Použitie TPO peptidových zlúčenín a farmaceutických kompozícií na liečenie anémie

Číslo patentu: E 17163

Dátum: 14.02.2006

Autori: Weis Jeffery, Yurkow Edward, Macdonald Brian

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález poskytuje peptidové zlúčeniny, ktoré viažu a aktivujú trombopoetínový receptor (c-mpl alebo TPO-R) alebo pôsobia ako agonisty trombopoetínu (TPO) iným spôsobom. Vynález má aplikáciu vodboroch biochémie a chémie liečiv a najmä poskytuje TPO agonisty na použitie na liečenie ľudských ochorení. Peptidové zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité na liečenie anémie a/alebo na prevenciu rozvoja anémie a/alebo pre udržanie normálnej tvorby červených krviniek.0002 Gén kódujúci TPO bol klonovaný a charakterizovaný. Pozri Kuter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 11104-11108 (1994) Barley et al. Cell 77 11171124 (1994) Kaushansky et al. Nature 369 568-571 (1994) Wendling et al. Nature 369 571-574 (1994) a Sauvage et al. Nature 369 533-538 (1994). TPO je glykoproteín s prinajmenšom dvomi formami, so zjavnými molekulovými hmotnosťami 25 kDa a 31 kDa, so spoločnou N-terminálnou aminokyselinovou sekvenciou. Pozri Bartley, et al., Cell, 77 1117-1124 (1994). Ukazuje sa, že TPO má dve rôzne oblasti oddelené potenciálnym miestom štiepenia Arg-Arg. Amino-koncová oblasť je u človeka a myší vysoko konzervatívna a má určitú homológiu s erytropoetínom a interferónom-a a interferónom-b. Karboxykoncová oblasť vykazuje širokú druhovú diverzitu.0003 Boli opisané DNA sekvencie a kódované peptidové sekvencie pre humánny TPO-R (tiež známy ako c-mpl). Pozri Vigon, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89 5640-5644 (1992). TPO-R je člen rodiny receptorov hemopoetínových rastových faktorov, rodiny charakterizovanej spoločným štruktúrnym designom extracelulárnej domény, vrátane štyroch konzervatívnych C zvyškov v N-terminálnej časti a motívu WSXWS (sekv. id. č. 1) blízko pri transmembránovej oblasti. Pozri Bazan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87 6934 EP 1 954 014 HöRMANNovA . TOMEŠ 35 086/H wwwbhtpatentsk6938 (1990). Dôkaz, že tento receptor má funkčnú úlohu vhematopoéze zahŕňa pozorovanie, že jeho expresia je obmedzená na slezinu, kostnú dreň alebo fetálnu pečeň u myší (pozri Souyri, et al., Cell 63 1137-1147 (1990 a na megakaryocyty, krvné doštičky a CD 34 bunky u ľudí (pozri Methia, et al.,Blood 82 1395-1401 (1993. Niektorí vedci predpokladajú, že receptor funguje0004 Dostupnosť klonovaných génov pre TPO-R uľahčuje hladanie agonistov tohto dôležitého receptora. Dostupnosť rekombinantného receptorového proteínu umožňuje štúdiu interakcie receptor-Iigand v celom rade systémov pre tvorbu diverzity náhodných a polonáhodných peptidov. Tieto systémy sú opísané vpatentoch Spojených štátov č. 6251864, 6083 913,6 121 238, 5 932 546, 5 869 451, 5 506 362 a 6 465 430 a v Cwirla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87 6378-6382 (1990).0005 Morfologicky rozoznatelné a funkčne schopné bunky cirkulujúce v krvi zahŕňajú erytrocyty, neutrofilné, eozinotilné a bazofilné granulocyty, B, T, non-B,non-T lymfocyty a krvné doštičky. Tieto zrelé hematopoetické bunky sú derivované a sú podľa potreby nahradzované z morfologicky rozoznateľných deliacich sa prekurzorových buniek pre príslušné línie, ako sú erytroblasty pre erytrocytový rad, myeloblasty, promyelocyty a myelocyty pre granulocytárne rady a megakaryocyty pre doštičky. Prekurzorové bunky sú derivované zprimitívnejších buniek, ktoré môžu byť zjednodušene rozdelené do dvoch hlavných podskupín kmeňových buniek a progenitorových buniek (pre prehlad pozri Broxmeyer, H. E., 1983, Colony Assays of Hematopoietic Progenitor Cells and Correlations to Clinical Situations, CRC Critical Review in OncoIogy/Hematology 1 227-257).0006 Definície kmeňových a progenitorových buniek sú pracovné a závisia skôr od funkčných ako od morfologických kritérií. Kmeňové bunky majú značnú schopnosť samoobnovy alebo samoúdržby (Lajtha, Differentiation, 14 23(1979, čo je nutné, pretože neprítomnosť alebo deplécia týchto buniek môže viesť k úplnej deplécii jednej alebo viac bunkových Iínií, a to sú javy, ktoré bymohli v krátkej dobe viesť k ochoreniu a úmrtiu. Niektoré z kmeňových bunieksa diferencujú podľa potreby, ale niektoré kmeňové bunky produkujú ďalšie kmeňové bunky pre udržanie poolu týchto buniek. Preto sú pluripotentné kmeňové bunky okrem udržiavania svojho vlastného druhu schopné diferencovať sa do niekoľkých sublínií progenitorových buniek sobrnedzenejšou schopnosťou samoobnovy alebo bez schopnosti samoobnovy. Tieto progenitorové bunky vkonečnom dôsledku vedú k morfologicky rozoznateľným prekurzorovým bunkám. Progenitorové bunky sú schopné proliferovať a diferencovať sa podľa jednej alebo viac ako jednej z myeloidných diferenciačných dráh (Lajtha, Blood Cells, 5 447 (1979.0007 Mnohé zinfekčných agens, genetických abnormalít a environmentálnych faktorov môžu spôsobiť deficit jedného alebo viacerých hematopoetických bunkových typov. Okrem toho chemoterapia a radiačná terapia používaná na liečenie rakoviny a určitých porúch imunity môžu spôsobiť pancytopénie alebo kombinácie anémie, neutropénie a trombocytopénie. To znamená, že zvýšenie alebo nahradenie hematopoetických buniek je často rozhodujúce pre úspech takejto liečby. (Pre všeobecnú diskusiu o hematologických poruchách a ich príčinách pozri napr. Hematology in Scientific American Medicine, E. Rubenstein and D. Federman,ed., svazek 2, kapitola 5. Scientific American, New York (1996.0008 Súčasnou liečbou, ktorá je kdispozícii pre mnohé hematologické poruchy, a tiež pre deštrukciu endogénnych hematopoetických buniek spôsobenú chemoterapiou alebo rádioterapiou, je transplantácia kostnej drene. Avšak použitie transplantácíe kostnej drene je závažne obmedzené, pretože je vysoko vzácne mať dokonale zhodných (geneticky identických) darcov,svýnimkou prípadov, kedy existuje identické dvojča alebo kedy sú bunky kostnej drene pacienta v remisii uložené vo viabilnom zmrazenom stave. Okrem týchto autológnych prípadov tu v určitom stupni existuje nevyhnutná genetická nezhoda, ktorá so sebou nesie závažné a niekedy i letálne komplikácie. Tieto komplikácie sú dvojitého druhu. Za prvé, pacientovi je obvykle vopred liekmi zničená vlastná imunita, aby sa zabránilo imunitnej rejekcii buniek cudzej kostnej drene (reakcia príjemcu proti štepu). Za druhé, pokial a ak sa darované bunky kostnej drene uchytia, môžu útočiť na pacienta (reakcia štepu protipríjemcovi), ktorý je rozpoznávaný ako cudzí. Dokonca u aj blízko zhodných rodinných darcov sú tieto komplikácie čiastočnej nezhody príčinou značnej mortality a morbidity priamo vdôsledku transplantácie kostnej drene od geneticky odlišného jedinca.0009 Ako zdroj kmeňových buniek pre hematopoetickú rekonštitúciu bola tiež skúmaná periférna krv (Nothdurtt, W., et al., 1977, Scand. J. Haematol. 19 470-481 Sarpel, S. C., et al., 1979, Exp. Hematol. 7 113-120 Ragharachar, A.,et al., 1983, J. Cell. Biochem. Suppl. 7 A 78 Juttner, C. A., et al., 1985, Brit. J. Haematol. 61 739-745 Abrams, R. A., et al., 1983, J. Cell. Biochem. Suppl. 7 A 53 Prummer, O., et al., 1985, Exp. Hematol. 13 891-898). Vniektorých štúdiách boli získané slubné výsledky u pacientov s rôznymi druhmi Ieukémie(Reiffers, J., et al., 1986, Exp. Hematol. 14 312-315 Goldman, J. M., et al.,1980, Br. J. Haematol. 45 223-231 Tilly, H., et al., Jul. 19, 1986, The Lancet,pp. 154-155 pozri tiež To, L. B. and Juttner, C. A., 1987, Brit. J. Haematol. 66 285-288, a odkazy tam uvedené) a slymfómom (Korbling, M., et al., 1986,Blood 67 529-532). Avšak v dalších štúdiách s periférnou krvou sa nepodarilo vykonať rekonštitúciu (Hershko, C., et al., 1979, The Lancet 1 945-947 Ochs,H. D., et al., 1981, Pediatr. Res. 15 601). Štúdie tiež skúmali použitie transplantátov fetálnych pečeňových buniek (Cain, G. R., et al., 1986,Transplantation 41 32-25 Ochs, H. D., et al., 1981, Pediatr. Res. 15 601 Paige, C. J., et al., 1981, J. Exp. Med. 153 154-165 Touraine, J. L., 1980,Excerpta Med. 514 277 Touraine, J. L., 1983, Birth Defects 19 139 pozri tiež Good, R. A., et al., 1983, Cellular lmmunol. 82 44-45, a odkazy tam citované) alebo transplantátov neonatálnych splenocytov (Yunis, EJ et al.,1974, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72 4100) ako zdrojov kmeňových buniek pre rekonštitúciu hematopoézy. Bunky neonatálneho týmusu boli tiež transplantované v experimentoch imunitnej rekonštitúcie (Vickery, A. C., et al.,1983, J. Parasitol. 69(3) 478-485 Hirokawa, K., et al., 1982, Clin. Immunol. Immunopathol. 22 297-304).0010 Je zrejmé, že existuje obrovská potreba metód expanzie krviniek invitro alebo terapií, ktoré zvyšujú produkciu hematopoetických buniek in vivo.

MPK / Značky

MPK: A61P 7/06, A61K 38/19

Značky: anémie, farmaceutických, použitie, kompozícií, liečenie, peptidových, zlúčenín

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/59-e17163-pouzitie-tpo-peptidovych-zlucenin-a-farmaceutickych-kompozicii-na-liecenie-anemie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie TPO peptidových zlúčenín a farmaceutických kompozícií na liečenie anémie</a>

Podobne patenty