Použitie substituovaných azetidinónových zlúčenín na liečenie sitosterolémie

Číslo patentu: 287746

Dátum: 25.07.2011

Autor: Davis Harry

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie substituovaných azetidinónových zlúčenín, ako je napríklad ezetimib, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov, na zníženie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, 5alfa-stanolu alebo plazmatickej koncentrácie aspoň jednej zlúčeniny vybranej z fytosterolov a 5alfa-stanolov a ich zmesi. Liek je možné kombinovať s účinným množstvom aspoň jednej látky na znižovanie lipidov.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález poskytuje použitie jedného alebo viacerých inhibítorov absorpcie sterolov a voliteľne aspoň jedného sekvestranta žlčových kyselín alebo inej terapeutickej látky na znižovanie lipidov, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavca, ktorý takúto liečbu potrebuje.Táto prihláška narokuje výhody predbežnej US prihlášky č. 60/264,645 podanej 26. januára 2001.Sitosterolérnia je genetická porucha skladovania lipidov vyznačujúca sa zvýšenými hladinarni sitosterolu a iných rastlinných sterolov v plazme a v iných tkanivách v dôsledku zvýšenej neselektívnej črevnej absorpcie sterolov a zníženćho odstraňovania pečeňou. Osoby so sitosterolémiou môžu mať jeden alebo viaceré z nasledujúcich stavov šľachovć a tuberózne xantómy, artritídu, hemolyticke príhody, akcelerovanú aterosklerózu a infarkty myokardu, a môžu umrieť vo veľmi mladom veku v dôsledku extenzívnej koronárnej aterosklerózy. Pozri štúdiu Nguyen a spol., Regulation of cholesterol bíosynthesis in sitosterolemia effects of lovastatin, cholestyramine, and dietary sterol restriction, ročník 32, Journal of Lipid Research, strany 1941-1948 (1991), ktorá je tu referenčne včlenená.Sitosterolérniu možno liečiť sekvestrantmi žlčových kyselín (ako je napríklad cholestyramín, kolesevelam hydrochlorid a kolestipol), ale tieto zlúčeniny majú tendenciu spôsobovať u pacientov zápchy a preto kompliancia s touto liečbou je obtíažna. Sekvestranty žlčových kyselín (nerozpustné živice na výmenu aniónov) viažu v čreve žlčové kyseliny, čím prerušia enterohepatickú cirkuláciu žlčových kyselín a spôsobia zvýšenie fekálnu exkréciu steroidov. Použitie sekvestrantov žlčových kyselín je žiaduce kvôli nesystémovému spôsobu ích účinku. Sekvestranty žlčových kyselín môžu znížiť obsah vnútropečeňového cholesterolu a podporiť syntézu apo B/E (LDL) receptorov, ktoré viažu LDL z plazmy a ďalej redukujú hladinu cholesterolu v krvi.Altematívne spôsoby liečenia zahŕňajú ileálny chirurgický bypass a selektívnu plazmaferézu lipoprotcinov s nízkou hustotou, ktoré sú pre pacienta fyzicky nežiaduce..Te potrebné zlepšené liečenie sitosterolémie, ktoré by mohlo zredukovať koncentráciu sterolov v plazme a tkanivách a potláčať sprievodné oslabujúce fyzické účinky. Potrebné sú tiež liečenia, ktoré V plazme alebo v tkanivách znižujú koncentráciu necholesterolových sterolov, ako sú napríklad fytosteroly a Sa-stanoly.Podstatou vynálezu je použitie aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolu alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolu, alebo prekurzora aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolu, alebo farrnaceuticky prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolu,alebo ich zmesi na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolérnie u cicavcov.V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo ich zmesi a použitie aspoň jedného sekvestranta žlčových kyselín alebo inej terapeutiekej látky na znižovanie lipidov na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov.V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov alebo farmaceuticky prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo ich zmesi a použitie aspoň jedného inhibitora biosyntézy sterolov na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie u cicavcov.Ďalším uskutočnenim vynálezu je použitie aspoň jedného liečebného prostriedku obsahujúceho účinné množstvo aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov,alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov, alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov, alebo ich zmesi na výrobu lieku na znižovanie plazmatickej alebo tkanivovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu(ako je napríklad fytosterol), Sa-stanolu alebo ich zmesi u cicavcov.Ďalším uskutočnenim vynálezu je použitie aspoň jedného liečebného prostriedku obsahujúceho účinné množstvo aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov,alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo aspoňjedného inhibitora absorpcie stanolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov, alebo farmaceutícky prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov, alebo ich zmesi na výrobu lieku na znižovanie plazmatickej alebo tkanívovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu(ako je napriklad fytosterol), Soz-stanolu alebo ich zmesi u sitosterolemických cicavcov.V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku obsahujúceho účinné množstvo aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov, alebo farmaceuticky prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov, alebo farmaceuticky prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov, alebo ich zmesi, na zníženie plazmatickej alebo tkanívovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, Sot-stanolu alebo ich zmesi na výrobu lieku na liečenie vaskulárnej choroby, artériosklerózy a/alebo aterosklerózy u cicavcov.V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku obsahujúceho účinné množstvo aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov, alebo farrnaceuticky prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov, alebo prekurzora aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov, alebo farmaceuticky prijateľnej soli alebo solvátu aspoň jedného inhibitora absorpcie sterolov, alebo aspoň jedného inhibitora absorpcie stanolov, alebo ich zmesi na zníženie plazmatickej alebo tkanívovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, Soz-stanolu alebo ich zmesi na výrobu lieku na prevenciu alebo zníženie rizika kardiovaskulámej príhody u cicavcov.V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie aspoň jedného liečebného prostriedku podľa opisu na výrobu lieku na zníženie plazmatickej alebo tkanívovej koncentrácie aspoň jedného necholesterolového sterolu, Soz-stanolu alebo ich zmesi cicavcovi bez predchádzajúcej klinicky zjavnej koronámej srdcovej choroby pred prvým podaním lieku.Inde ako v pracovných príkladoch, alebo tam, kde sa uvádza inak, všetky čísla vyj adrujúce množstvá jednotlivých zložiek, reakčné podmienky atď., použité v špeciñkáciách a nárokoch, sa majú chápať tak, že vo všetkých prípadoch sú modifikované výrazom približne.Vynález poskytuje použitie farmaceutických prostriedkov a kombinácií na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu sitosterolémie a stavov alebo symptómov spojených so sitosterolémiou, ako napriklad tie, ktoré sú uvedené. Ďalší aspekt vynálezu poskytuje použitie farmaceutických prostriedkov a kombinácii na výrobu lieku na znižovanie plazmatickej alebo tkanívovej koncentrácie necholesterolových sterolov, ako je napriklad fytosterol (fytosteroly) a/alebo Sa-stanol (stanoly), alebo ich zmesi, u cicavca, ktoré môžu byť užitočné pri liečení a/alebo prevencii vaskulárnych stavov alebo choroby, ako je napríklad vaskulárny zápal, artérioskleróza, ateroskleróza, hypercholesterolémia a sitosterolémia a kardiovaskulárne príhody, mŕtvica a/alebo obezita.Užitočné liečebné prostriedky zahŕňajú jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibitory absorpcie stanolov, aké znamenajú napríklad uvedené vzorce (I) až (XI).V jednom z uskutočnení jeden alebo viaceré inhibítory absorpcie sterolov a/alebo inhibítory absorpcie stanolov použité V tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (I)alebo izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo farmaceuticky prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín všeobecného vzorca (I), kdeY a Z sa nezávisle od seba volia zo skupiny, ktorá zahrnuje -CHT, -CH(nižši alkyl)- a -C(di-nížší a 1 kyl)Aje -O-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)2 R sa volí zo skupiny, v ktorej je -ORÍ -O(CO)R°, -0(CO)OR 9 a -O(CO)NR 6 R 7R 2 sa volí zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl a aryl alebo R a R 2 znamenajú spolu OR je 1 až 3 substituenty zvolené nezávisle zo skupiny, v ktorej je -oR°, -O(CO)R°, -O(CO)OR°, -O(CH 2)j 5 OR 9,-o(co)NR°R 7, NR°R 7, -NR(co)R 7, -NR(co)oR 9, -NR(co)NR 7 R 3, -NRösoz-nížší alkyl, -NRGSOZ-aryl,-CONR 5 R 7, -coRâ -SO 2 N-RÓR 7, s(o),-alkyl, S(O)g.2-aryl, O(cH 2).0 COOR 6, -O(CH 2)jj 0 CONR°R 7, o-halogén, m-halogén, o-nižši alkyl, m-nižší alkyl, -(nižší alkylém-COORÓ, a -CHCH-COOR 6R 3 a R 4 sú nezávisle od seba l až 3 substituenty volené nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je RS, vodík, p-nižší alkyl, aryl, -NOZ, -CF 3 a p-halogénR 6, R 7 a R 8 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, nižší alkyl, aryl a arylom substituovaný nižší alkyl aR 9 je nižší alkyl, aryl alebo arylom substituovaný nižší alkyl.Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých Ar je R 3-substituovaný fenyl,osobitne 4-R 3)-substituovaný fenyl. Arz je výhodne R 4-substituovaný fenyl, osobitne (4-R 4)-substítuovaný fenyl. Ar je výhodne Rs-substituovaný fenyl, osobitne (4-R 5)-substituovaný fenyl. Výhodná je monosubstitúcia každého z Arl, Arz a Ar 3.Y aj Z sú výhodne -CH 2-. R 7 je výhodne vodík. R je výhodne -ORÓ, kde R je vodík alebo skupina ľahko metabolízovateľná na hydroxyl (napríklad -O(CO)R 5, -O(CO)OR° a -O(CO)NR 6 R 7 podľa definície). Výhodné sú aj zlúčeniny, v ktorých R 1 a R 2 spolu znamenajú O.V ďalšej skupine výhodných zlúčenín Arl je Rĺsubstituovaný fenyl, Arz je Rĺsubstituovaný fenyl a Ar je RS-substituovaný fenyl.Výhodné sú aj zlúčeniny, v ktorých Arl je R 3-substituovaný fenyl, Arz je R 4-substituovaný fenyl, Ar 3 je RS-substituovaný fenyl, a súčet p a q je l alebo 2, osobitne l. Výhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých Arl je R 3-substituovaný fenyl, Arz je R 4-substítuovaný fenyl, Ars je Rs-substituovaný fenyl, p je nula a q je l.R je výhodne vodík, nižší alkyl, -ORÍ -0(C 0)R°, -o(co)oR 9, -O(CO)NR°R 7, -NRGRÍ coR° alebo halogén, kde R 6 a R 7 sú výhodne nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyl a R 9 je výhodne nižší alkyl. Výhodnejšia definícia R je V 0 dĺl( alebo halogén, osobitne fluór- alebo chlór-.-cHcH-cooR°, kde R 5 a R 7 sú výhodne nezávisle od seba vodík alebo nižší alkyl a R je výhodne nižší alkyl. Výhodnejšia definícia R 5 je -oRő, -(nižší alky 1 én)-COOR° alebo -CHCH-COOR°, kde R je výhodne vodík alebo nižší alkyl.V ďalšom uskutočnení jeden alebo viaceré ínhibítory absorpcie sterolov a/alebo inłlibítory absorpcie stanolov použité v tomto vynáleze majú všeobecný vzorec (II)alebo izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca (II), alebo izomérov, solí alebo solvátov zlúčenín vzorca všeobecného (II), kdeA sa volí zo skupiny, v ktorej je Rz-substítuovaný heterocykloalkyl, RZ-substituovaný heteroaryl, R 2-substituovaný benzo-kondenzovaný heterocykloalkyl a Rl-substituovaný benzo-kondenzovaný heteroaryl A 11 je aryl alebo Ra-substituovaný arylArz je aryl alebo Rl-substimovaný arylQ je väzba alebo s uhlíkom v polohe 3 kruhu azetidinónu tvorí spiroskupínu vzorcaR sa volí zo skupiny, v ktorej je-(CH 2)q-, kde q je 2 až 6, s podmienkou, že ak Q tvorí spirokruh, q môže byt aj nula alebo lR a R 7 sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -eur, -CH(C,-C 5 alkyl)-, -C(di-(Cj-C 6)a 1 kyl),-CHCH- a C(CC 6)alky 1)CH alebo R 5 spolu so susedným R 6, alebo R 5 spolu so susedným R 7 tvoria skupinu -CHCH- alebo -CHC(Cj-C 5 alkyl) a a b sú nezávisle od seba 0, l, 2 alebo 3, s podmienkou, že oba naraz nie sú nula s podmienkou, že ak R 5 je-CHCH- alebo C(CC 6 alkyl)CH-, a je l s podmienkou, že ak R 7 je -CHCH- alebo C(CC 6 alkyl)CH-, b je l s podmienkou, že ak a je 2 alebo 3, R 6 môžu byť rovnaké alebo rôzne a s podmienkou, že ak b je 2 alebo 3, R 7 môžu byť rovnaké alebo rôzneM je -O-, -S-, -S(O)- alebo -S(O)2 X, Y a Z sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -CH 2-, -CH(C,-C 6 alkyl)- a -C(di-(Cj-C 5)allcyl) R a R sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je -oR, -O(C 0)R, -O(CO)0 R 1 ° a -o(co)NRR 5 R a R sa volia nezávisle od seba zo skupiny, v ktorej je vodík, (Cj-Cć) alkyl a aryl alebo R 10 a R tvoria spolu 0, alebo R a R tvoria spolu Os je 0 alebo 1 t je 0 alebo 1 m, n a p znamenajú nezávisle od seba 0 až 4 s podmienkou, že aspoň s alebo t je l, a súčetm, n, p, s atje l až 6 spodmienkou, že akpje 0 atje l, súčetm, s anjel až 5 a spodmienkou,žeakpje 0 asjel,súčetm,tanje 1 až 5j a k sú nezávisle od seba l až 5, s podmienkou, že súčet j, k a v je 1 až 5R 2 sú 1 až 3 substituenty na uhlíkových atómoch knihu, ktoré sa volia zo skupiny, v ktorej je vodík, (C 1-Cjg)alkyl, (Cz-Cjjgalkenyl, (C 2 C 0)alkínyl, (C 3-C 5)cykloalkyl, (Cg-Cgcykloalkenyl, RW-substítuovaný aryl,Rn-substituovaný benzyl, Rn-substituovaný benzyloxy, Rn-substituovaný aryloxy, halogén, -NRMRH,NRR 5- (crc, a 1 kylen)- NRR 5 C(O)(C.-C 6 alkylén)-, -NHC(0)R 16, OH, CC 6 alkoxy, -O-C(O)R 1 °,-CORM, hydroxy(Cj-C 6)a 1 kyl, (Cj-C 6)alkoxy(Cj-C 5)alkyl, N 02, -s(o),R 1 °, -SO 2 NRR 15 a -(c,-c, alkylén)COOR ak R 2 je substítuent na heterocyklo-alkylovom kruhu, R 2 je podľa definície skôr, alebo je O aleboa ak R 2 je substítuent na substítuovateľnom dusíku kruhu, je to vodík, (Cj-Cgalkyl, aryl, (Cj-Cąalkoxy, aryloxy, (Cj-Cgalkylkarbonyl, arylkarbonyl, hydroxy, (CH 2)16 CONRlsRls,

MPK / Značky

MPK: A61P 43/00, A61P 9/10, A61K 31/397, A61K 31/7052, A61P 3/06

Značky: zlúčenín, sitosterolémie, substituovaných, použitie, azetidinónových, liečenie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/56-287746-pouzitie-substituovanych-azetidinonovych-zlucenin-na-liecenie-sitosterolemie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie substituovaných azetidinónových zlúčenín na liečenie sitosterolémie</a>

Podobne patenty