RNAi-sprostredkovaná inhibícia IGF-1R na liečbu očnej angiogenézy

Číslo patentu: E 12637

Dátum: 29.12.2006

Autori: Bingaman David, Chatterton Jon

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka oblasti kompozícii s interferujúcou RNA na inhibíciu expresie receptora rastového faktora podobného inzulínu 1 (IGF-1 R),proteínu kódovaného IGF 1 R mRNA, pri očnej angiogenéze, vrátane bunkových zmien, ktoré sú dôsledkom interakcie rastového faktora podobného inzulínu l (IGF 1) a lGF-1 R, ktoré vedú priamo alebo nepriamo napríklad k očnej neovaskularizácii,k retinálnemu edému, diabetickej retinopatíi, následkom asociovaným s retinálnouischémiou, neovaskularizácíou zadného segmentu a neovaskulárnemu glaukómu. DOTERAJŠÍ STAV TECHNIKY0002 Diabetická retinopatia (DR) je očné ochorenie, ktoré sa vyvíja pri diabetesv dôsledku zmien v bunkách, ktoré vystielajú krvné cievy, tzn. v retinálnom mikrovaskulárnom endotele. V priebehu diabetes mellitus môže hyperglykémia spôsobiť poškodenie celým radom spôsobov. Napríklad sa glukóza alebo metabolity glukózy viažu k aminoskupinám proteínov, čo vedie k tkanivovému poškodeniu. Okrem toho nadbytok glukózy vstupuje do polyolovej dráhy, čo vedie k akumulácii sorbitolu. Sorbitol nemôže byť metabolizovaný bunkamí sietnice a môže prispievať k vysokému intracelulárnemu osmotickému tlaku, intracelulárnemu edému, zhoršenej difúzii, tkanivovej hypoxii, poškodeniu buniek kapilár a oslabeniu kapilár. Diabetická retinopatia zahŕňa zhrubnutie kapilárnych bazálnych membrán, čo môže ďalej zabrániť pericytom, ktoré sú predominantným typom perivaskulárnych buniekv retinálnych kapilárach, v kontakte s endotelovými bunkamí. Smrť pericytov a endotelových buniek nastáva prostredníctvom apoptotíckého mechanizmu počas diabetickej retinopatie, keď strata pericytov pravdepodobne zvyšuje permeabilítu kapilár a vedie k rozpadu hematoretinálnej bariéry a k dysregulácii krvného prietoku. Oslabené kapiláry vedú k tvorbe aneuryziem a ďalšiemu presakovaniu. Tieto účinky hyperglykémie môžu tiež zhoršiť funkcie neurónov v sietnici. DR je asociovanámasívny rast neovaskulárneho a spojivového tkaniva na vnútornom povrchu sietnice. Diabetická retinopatia môže byť na pozadí, progresívne charakterizovaná mikroaneuryzmamí intraretinálnymi bodkovitými hemoragiami voskovo žltými exsudáty vatovitými ložiskami a makulárnym edémom. Toto je časné štádium diabetickej retinopatie nazývané neproliferatívna diabetická retinopatia.0003 Dokument WO 03/100059 opisuje siRNA a antisense činidlá schopné blokovať expresiu IGF 1 R receptora. Činidlá sú navrhnuté na použitie ako inhibítory nádorového rastu pri malígnych stavoch, ako sú napríklad rôzne typy rakoviny. Bohula et al., J.Biol.Chem., Vol. 278 (2003), pp 15991-15997, opisujú siRNA a ich použitie v regulácii proliferácie nádorovej bunky. Sohail et al., Nucleic Acid Research(2003), č. 7 e 38. opisujú siRNA ako silne účinné RNA interferujúce činidlá, ktoré budú testované v bunkách humánneho karcinómu prsníka. Dokument Spojených štátov č. 2004/0086860 opisuje spôsoby prípravy RNA duplexov a jednovláknové RNA. Smith et al., Nature Medicine, december 1999, 1390-1394, opisujú experimenty týkajúce sa regulácie na vaskulárnom endotelovom rastovom faktore závislé retinálne neovaskularízácie prostredníctvom receptora rastového faktora podobného inzulínu 1, pričom bol testovaný účinok JB 3. Kim et al., American Journal of Pathology, december 2004, pp 2177-2185, opisujú inhibíciu očnej angiogenézy prostredníctvom siRNA, ktorá však cieli gény dráhy vaskulámeho endotelového rastového faktora. Unsöld et al., Molecular Vision 2004, pp 468-474, opisujú použitie malej chemickej molekuly označenej MAE 87 ako inhibítora tyrozínkinázového receptora pri myšiach. Dokument Spojených štátov č. 2005/0282761 opisuje zlúčeniny, kompozície a spôsoby modulácie expresie receptora rastového hormónu. 0004 Ako progreduje mikrovaskulárna patológia indukovaná diabetes, retinálne kapiláry sa nakoniec uzavierajú a vedú k multifokálnym oblastiam ischémie a hypoxie v sietnici. Hypoxické podmienky v neperfundovanom tkanive vyvolávajú produkciu rastových faktorov schopných stimulovať abnormálny rast nových krvných ciev z už existujúcich ciev (angiogenéza). Tieto patologické nové krvné cievy vrastajú do sklovca a môžu spôsobiť stratu zraku, stav nazývaný proliferatívna diabetická retinopatia (PDR), pretože nové krvné cievy sú krehké a majú tendenciuk presakovaniu krvi do oka. Proliferatívny typ DR je charakterizovanýneovaskularizáciou sietníce a optickým diskom, ktorý môže vyčnievať do sk|ovca,proliferáciou ñbrózneho tkaniva, krvácania do sk|ovca a odchýlenia sietníce.0005 Neovaskularizácia sa tiež vyskytuje pri type glaukómu nazývaného neovaskulárny glaukóm, v ktorom je zvýšený intraokulárny tlak spôsobený rastom spojivového tkaniva a nových krvných ciev na trabekulárnej sieťovine. Neovaskulárny glaukóm je forma sekundárneho glaukómu spôsobená neovaskularizáciou0006 Neovaskularizácia zadného segmentu (PSNV) je zrak ohrozujúca patológia zodpovedná za dve najčastejšie príčiny získanej slepoty v rozvinutých krajinách exsudatívna vekom podmienená makulárna degenerácia (AMD) a PDR. Donedávna jedinou schválenou liečbou PSNV, ktorá sa vyskytuje počas exsudatívnej AMD, bola laserová fotokoagulácia alebo fotodynamická terapia s VlSUDYNET. Obidve terapie zahŕňajú oklúziu postihnutej vaskulatúry čo vedie k trvalému laserom indukovanému poškodeniu sietníce a neriešia základnú príčinu neovaskularizácie. Recidíva neovaskularizácie z rovnakej oblasti je častá. Čo sa týka pacientov s PDR,chirurgické zákroky s vitrektómiou a odstránením preretinálnych membrán sú jediné v súčasnosti dostupné voľby terapie, a tiež laserová terapia nazývaná panretinálna fotokoagulácia na prevenciu produkcie ďalších nových ciev.0007 Súčasné farmaceutické úsilie je zamerané na inhibíciu účinkov silných angiogénnych faktorov, ako je napríklad VEGF. Nedávno bola na liečbu AMD schválená intravitreálna injekcia LUCENTlST, anti-VEGF protilátkového fragmentu. Tento protilátkový fragment bol navrhnutý tak, aby viazal a inhiboval VEGF pre inhibíciu tvorby nových krvných ciev. Lucentis je tiež v klinických hodnoteniach na liečbu diabetického makulárneho edému. Ďalšie prístupy zahŕňajú použitie malých interferujúcich RNA celíacich VEGF alebo jeho receptor.0008 Os rastový hormón (GH)/lGF 1 je zapojená do DR, ako bolo dokázané výsledkami, ktoré ukazujú zvýšenie lGF 1 v očných tekutinách a tkanivách od pacientov s pokročilou DR. Okrem toho pacienti liečení subkutánne oktreotidom,analógom somatostatínu, ktorý inhibuje os GH/lGF 1, vykazujú empirické zlepšenia diabetického makulárneho edému a PDR. V myšom modeli OIR liečba GHinhibítorom alebo IGF 1 R antagonistom významne znižuje retinálnuneovaskularízáciu. V myšom díabetickom modeli plazmidom sprostredkovaná IGF-1 terapia zvrátila zvýšenú diabetickú angiogenézu a arteriálny prietok.0009 IGF 1 R je člen rodiny tyrozínkinázových receptorov. Bolo opísaných niekoľko malomolekulárnych inhibítorov tyrozínkinázových receptorov (RTKI), ktoré inhibujú retinálnu neovaskularizáciu a/alebo choroidálnu neovaskularizáciu u myší. Každáz týchto molekúl ínhibuje mnohé kinázy, ktoré môžu byť účinné pri blokáde neovaskularizácie, avšak každá má sprievodné riziko vyvolania toxických vedľajších účinkov. Malomolekulárny liek, ktorý bude inhibovať všetky kinázy nezbytné na blokádu neovaskularizácie, môže tiež inhibovať kinázu, ktorá je potrebná na prežitie buniek.0010 Predkladaný vynález rieši tento nedostatok špeciñckosti inhibíciou tyrozínkinázových receptorov, špecificky receptora rastového faktora podobného inzulínu 1. Predkladaný vynález poskytuje interferujúcu RNA cieliacu LGF 1 R0011 Predkladaný vynález sa týka interferujúcich RNA, ktoré umlčujú IGF 1 R mRNA expresiu, a tak znižujú aktivitu lGF-1/lGF-1 R naviazaného komplexu a lieči očnú angiogenézu tak, že spôsobí zníženie očnej preangiogénne a angiogénnej bunkovej aktivity. lGF-1 R je aktivovaný väzbou lGF-1 k extracelulárnej doméne receptora. Aktivácia kinázy ďalej vedie k stimulácii rôznych intracelulárnych substrátov.0012 Termín očná angiogenéza, ako sa používa v tomto texte, zahŕňa očné preangiogénne stavy a očné angiogénne stavy, a zahŕňa bunkové zmeny, ktoré sú výsledkom interakcie lGF-1 a lGF-lR, čo vedie priamo alebo nepriamo napríkladk očnej angiogenéze, očnej neovaskularizácii, retinálnemu edému, diabetickej retinopatii, následkom asociovaným s retínálnou ischémií, PSNV, vaskulárnej permeabilite a neovaskulárnemu glaukómu. lnterferujúce RNA podľa vynálezu sú použiteľné na liečenie napríklad pacientov s očnou angiogenézou, očnou neovaskularizáciou, retinálnym edémom, diabetickou retinopatiou, s následkami

MPK / Značky

MPK: A61K 31/7088, C12N 15/113

Značky: angiogenézy, inhibícia, rnai-sprostredkovaná, očnej, liečbu, igf-1r

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/57-e12637-rnai-sprostredkovana-inhibicia-igf-1r-na-liecbu-ocnej-angiogenezy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">RNAi-sprostredkovaná inhibícia IGF-1R na liečbu očnej angiogenézy</a>

Podobne patenty