Farmaceutické prípravky tyroidných hormónov a spôsoby ich získania

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka farmaceutického prípravku tyroidných hormónov a spôsobov ich získania.T 3 a T 4 sú tyroidné hormóny a sú používané pre rôzne liečebné aplikácie. T 3 (Iiotyronín O-(4 hydroxy-3,5-dijodofenyI)-3,5-dijodo-L-tyroxín), ako také alebo vo forme sodikových alebohydrátových solí sú široko známe a získavajú sa syntézou a/alebo extrakciou zo zvieracích žliazTieto tyroidné hormóny majú predovšetkým dve významné funkcie intervenujú pri vývoji,najmä centrálneho nervového systému a pôsobia u dospelých na udržiavanie metabolickej homeostázy a prakticky ovplyvňujú funkciu všetkých orgánov. Koncentrácie tyroidných hormónov v sére sú presne regulované hormónom tyrotropínom s klasickým negatívnym spätným systémom. Avšak liečba nedostatku týchto hormónov poskytuje uspokojivé výsledky podaním T 3 a T 4 (alebo ich zodpovedajúcich sodikových solí) a väčšina pacientov sa môže liečiť ich užívaním.Konkrétne T 3 a T 4 sa používajú predovšetkým na liečenie hypotyroidizmu. Hypotyroidizmus je veľmi bežná choroba. V Spojených štátoch amerických má hypotyroidizmus 1 novorodenec zo 4 000 - 5 000, pričom hypotyroidizmus sa vyskytuje neskôr u 0,5-1,3 percent dospelých. U populácie nad šesťdesiat rokov výskyt hypotyroidizmu stúpa, pričom dosahuje 2,7 percent u mužov a 7,1 percent užien. Pretože výsledkom vrodeného hypotyroidizmu môže byt ireverzíbilná mentálna retardácia, ktorej je však možné predísť diagnózou a liečbou v jej počiatočných štádiách, je skríning tohto stavu u novorodencov v Severnej Amerike, Európe a Japonsku povinný.Rovnako ako na liečbu hypotyroidizmu, môže byt T 4 (Sodíková soľ levotyroxínu) použitý napríklad na potlačenie sekrécie tyrotropínu pri liečbe jednoduchej neendemickej strumy,chronickej Iymfocytickej tyroídítídy a rakoviny štítnej žľazy. Sodíková soľ levotyroxinu sa tiež používa spolu s antityroidálnymí účinnými látkami pri liečbe tyreotoxíkózy na zabránenie vzniku strumy a hypotyroidizmu.Terapia dodávania tyroidných hormónov často pretrváva počas celého života pacienta. Navyše musí byť dávkovanie určené individuálne pre každého pacienta. Vo všeobecnosti je počiatočná dávka malá. Množstvo sa potom postupne zvyšuje, až kým klinický obraz a laboratórne testy neindikujú, že sa v liečenom organizme dosiahla optimálna reakcia. Dávka potrebná na získanie tejto reakcie sa potom udržuje. Vek a celkový telesný stav pacienta a vážnost a trvanie symptómov hypotyroidizmu určujú počiatočnú dávku a rýchlosť, ktorou môže byť dávka nastavenána svoju defínitivnu úroveň. Je obzvlášť dôležité zvyšovať dávky iba velmi postupne u pacientov2 smyxedémom alebo skardiovaskulárnymi chorobami, aby sa zabránilo vzniku angíny,myokardiálneho infarktu alebo záchvatu.Z týchto dôvodov boli T 3 a T 4, ich zodpovedajúce sodíkové soli a ich kombinácia (Liotrix) vždy podávané orálne, najmä vo forme tabliet, ktoré pri kontrole frekvencie ich užívania a výbere dávkových jednotiek, umožňujú prispôsobiť dodávania individuálnej situácii pacienta.V skutočnosti je presné dávkovanie nesmierne rozhodujúce, pretože poddávkovanie by viedlo k nižšej ako optimálnej reakcii, a teda khypotyroidizmu. Na druhej strane nadmerné dávkovanie by viedlo k toxickým prejavom hypertyroidizmu, ako je napríklad srdcová bolesť,búšenie srdca, alebo kardiálna arytmia. U pacientov trpiacich na koronárne choroby môže byt aj minimálne zvýšenie dávky levotyroxínu nebezpečné.Hypertyroidizmus je tiež dobre známym rizikovým faktorom pre osteoporózu. Aby sa minimalizoval risk osteoporózy, odporúča sa vypočítať dávku čo najpresnejšie, až kým sa nezíska minimálna účinná dávka.Takže z dôvodu rizík spojených s predávkovaním alebo poddávkovaním nielen sodíkovej soli Ievotyroxínu, ale aj tyroidných hormónov vo všeobecnosti, je absolútne rozhodujúce, že sa pacienti môžu spoľahnúť na farmaceutické produkty, ktoré sú spoľahlivé vzmysle titru a biodostupnosti. Dosiahnutie a predovšetkým udržanie týchto zvlášť prísnych kritérií je preto značne obtiažne.Napríklad v rokoch medzi 1987 a 1994 United States Food and Drug Administration(FDA) obdržala 58 správ o neregulárnych skúsenostiach spojených súčinnosťou (titrom) sodíkových Ievotoxínových produktov podávaných orálne. 47 týchto správ poukazovalo na to, že titer farmaceutických prípravkov bol nižší ako deklarovaná hodnota, zatiaľ čo 9 poukazovalo na to,že titer bol vyšší. Dve zo správ sa týkali nezrovnalostí v hladine tyroidných hormónov v krvi, Štyri zo správ skončili hospitalizáciou, 2 z nich v dôsledku poddávkovanía a druhé 2 v dôsledku predávkovanía. Viac ako polovica zo všetkých 58 správ bola podložená krvnými testami funkcie štítnej žľazy. Medzi špecifickými symptómami hypotyroidizmu bolí zaznamenané nasledujúce ťažká depresia, únava, zvýšenie hmotnosti, Zápcha, chladová intolerancia, edémy a pomchy koncentrácie. Špecifické symptómy hypertyreodizmu zahŕňajú fibriláciu predsiení, búšenie srdca a nespavost.Zatial čo niektoré problémy sa objavili v čase zmeny značky farmaceutického produktu,veľa problémov sa tiež objavilo, keď pacienti len ďalej užívali ďalšie množstvá produktu, ktorý im už bol podávaný dlhý čas a predtým sa považoval za uspokojujúcu liečbu, pričom bola indikovaná slabá konzistencia v zmysle stability, titru a biodostupnosti medzi rôznymi šaržami od toho istého výrobcu.Hoci je jasné, že tyroidné hormóny, najmä T 3, T 4 a kombinácia týchto dvoch,predstavujú potrebnú medikáciu v mnohých prípadoch, kde nie sú prijateľné náhrady, je tu však problém, že - vzhľadom na veľmi prísny terapeutický index, ku ktorému sa dávkovanie tyroidných hormónov vzťahuje - je predovšetkým dôležité, aby dostupné množstvo účinnej zložky bolo absolútne spoľahlivé pre danú jednotku farmaceutickej dávky.V dôsledku ťažkostí, ktorým bolo treba čeliť pri tradičných prípravkoch, je nejaký čas známe, že je potrebné získat farmaceutické prípravky na podanie tyroidných hormónov, najmä T 3 alebo T 4 a ich kombinácie, výhodne orálne, čo je spoľahlivejšíe v zmysle titra a biodostupnosti. Predovšetkým už bolo nejaký čas potrebné získať farmaceutické prípravky výhodne na orálne podanie tyroidných hormónov, najmä T 3 alebo T 4 a ich kombinácie, ktoré zostávajú stabilné v čase, v ktorom majú účinnú trvanlivosť najmenej dva roky. Navyše je potrebné získat farmaceutické prípravky na podanie tyroidných hormónov, najmä T 3 alebo T 4 a ich kombinácie,ktoré umožňujú získať dokonale rovnomerné dávkovanie, nielen bez ohľadu na výrobnú šaržu, ale najmä tiež v rámci tej istej farmaceutickej dávkovej jednotky.GB 1180574 opisuje injikovatelný vodnatý farmaceutický prípravok obsahujúci tyroxin ako aktívnu zložku spolu s glukonátom vápenatým a makroaniónovým komplexom vitamínu B 12 a želatínou, pričom komplex je prítomný najmenej v päťnásobku hmotnosti tyroxínu a glukonát vápenatý najmenej v dvadsaťnásobku hmotnosti tyroxínu.Predkladaný vynález je preto zameraný na uspokojenie týchto a iných nevyhnutností,ktoré budú jasnejšie z nasledujúceho podrobného opisu.Podľa prvého uskutočnenia predkladaného vynálezu sa zistilo, že nevýhody doterajšieho stavu techniky môžu byt prekonané poskytnutím farmaceutíckých prípravkov tyroidných hormónov v rovnomernej matríci mäkkého gélu, ktoré môžu byt podané orálne bez žuvania, v ktorých má rovnomerná matrica fonnu a dimenzie tablety alebo kapsuly, uvedené farmaceutické prípravky obsahujú v sušenom stave 30 až 68 hmotnostných želatíny hovädzieho, bravčového alebo rybieho pôvodu, tyroídné hormóny, výhodne T 3 a/alebo T 4 alebo ich soli vo farmaceutický účinnej kombinácii, a vyznačujúce sa tým, že obsahujú v sušenom stave 31 až 60 hmotnostných,výhodne 32 až 55 hmotnostných glycerínu a 1 až 10 hmotnostných vody.Podľa druhého uskutočnenia predkladaného vynálezu sa zistilo, že nevýhody doterajšieho stavu techniky môžu byt prekonané poskytnutím farmaceutíckých prípravkov tyroidných hormónov v rovnomernej matríci mäkkého gélu, ktoré môžu byt podané orálne bez žuvania, v ktorých má rovnomerná matrica formu a dimenzie tablety alebo kapsuly, uvedené farmaceutické prípravky obsahujú v sušenom stave 30 až 70 hmotnostných želatíny hovädzieho, bravčového alebo rybieho pôvodu, tyroídné hormóny, výhodne T 3 a/alebo T 4 alebo ich soli vo farmaceutický účinnej kombinácii, a vyznačujúce sa tým, že obsahujú v sušenom stave 20 až 60 hmotnostných, výhodne 25 až 55 hmotnostných sorbitolu/sorbitanov a 1 až 10 hmotnostných vody.Podla prveho uskutočnenia predkladaného vynálezu sa predovšetkým zistilo, že farmaceutický prípravok tyroidných hormónov (najmä T 3 a/alebo T 4 alebo ich solí, výhodne ichsodíkových solí) v rovnomernej matrici mäkkého gélu, ktorý môže byť podaný orálne bez žuvania(a v ktorom je rovnomerné matrica tvorená trojdimenzionálnym telesom majúcim formu a dimenzie normálnej tablety alebo silnej kapsuly na orálne podanie), uvedená matríca obsahuje v sušenom stave 30 až 68 hmotnostných želatíny hovädzieho, bravčového alebo rybieho pôvodu,a vyznačujúci sa tým, že obsahuje v sušenom stave 31 až 60 hmotnostných, výhodne 32 až 55 hmotnostných glycerinu a 1 až 10 hmotnostných vody, ponúka značné výhody vo vzťahu k normálnemu podaniu známych farmaceutíckých foriem, ktoré nemali akceptovateľnú trvanlivosť.Pojmom sušený stav výhodne znamená stav dosiahnutý u farmaceutického prípravku po sušení pri teplote 20 °C až 24 C a relatívnej vlhkosti 20 s kontinuàlnou zmenou okolitého vzduchu, pokiaľ sa nedosiahne konštantné hmotnosť, ktorá, pokiaľ sa nevykonajú dva procesy váženía v odstupe 24 hodín, nevaríruje o viac ako 1 .Rovnomerné matrice mäkkého gélu podľa predkladaného vynálezu obsahujú T 3 a/alebo T 4 alebo ich soli, výhodne ich sodíkové soli, vo farmaceutický prijateľných množstvách, výhodne 0,001 až 1 hmotnostné.Voliteľne môžu byt rovnomerné matrice mäkkého gélu podľa predkladaného vynálezu opatrené na povrchu enterickými vrstvami vytvorenými podľa známych techník tak, aby sa v podstate rozložilí v prostredí tenkého čreva, ktoré je hlavným miestom absorpcie tyroidných hormónov.Okrem (alebo namiesto) enterických vrstiev môžu rovnomerné matrice mäkkého gélu podľa predkladaného vynálezu voliteľné predstavovať dalšie vrstvy, ktoré napomáhajú užívaniu lieku, a ktoré sú tvorené pomocnými látkami, ktoré redukujú trenie medzi kapsulou a pažerákom pacienta.Materiály používané na získanie rovnomerných matríc mäkkého gélu podľa predkladaného vynálezu sú takzvané želatíny typu A alebo B hovädzieho, bravčového alebo rybieho pôvodu zvyčajne používané pri farmaceutických metódach na výrobu kapsúl. Vrovnomerných matricíach mäkkého gélu podľa predkladaného vynálezu sú prítomné želatíny v sušenom produkte v množstve od 30 do 68 hmotnostných.Reprezentatívnym, ale nie výlučným príkladom želatíny, ktorá môže byt použitá v prekladanom vynáleze, je želatína s nasledovným aminokyselinovým profilom glycin 26 ,alanín 9 , izoleucín 1,5 , Ieucín 3,4 , valín 2,5 , serín 3,5 , treonín 2 , prolín 16, lyzín 5 , kyselina asparágová 6 . kyselina glutámová 11 , hydroxyprolín 13,5 a hydroxylyzín 1 . Výhodne majú želatíny, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze,veľkost zŕn sita medzi 4 a 100 otvorov sita a pH medzi 3 a 10.Rozpúšťadlom nevyhnutne použitým pri získavaní rovnomerných matríc mäkkého gélu podľa predkladaného vynálezu je glycerín, ktorý musí byt prítomný v sušenom produkte v množstve 31 až 60 hmotnostných, výhodne 32 až 55 hmotnostných, najvýhodnejšie 32,5 až 50 hmotnostných.

MPK / Značky

MPK: A61K 9/48, A61K 9/00

Značky: získania, spôsoby, tyroidných, farmaceutické, hormónov, přípravky

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/59-e6769-farmaceuticke-pripravky-tyroidnych-hormonov-a-sposoby-ich-ziskania.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutické prípravky tyroidných hormónov a spôsoby ich získania</a>

Podobne patenty