Lyofilizácia syntetického lipozomálneho pľúcneho surfaktantu

Číslo patentu: E 20169

Dátum: 28.03.2013

Autori: Thomas Michael, Hoy Thomas, Cesco-cancian Sergio, Trappler Edward

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka pevného syntetického pľúcneho surfaktantu a spôsobu výroby tohto surfaktantu.2. OPIS DOTERAJŠIEHO STAVU TECHNIKY0002 Plúcny surfaktant (tiež označovaný ako pulmonálny surfaktanť) je komplexná zmes Iipidov a proteínov, ktorá podporuje tvorbu monovrstvy na alveolárnom rozhraní vzduch-voda, a tým, že znižuje povrchové napätie, bráni kolapsu alveolu pri výdychu. Pľúcny surfaktant lemuje alveolárny epitel zrelých pľúc cicavcov. Prirodzený pľúcny surfaktant je opisovaný ako Iipoproteínový komplex, pretože obsahuje ako fosfolipidy tak apoproteíny, ktoré interagujú pre zníženie povrchového napätia na plúcnom rozhraní vzduch-kvapalina. Bolo zistené, že s plúcnym surfaktantom sú asociované štyri proteíny, a to SP-A,SP-B, SP-C a SP-D. Ukazuje sa, že konkrétne SP-B je esenciálny pre biofyzikálny účinok pľúcneho surfaktantu. Na liečenie rôznych respiračných porúch je uznávanou terapiou podávať do pľúc pacienta pľúcny surfaktant. 0003 Z farmakologického hladiska by bol optimálny exogénny pľúcny surfaktant na použitie na liečenie kompletne syntetizovaný vlaboratóriu. Vtomto ohľade jedným mimetikom SP-B, o ktorom bolo zistené, že je použiteľné, je KL 4, čo je katiónový polypeptid s 21 aminokyselinami.0004 Jeden spôsob výroby pľúcneho surfaktantu v komerčnom meradle nalekárske účely používa proces, ktorý využíva prevádzku jednotky naodparovanie tenkého tilmu (TFE). Tento proces, ako sa používa na výrobu KL 4 plúcneho surfaktantu, zahrňuje nasledujúce kroky 1) rozpustenie štyroch primárnych formulačných zložiek, dipalmitoyl fosfatidylcholínu (DPPC),palmitoyloleoyl fosfatidylglycerolu (POPG) a kyseliny palmitovej (PA) a KL 4 vetanole 2) odstránenie etanolu použitím TFE a 3) dávkovanie konečnej disperzie do flaštičiek. Prevádzka TFE jednotky sama o sebe je zložitá a má obmedzenia, čo do rozsahu. Konkrétne 1 ft TFE produkuje dávku 40 litrov a najväčšia porovnatelná dostupná jednotka je 10 ftz TFE. To obmedzuje veľkosť dávky, čo je nežiaduce, pretože pre KL 4 surfaktant sú schválené ďalšie indikácie, čo vyžaduje stále rastúce množstvo surfaktantu. Okrem toho sa tento proces uskutočňuje za aseptických podmienok, čo významne prispieva k nákladom, flexibilite plánovania a komplexnosti výrobku.0005 Okrem nákladov a zložitosti použitia TFE, existuje ďalšia komplikácia spôsobená skladovaním kompozície v kvapalnom stave. Vzhladom ktomu, že polypeptidové a lipidové zložky kompozície podliehajú degradácii, musí sa roztok uchovávať v chlade na spomalenie degradácie a dosiahnutie dlhodobej stability.0006 Lyotilizácia alebo sublimačné sušenie je dôležitým procesom pri výrobe pevných farmaceutických formulácií. Pevné formulácie majú dlhšiu stabilitu ako kvapalné formulácie a sú jednoduchšie na prepravu a skladovanie. V priebehu procesu Iyofilizácie môže byť farmaceutická formulácia vysušená na 2 alebo menej zvyškového obsahu vlhkosti bez zvýšenia teploty nad 30 °C. Z tohto dôvodu je menej pravdepodobne, že tento proces spôsobí tepelnú degradáciu formulácií, ako proces s vysokými teplotami, ako je napríklad sušenie rozprašovaním.0007 Proces lyofilizácie zahrňuje zmrazenie kvapalnej formulácie a odstránenie rozpúšťadla s ňou spojeného priamou sublimáciou z pevnej fázy do plynnej fázy, bez prechodu prechodnou kvapalnou fázou. Všeobecne sa proces lyoñlizácie skladá z troch fáz, z fázy zmrazenia, primárneho sušenia a sekundárneho sušenia.0008 Zmrazenie je proces stuhnutia východiskovej kvapaliny ochladenímmateriálu pod danú teplotu nižšiu ako OC alebo rovnajúcu sa 0 °C. Primárnesušenie je časťou Iyoñlizačného cyklu, v ktorom sa odstráni väčšina zmrazených rozpúšťadiel sublimáciou, keď sa materiál udržuje pod prahovou teplotou, aby bola zachovaná štruktúra vytvorená počas zmrazenia. Sekundárne sušenie je proces desorpcie časti zvyškovej vlhkosti a obvykle sa uskutočňuje pri teplotách 25 °C a vyšších. Kritické parametre procesu spojené s každým z týchto troch krokov, sú teplota políc, tlak v komore a čas.0009 Lyoñlizačný proces sa stále vyvíja už desiatky rokov. Napriek velkému množstvu poznatkov získaných v tejto oblasti, produkcia rovnomerne distribuovaného koláča, ktorý má mechanicky stabilnú štruktúru, v komerčnom meradle s primeranými nákladmi a časom, zostáva výzvou.0010 Patent Spojených štátov č. 5952303, Bornstein, opisuje lyoñlizovaný syntetický pľúcny surfaktant získaný lyoñlizáciou vodnej suspenzie kombináciou fosfolipidov, kyseliny palmitovej a peptidu.0011 Patent Spojených štátov č. 7582312, Johnson, opisuje spôsob výroby lyoñlizovaného syntetického pľúcneho surfaktantu lyoñlizáciou kvapalnej formulácie obsahujúcej fosfolipidy, kyselinu palmitovú a peptid v systéme rozpúšťadiel obsahujúcom 20 alebo viac organického rozpúšťadla.0012 Pri použití Iyoñlízačných postupov opísaných v patentoch uvedených vyššie na lyoñlizáciu kvapalného syntetického pľúcneho surfaktantu, ktorý má organické rozpúšťadlo v rozsahu od 5 a vyššie až najviac 20 , sa získa krehký a porušený materiál neprijateľný pre komerčnú distribúciu. Výroba syntetického pľúcneho surfaktantu spoužitím skôr opísaných Iyoñlizačných cyklov mala za následok nadnášanie materiálu odo dna fľaštičky (Ievitácia),ktoré by malo viesť k zníženému prenosu tepla, nerovnomernému rozloženiu tepla a výťažku produktu s premenlivými vlastnosťami kvality, ako je fyzikálna morfológia a zvyšková vlhkosť.0013 Preto existuje potreba zlepšených spôsobov výroby kompozícii pľúcneho surfaktantu a zlepšených kompozícii pľúcneho surfaktantu. Predkladaný vynález predstavuje riešenie problému výroby suchého syntetického pľúcneho surfaktantu, ktorý je chemicky a mechanicky stabilný,bez toho aby bola v Iyoñlizačnom procese ohrozená jeho biologická aktivita.0014 Jeden aspekt vynálezu sa týka spôsobu výroby lyofilizovaného syntetického plúcneho surfaktantu, ktorý má znížené alebo odstránené nadnášanie koláča počas procesu. Spôsob zahrňuje vloženie predlyoñlizačnej zmesi do lyoñlizačnej komory, zmes obsahuje dipalmitoyl fosfatidylcholín(DPPC), palmítoyloleoyl fosfatidylglycerol (POPG), kyselinu palmitovú a syntetický peptid zo SEKV. ID. Č. 1 (KL 4 polypeptid), dispergované v rozpúšťadle, ktoré obsahuje organické rozpúšťadlo v rozmedzí medzi 3(obj.lobj.) a najviac 20 (obj./obj.) z celkového objemu predlyofilizačnej zmesi,pričom zvyšok tvorí voda a/alebo pufor, kedy predlyoñlizačná zmes je naplnená do nádoby, znižujúc teplotu vo vnútri Iyoñlizačnej komory, aby začalo ochladzovanie a stuhnutie predlyotilizačnej zmesi vo fáze zmrazenia, pričom fáza zmrazenia zahrňuje ochladenie predlyoñlizačnej zmesi na prvú teplotu-45 °C alebo pod -45 °C rýchlosťou medzi 0,1 a 1,0 °C za minútu a udržiavanie predlyoñlizačnej zmesi pri prvej teplote počas prvého časového obdobia dostatočného pre stuhnutie aspoň 76 rozpúšťadla, za vzniku prvej stuhnutej zmesi uskutočňovanie fázy žíhania pred primárnou fázou sušenia, a tým zníženie alebo odstránenie nadnášania koláča prvej stuhnutej zmesi a v Iyoñlizovanom syntetickom plúcnom surfaktante, pričom fáza žíhania zahrňuje(i) ohrievanie prvej stuhnutej zmesi na druhú teplotu vybranú tak, aby znížila alebo odstránila nadnášanie prvej stuhnutej zmesi, (ii) udržiavanie pNej stuhnutej zmesi pri druhej teplote počas druhého časového obdobia dostatočného na zníženie alebo odstránenie nadnášania prvej stuhnutej zmesi a (iii) ochladenie prvej stuhnutej zmesi na tretiu teplotu - 45 °C alebo pod -45 °C rýchlosťou medzi 0,1 až 1,0 C za minútu za vzniku druhej stuhnutej zmesi,pričom druhá stuhnutá zmes sa udržuje pri tretej teplote počas tretieho časového obdobia dostatočného na podporu separácie nezmrazeného organického rozpúšťadla z druhej stuhnutej zmesi, a tým dosiahnutie migrácie nezmrazeného organického rozpúšťadla do rozhrania medzi nádobou a druhou stuhnutou zmesou primárna fáza sušenia sa uskutočňuje za zníženého tlaku 30 mT alebo vyššieho, pričom druhá stuhnutá zmes sa udržuje pri štvrtej teplote

MPK / Značky

MPK: C07K 14/785, A61K 9/19

Značky: lipozomálneho, syntetického, pľúcneho, lyofilizácia, surfaktantu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/58-e20169-lyofilizacia-syntetickeho-lipozomalneho-plucneho-surfaktantu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Lyofilizácia syntetického lipozomálneho pľúcneho surfaktantu</a>

Podobne patenty