Použitie 1H-indazol-3-karboxamidových zlúčenín ako inhibítorov glykogén syntázy kinázy 3 beta

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Použitie lH-indazol-3-karboxarnidových zlúčenín ako inhibítorov glykogén syntázy kinázy 3 beta0001 Predkladaný vynález sa týka 1 H-indazol-3-karboxamidových zlúčenín, ktoré pôsobia ako inhibítory glykogén syntázy kinázy (GSK-3 B), na použitie pri liečení chorôb súvisiacich s GSK-3 B, ako sú (i) ochorenia vyvolané inzulínovou rezistenciou (ii) neurodegeneratívne ochorenia (iíí) poruchy nálady (iv) schizofrénne poruchy (v) rakovinné ochorenia (vi)zápal, (vii) poruchy súvisiace so zneužívaním návykových látok a (vííí) epilepsie.0002 Protein kinázy tvoria veľkú rodinu štruktúrne príbuzných enzýmov, ktoré prenášajú fosfátove skupiny z donórnych molekúl s vysokou energiou (ako je adenozín trifosfát, ATP)na špecifické substráty, zvyčajne proteíny. Po fosforylácii podlieha substrát funkčnej zmene, ktorou môžu kinázy modulovať rôzne biologické funkcie.0003 Všeobecne platí, že proteín kinázy môžu byť rozdelené do niekoľkých skupín, v závislosti od substrátu, ktorý je fosforylovaný. Tak napríklad serín/treonín kináza fosforylujehydroxylovú skupinu v postrannom reťazci aminokyseliny serínu alebo treonínu.0004 Glykogén syntáza kinázy 3 (GSK-3) sú pomerne nedávno objavené jednotlivo aktívnemultifunkčné enzýmy, ktoré patria do skupiny serín/treonín kináz.0005 Ľudská GSK-3 je kódovaná dvoma rôznymi a nezávislými génmi, čo vedie k GSK-3 a a GSK-3 B proteínom s molekulovou hmotnosťou asi 51 a 47 kDa v danom poradí. Obe izoformy zdieľajú takmer identické sekvencíe v svojich kinázových doménach, zatial čo mimo kinázové domény sa ich sekvencíe podstatne líšia (Benedetti et al., NeuroscienceLetters, 2004, 368, 123 až 126). GSK-3 a je multifunkčný proteín serín kináza a GSK-3 B je0006 Bolo zistené, že GSK-BB je široko exprimovaná vo všetkých tkanivách s rozšírenouexpresiou v mozgu dospelca, čo ukazuje na zásadnú úlohu v nervových signálnych dráhach(Grimes a Jope, Progress in Neurobiology, 2001, 65, 391-426 ). Záujem o glykogén syntázu kinázu 3 vyplýva z jej úlohy v rôznych fyziologických dráhach, ako je napríklad,metabolizmus, bunkový cyklus, expresia génov, embryonálny vývoj onkogenézia a neuroprotekcia (Geetha et al., British Journal Pharrnacology, 2009, 156, 885- 898).0007 GSK-3 B bola pôvodne identiñkovaná na základe svojej úlohy pri regulácii glykogén syntázy pre konverziu glukózy na glykogén (Embi et al., Eur J Biochem, 1980, 107, 519-527). GSK-3 B vykazovala vysoký stupeň špeciñcity pre glykogén syntázu.0008 Diabetes typu 2 bol prvý chorobný stav uvádzaný do súvislosti s GSK-3 B, kvôli jej negatívnej regulácii niektorých aspektov inzulínovej signálnej dráhy. V tejto dráhe 3 fosfoinositid-dependentný proteín kináza 1 (PDK-1) aktivuje PKB, ktorá opät inaktivuje GSK-BB. Táto inaktivácia GSK-3 B vedie k defosforylácíi a aktivácii glykogén syntázy, ktorá napomáha syntéze glykogénu (Cohen et al., FEBS Lett., 1997, 410, 3-10). Od selektívnych inhíbítorov GSK-3 B sa okrem toho očakáva, že budú zvyšovať signalizáciu inzulínu u prediabetického inzulín-rezistentného kostemćho svalu potkana, čo činí GSK-SB atraktívnym cieľom na liečenie inzulínovej rezistencie kosterného svalu v pre-diabetickom stave (Dokken0009 GSK-3 B bola tiež identifikovaná ako potenciálnym cieľ pre liečivá v prípade iných patologíckých stavov vyvolaných poruchami vyvolanými inzulínovou rezistenciou, ako je napríklad syndróm X, obezita a polycystický syndróm vaječníkov (Ring DB et al, Diabetes,2003, 52. 588 -595).0010 Bolo zistené, že GSK-3 f 3 sa podieľa na abnormálnej fosforylácii patologického tau proteínu u Alzheimerovej choroby (Hanger et al, Neurosci. Lett., 1992, 147, 58-62, Mazanetz a Fischer, Nat. Rev. Drug Discov., 2007, 6, 464 - 479, Hong a Lee, J. Biol. Chem., 1997, 272,19547-19553). Okrem toho bolo preukázané, že časná aktivácia GSK-3 B, vyvolaná apolipoproteínom ApoE 4 a B-amyloidom, by mohla viesť k apoptóze a hyperfosforylácii proteínu tau (Cedazo-Minguez et al., Journal of Neurochemistry, 2003, 87, 1152-1 l 64). Medzi ďalšími aspektami Alzheimerovej choroby bol tiež hlásený význam aktivácie GSK-3 B na molekulárnej úrovni (Hemandez a Avila, FEBS Letters, 2008, 582, 3848-3 854).001 1 Okrem toho bolo preukázané, že GSK-3 B sa podieľa na vzniku a udržiavaníneurodegeneratívnych zmien spojených s Parkínsonovou chorobou (Duka T. et al., The FASEB Journal 2009, 23, 2820-2830).0012 V súlade s týmito experimentálnymi pozorovaniami môžu inhibitory GSK-BB nájsť uplatnenie pri liečení neuropatologických následkov a kognitivnych deñcítov a deñcitov pozornosti spojených s tauopatiami Alzheimerovou chorobou Parkinsonovou chorobou Huntingtonovou chorobou (zapojenie GSK-3 B V týchto deñcitoch a chorobách je opisané V Meijer L. et al., TRENDS Pharm. Sci, 2004 25, 471-480) demenciu, ako je napríklad, ale bez obmedzenia, vaskulárna demencia, post-traumatická demencia, demencia spôsobená meningitídou a podobne akútna mrtvica traumatické poškodenia cievne mozgové príhody poranenie mozgu a miechy periférne neuropatie retinopatia a glaukóm (zapojenie GSK-3 Bpri týchto poruchách je opisané vo W 0 2010/109005).0013 Liečba neurodegeneratívnych porúch chrbtice, ako je amyotroñcká laterálna skleróza,roztrúsená skleróza, spinálna muskulárna atrofia a neurodegenerácia v dôsledku poranenia miechy bolo tiež navrhnuté v niekoľkých štúdiách týkajúcich sa inhibície GSK-3 B, ako je,napríklad Caldero J. et al., Lithium prevents excitotoxic cell death of motoneurons in organotypic slice cultures of spinal cord, Neuroscience, 17. február 2010 17 165 (4) 13531369, Léger B. a kol, Atrogin-l, MuRF l , and FoXO, as well as phosphorylated GSK-3 beta and 4 E-BPl are reduced in skeletal muscle of Chronic spinal cord-injured patients, Muscle Nerve, júl 2009 40 (l) 69-78 a Galimberti D. et al., GSK 3 B genetic variability in patients with multiple slerosis, Neurosci Lett. 15. jún 2011, 497 (l) 46-48.0014 Okrem toho bola GSK-3 B spojovaná s poruchami nálady, ako sú bipoláme poruchy, depresia, a schizofrénia.0015 Inhibicia GSK-3 B, môže byť dôležitým terapeutickým cieľom stabilizátorov nálady a regulácie GSK-3 B sa môže podieľať na terapeutických účinkoch iných liekov používaných v psychiatrii. Dysregulovaná GSK-BB pri poruchách nálady, bipolárnej poruche, depresii a schizofrénii môže mať viac efektov, ktoré by mohli narušiť neuronálnu plasticitu, ako je napríklad modulácia neuronálnej architektúry, neurogenézie, génová expresia a schopnosť neurónov reagovať na stresujúce, potenciálne letálne podmienky (J ope a Roh, Curr. Drug Targets, 2006, 7, 1421-1434).0016 Úloha GSK-3 B pri poruchách nálady bola zdôraznená štúdiom látia a valproátu (Chen et al., J. Neurochem, 1999, 72, 1327-1330, Klein a Melton Acad. Sci., USA, 1996, 93, 84558459), ktoré sú oba inhibítory GSK-3 B a sú používané k liečbe porúch nálady. Tiež existujú správy z genetického hľadiska podporujúce úlohu GSK-3 B vo fyziológii bipolámej poruchy0017 Bolo oznámená, že pacienti postihnutí schizofréniou vykazujú zníženie hladiny AKT 1 proteínu a jeho fosforylácie GSK-3 B na serínu-9 v periférnych lymfocytoch a mozgu. V súlade s tým, podporuje toto zistenie hypotézu, že zmeny V AKTl-GSK-BB signalizáciu prispievajú k patogenézii schizofrénie (Emamian et al., Nat Genet, 2004, 36, 131-137).0018 Okrem toho, úloha GSK-3 B u rakoviny je dobre prijímaným javom.0019 Potenciál malých molekúl, ktoré inhibujú GSK-3 B bolo preukázane pri niektorých špecifických liečbach rakoviny (Jia Luo, Cancer Letters, 2009, 273, 194-200). Expresia a aktivácia GSK-SB je spojená s progresiou rakoviny prostaty (Rinnab et al., Neoplasia, 2008,10, 624-633) a inhibícia GSK 3 b bola tiež navrhnutá ako špecifický cieľ pre rakovinu slinivky brušnej (Garcea et al., Current Cancer Drug Targets, 2007, 7, 209-215) a rakovinu vaječnikov(Qi Cao et al., Cell Research, 2006, 16 671 - 677). Akútna ínhibicia GSK-SB v bunkách kolorektálnej rakoviny aktivuje p 53-dependentnú apoptózu a antagonizuj e rást nádoru (Ghosh et al., Clin Cancer Res 2005 11, 4580 - 4588).0020 Identifikácia funkčnej úlohy GSK-3 B v MLL-asociovanej leukémii naznačuje, že inhibícia GSK-3 B môže byť sľubnou terapiou, ktorá je selektivna pre transformované bunky, ktoré sú závislé na nadmernej expresii HOX (Birch et al., Cancer Cell, 2.01 O, 17, 529-531).0021 GSK-3 B je zapojená do radu zápalových signálnych dráh. Tak napríklad bolo preukázané, že inhibícia GSK-3 B okrem iného indukuje sekréciu protizápalového cytokínu IL-10. V súlade s týmto zistením, by mohli byť inhibítory GSK-3 B užitočné na reguláciu potlačenia zápalu (G. Klamer et al., Current Medicinal Chemistry, 2010, 17 (26), 2873-2281,Wang et al., Cytokine 2010, 53 , 130-140).

MPK / Značky

MPK: C07D 401/12, C07D 413/14, A61K 31/4545, C07D 401/14, A61P 35/00, C07D 417/14, A61P 25/00, A61P 29/00, A61P 3/00, A61K 31/454, C07D 405/14

Značky: inhibítorov, 1h-indazol-3-karboxamidových, kinázy, syntázy, použitie, glykogén, zlúčenín

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/59-e20539-pouzitie-1h-indazol-3-karboxamidovych-zlucenin-ako-inhibitorov-glykogen-syntazy-kinazy-3-beta.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie 1H-indazol-3-karboxamidových zlúčenín ako inhibítorov glykogén syntázy kinázy 3 beta</a>

Podobne patenty