vyššou rozpustnosťou alebo nekryštalickú formu, aby sa dosiahlo dostatočnej rýchlosti rozpúšťania za účelom podpory požadovanej rýchlosti uvoľñovania liečiva zdávkovej formy s riadeným uvoľňovaním.0015 V dávkových formách tvorených mäkkými želatínovými kapsulami(soft-gély) je liečivo rozpustené vmalom množstve rozpúšťadla alebo vehikula,ako je triglyceridový olej alebo polyetylénglykol a enkapsulované vželatínovej kapsule. Optlmálnou formou liečiva pre túto dávkovú formu je forma liečiva, ktorá má vysokú rczpustnosť v príslušnom soft-gélovom vehikule. Všeobecne plati, že forma liečiva, ktorá je viacej rozpustná v triglyceridovom oleji, bude menej rozpustná vo vode. Identifikácia vhodnej formy liečiva pre soft-gélovú dávkovú formu vyžaduje štúdiu rôznych soľných, polymorfných, kryštalických a nekryštalických foriem.0016 Je teda zrejmé, že požadovaná rozpustnosť danej formy liečiva závisí na zamýšlanom použití a nie všetky formy liečiva sú si z tohto hľadiska rovné.obsahujúce vysoko hygroskopické liečivá musia byť balené v ochranných obaloch a môžu vykazovať zmenené rozpúšťacíe profily, pokiaľ sú skladované vo vlhkom prostredí. Preto je žiaduce identifikovať nehygroskopické kryštalické soli a polymorfy liečiva. Pokiaľ je liečivo nekryštalické alebo pokial má nekryštalioká forma zlepšiť rozpustnosť a rozpúšťaciu rýchlosť, potom je žiaduce identifikovať nekryštalickú soľ alebo formu liečiva, ktorá má nízku hygroskopicitu vzhľadom k ostatným nekryštalickým soliam alebo formám liečiva.0018 Liečivo, či už kryštalické alebo nekryštalické, môže existovať v bezvodej forme alebo ako hydrát alebo solvát alebo hydrát/solvát. Stav hydratácie a solvatácie liečiva ovplyvňuje jeho rozpustnosť a rozpúšťacíe správanie.0019 Teplota topenia liečiva sa môže pre rôzne soľné, polymorfné,kryštalické a nekryštalické formy meniť. Za účelom umožnenia výroby tabliet v priemyselnom meradle je žiaduce. aby teplota topenia daného liečiva bola vyššia ako približne 60 °C, výhodnejšie vyššia ako 100 °C, aby sa zabránilo topeniu liečiva počas výroby tabliet. Výhodnou formou liečiva je v tomto pripade forma s najvyššou teplotou topenia. Vysoká teplota topenia je ďalej žiaduca na dosiahnutie chemickej stability pevného liečiva v pevnej dávkovej forme pri skladovaní pri vysokých okolitých teplotách, ktorých je dosahované na priamom slnečnom svetle a v zemepisných oblastiach v blízkosti rovníka. Pokiaľ je žiadaná soft-gélové dávková

MPK / Značky

MPK: A61P 3/00, C07D 207/00, A61P 19/00, A61P 25/00, A61K 31/00

Značky: formy, pyrol-1-heptánovej, horečnatej, kyseliny, nové, delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1h, r-(r*,r*)]-2-(4-fluórfenyl)-beta

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/59-e7684-nove-formy-horecnatej-soli-r-rr-2-4-fluorfenyl-beta-delta-dihydroxy-5-1-metyletyl-3-fenyl-4-fenylaminokarbonyl-1h-pyrol-1-heptanovej-kyseliny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nové formy horečnatej soli [R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H- pyrol-1-heptánovej kyseliny</a>

Podobne patenty