Spôsoby na prípravu polymérnych reakčných činidiel

Číslo patentu: E 18275

Dátum: 31.07.2006

Autori: Mckannan Jon, Mcmanus Samuel, Kozlowski Antoni

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka spôsobov prípravy vodorozpustných a nepeptidových polymérov (polymérnych činidiel), rovnako tak ako ich vo vode rozpustných kompozícii, konjugátov, farmaceutických kompozícii a spôsobov podávania farmaceutických kompozícii.0002 Predmet ochrany podľa predloženého vynálezu je definovaný vpripojených0003 Vedci a lekári čelia celej rade výziev v ich pokusoch o vývoj aktívnych látok vo formách, ktore sú vhodne na podávanie pacientom. Tak napríklad, aktívne látky, ktorými sú proteíny, sú skôr než perorálne často podávané injekčne. Týmto spôsobom je proteín zavádzaný do systémovej cirkulácie bez toho, aby bol vystavený proteolytickému prostrediu0004 Avšak, injikovanie proteínov má niekoľko nedostatkov. Tak napríklad, mnohé proteíny majú relatívne krátky polčas života, čím je vyvolaná potreba opakovaných ínjekcií,ktoré sú často nepríjemné a bolestivé. Okrem toho, niektore proteíny môžu vyvolávať jednu alebo viac imunitných odpovedí stým dôsledkom, že pacientov imunitný systém sa snaží zničiť alebo inak neutralizovať imunogénny proteín. Je samozrejme, že akonáhle bol proteín raz zničený alebo inak neutralizovaný, nemôže vykonávať svoju zamýšľanú farmakodynamickú funkciu. Preto je podávanie aktívnych látok, akými sú proteíny, častoproblematické aj vtedy, keď sú tieto látky podávané injekčne.0005 Pri čelení problémom spojeným s podávaním aktívnych látok injekčne sa dosiahol určitý úspech. Tak napríklad, konjugovanie aktívnej látky svodorozpustným polymérom viedlo ku konjugátu polymér-aktívna látka, ktorý má zníženú imunogenitu a antigenitu. Okrem toho, konjugát polymér-aktívna látka má často zvýšený polčas života v porovnanísjeho nekonjugovaným ekvivalentom, ako výsledok zníženej obličkovej klírens a/alebozníženej enzymatickej degradácie vsystémovej cirkulácii. Výsledkom toho, že konjugát polymér-aktívna látka má väčší polčas života je, že sa vyžaduje menej časté podávanie dávok,čo následne znižuje celkový počet bolestivých injekcií a nepríjemných návštev u lekára poskytujúceho liečebnú starostlivosť. Okrem toho, ak sú aktívne látky, ktoré boli len obmedzene rozpustné, konjugované svodorozpustným polymérom, vykazujú významnézvýšenie rozpustnosti vo vode.0006 Vzhľadom na jeho dokumentovanú bezpečnosť, rovnako tak ako na jeho povolenie vydanom FDA ako pre topické, tak aj pre interné použitie, bol polyetylénglykol konjugovaný s aktívnymi látkami. Ak je aktívna látka konjugovaná s polymérom polyetylénglykolu alebo ak PEG, je konjugovaná aktívna látka bežne označovaná ako PEGylovaná. Komerčný úspech PEGylovaných aktívnych látok, akými sú napríklad PEGASYS® PEGylovaný interferón alfa-Za (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ), PEG-INTRON® PEGylovaný interferón alfa-2 b (Schering Corp., Kennilworth, NJ) a NEULASTATM PEG-filgrastim (Amgen Inc., Thousand Oaks, CA), dokazuje, že podávanie konjugovaných foriem aktívnych látok môže mať významné prednosti oproti podávaníu nekonjugovaného ekvivalentu. Malé molekuly, ako napr. distearoylfosfatidyletanolamín (Zalipsky (1993) Bioconjug. Chem. 4(4)296-299) a íluoruracil (Ouchi et al. (1992) Drug Des. Discov.9(1) 93-105), boli tiež PEGylovane. Harris et al. poskytli prehľad účinkov PEGylácie na farmaceutický účinné látky (Harris et al. (2003) Nat. Rev. Drug Discov. 2(3)214-221).0007 Tvorba konjugátu typicky zahŕňa reakciu medzi aktívnou látkou a polymérnym činidlom. Pokial sú množstvá polymérnych činídiel dostupné zkomerčných zdrojov, ako napríklad od Nektar Therapeutics, v malom merítku, existujú určité obavy spojené s požiadavkou na komerčné alebo produkčné merítko polymérneho činidla. Konkrétne, existuje obava, že nemôže byť syntetizované konkrétne polymérne činidlo používané pri príprave požadovaného konjugátu (alebo medziproduktu vhodného na prípravu polymémeho činidla používaného pri príprave požadovaného konjugátu), ktoré je predovšetkým prostě potenciálne0008 Tak napríklad, bežná syntéza polymérov nesúcich aktívny ester - ktoré môžu byt použité ako polymérne činidlo, rovnako tak ako medziprodukt vhodný na prípravu ďalšíchpolymérnych činídiel - vyžaduje nadbytok nízkomolekulámych činídiel akým je napríkladdi(l-benzotriazolyl) karbonát, ktoré musia byť odstránené. Hoci sa jedná o komplikáciu, je odstránenie nízkomolekulárneho činidla nevyhnutné preto, aby nízkomolekulárne činidlo nereagovalo s inými molekulami, čím by vznikali nežiaduce vedľajšie reakcie a produktyvedúce k relatívne nečistému produktu a zníženému výťažku.0009 Vjednom postupe na prípravu polymérov nesúcich aktívny ester opisuje U.S. Patent č. 6 624 246 syntézu metoxy poly(etylénglykolu), nesúceho benzotriazol karbonátovú skupinu(mPEG-BTC). Tak, ako je tu opísané, proces účinne zahŕňa tvorbu mPEG-BTC s následnou mPEG-BTC purifikáciou, aby boli puriñkované formy mPEG-BTC a odstránený nezreagovaný di(l-benzotriazolyl) karbonát a akékoľvek iné nízkomolekulárne produkty(napr. l-benzotriazolyl alkohol). Tak, ako je v U.S. Patente č. 6 624 246 opísaná, zahŕňa purifikácia mPEG-BTC viac puriñkačných krokov. Schéma postupu je poskytnutá nižšie.O pse-o-ő-o N ou m N,N§N N 4 N/ I O n N 4 NNIO.G-ONN°N organlcké rozpúšťadla mPEçřBTc (LbmzoñmolynB) Purifikácia mPEG-BTC a) oddestilovaníe organického rozpúšťadla na vytvorenie usadeniny troch produktovb) znovu rozpustenie troch produktov v metylénchloride0010 Pri výrobe mPEG-BTC, kde poly(etylénglykolová) časť má hmotnostne priemernú molekulovú hmotnosť približne 20 000 Daltonov, bolo použité osemnásobného nadbytku diBTC preto, aby bolo dosiahnuté 100 premeny všetkého mPEG-OH na mPEG-BTC. Hoci veľké množstvo diBTC zabezpečuje optimálnu premenu mPEG-OH na mPEG-BTC, relatívne veľké množstvo diBTC zostáva nezreagované a pred uskutočnením akýchkoľvek ďalšíchkrokov syntézy musí byť odstránené.0011 Inak by zostávajúci diBTC reagoval s akoukoľvek reaktívnou skupinou (alkoholovou skupinou, aminoskupinou atdĺ), s ktorou sa stretne, a dochádzalo by k vzniku nežiaducich0012 Ako je opísane v U.S. Patente č. 5 932 462, reagoval mPEG-BTC s lyzínom (nesúcom dve aminoskupiny a jednu skupinu karboxylovej kyseliny), čím vznikla lyzínová rozvetvená štruktúra, v ktorej je zvyšok mPEG pripojený ku každej zaminoskupín a karboxylová kyselina je dostupná na ďalšiu funkcionalízáciu. Zatiaľ čo toto je predstaviteľné na spotrebovanie akéhokoľvek nadbytku diBTC pomocou pridania nadbytku lyzínu, je takýto zlý aspoň z dvoch dôvodov. Po prvé, ako diBTC, tak mPEG-BTC budú súťažiť o dostupné lyzínové aminoskupiny, čím vzniká zmes požadovanej lyzínovej rozvetvenej štruktúry a ďalších foriem, ktoré majú len jeden zvyšok mPEG, jednu BTC skupinu a jednu karboxylovú skupinu. Po druhé, aj keby tento postup bol úspešný, nebol by určený presituácie, ked je požadovaný produkt obsahujúci nelyzínový zvyšok.0013 Nadbytku diBTC behom reakcie lyzínu je možné sa vyhnúť iba zrušením nadbytku diBTC ztvorby mPEG-BTC behom puriñkácie mPEG-BTC. Pri precípitácii mPEG-BTCzmetylénchloridového roztoku môže byť etyléter zamenený za izopropylalkohol (lPA,

MPK / Značky

MPK: A61K 47/48, C08G 65/32

Značky: spôsoby, reakčných, polymérnych, činidiel, přípravu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/59-e18275-sposoby-na-pripravu-polymernych-reakcnych-cinidiel.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsoby na prípravu polymérnych reakčných činidiel</a>

Podobne patenty